血友病

血液系统疾病 疾病

1 拼音

xuè yǒu bìng

2 英文参考

hemophilia[国家基本药物临床应用指南:2012年版.化学药品和生物制品]

haemophilia[21世纪双语科技词典]

3 概述

血友病(hemophilia)是一种遗传凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病[1]。分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏,后者为凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏。

血友病的主要病理变化是凝血过程的第一阶段——凝血活酶生成障碍。其主要特征为凝血时间延长,终身具有自发性或轻微损伤出血倾向。

血友病遗传方式为X染色体连锁隐性遗传,患病基因位于X染色体。男性的性染色体为XY,若X染色体携带血友病基因,不能正常合成FⅧ或 FⅨ,即为血友病患者。女性的性染色体为XX,即使一条X染色体携带血友病基因,另一条X染色体仍能合成正常量50%左右的FⅧ或FⅨ,故一般无出血表现,但为血友病携带者。血友病患者和携带者通过X染色体将疾病遗传给下一代。

血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中,血友病A的发病率约为1/5000,血友病B的发病率约为1/25000。其中以血友病甲较为多见,占77%,血友病乙约占19.6%。血友病甲缺乏因子Ⅷ血友病乙缺乏因子Ⅸ,两者均通过性染色体隐性遗传,男性发病,女性传递,女性传递者虽有程度不同的因子Ⅷ因子Ⅸ活性减低,但一般无出血表现。约有30%的血友病患者家族中无同样疾病或有关检查异常发现,可能是由于基因突变所致。

血友病主要是由于遗传所致,只有基因治疗才能根治。目前只能采取预防出血对症治疗血友病甲严重者由于关节腔反复出血,可造成关节畸形致残。产前诊断,优生优育对本病发病率的控制尤为重要。

4 血友病流行病学资料

血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中,血友病A的发病率约为1/5000,血友病B的发病率约为1/25000。其中以血友病甲较为多见,占77%,血友病乙约占19.6%。血友病甲缺乏因子Ⅷ血友病乙缺乏因子Ⅸ,两者均通过性染色体隐性遗传,男性发病,女性传递,女性传递者虽有程度不同的因子Ⅷ因子Ⅸ活性减低,但一般无出血表现。约有30%的血友病患者家族中无同样疾病或有关检查异常发现,可能是由于基因突变所致。

5 血友病遗传方式

血友病遗传方式为X染色体连锁隐性遗传,患病基因位于X染色体。男性的性染色体为XY,若X染色体携带血友病基因,不能正常合成FⅧ或 FⅨ,即为血友病患者。女性的性染色体为XX,即使一条X染色体携带血友病基因,另一条X染色体仍能合成正常量50%左右的FⅧ或FⅨ,故一般无出血表现,但为血友病携带者。血友病患者和携带者通过X染色体将疾病遗传给下一代。

6 血友病的诊断

6.1 病史提问

注意:①发病的年龄,有无家族病史。②是否有反复自发出血或易出血不止的病史。③出血的部位。④是否服用影响凝血药物

6.2 临床症状

患者容易发生轻微外伤出血不止或自发性出血。最常见的出血部位是关节,其次是软组织包括肌肉皮肤黏膜出血

关节出血血友病特征,常反复发生血肿压迫组织器官可出现相应症状。其他部位出血皮肤、粘膜及肌肉出血,多发生外伤后,也可有自发出血者。内脏出血:可有呕血便血尿血咯血,颅内出血少见。

严重出血包括内脏出血,如泌尿道消化道出血。致死性出血多为中枢神经系统出血外伤或手术后延迟性出血是本病的重要特点。

6.3 体检发现

皮肤瘀斑,如为外伤:伤口渗血不止,或局部血肿伴压痛,关节肿胀、压痛、活动障碍,反复关节出血病人可见关节畸形功能障碍。

6.4 凝血功能初筛试验

血小板计数正常,凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和出血时间正常,纤维蛋白原定量正常。激活的部分凝血活酶时间(APTT)延长或轻度延长,轻型患者可以正常。

出血时间正常;凝血时间延长;凝血酶原时间(PT)正常;活化部分凝血活酶时间(APTT)延长,能被正常新鲜血浆硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病甲(A);能被正常血清纠正,但不被硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病乙(B)。

6.5 确诊试验

血友病的确诊有赖于FⅧ活性(FⅧ:C)、FⅨ活性(FⅨ:C)以及血管性血友病因子抗原(vWF:Ag)测定。

血友病A患者FⅧ:C减低或缺乏,vWF: Ag正常,FⅧ:C/vWF:Ag明显降低。

血友病B患者FⅨ:C减低或缺乏。

6.6 临床分型

根据凝血因子活性水平的高低,血友病分为轻型(活性>5%~40%)、中间型(活性1%~5%)和重型(活性<1%)。

轻型患者一般很少出血,只有在损伤或手术后才发生,罕见自发性出血

重型患者则自幼即有出血,甚至出生时即出现脐带残端出血不止。

中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间。

6.7 血象

一般无贫血白细胞血小板计数正常。

6.8 鉴别诊断

注意

血友病甲和血友病乙之间的鉴别;

②与血管性血友病的鉴别;

③与其它凝血因子缺乏疾病的鉴别。

7 血友病的治疗方案

7.1 凝血因子替代治疗

补充患者缺乏的凝血因子,是目前最常用和最有效的治疗和预防出血方法

血友病A患者首选FⅧ制剂,包括病毒灭活的人血浆源性FⅧ浓缩剂(冻干人凝血因子Ⅷ)和人基因重组FⅧ制剂。每千克体重输注1单位 FⅧ可使体内FⅧ:C提高2%,可依此和需要提升的因子水平计算每次的凝血因子输注量。FⅧ在体内的半衰期为8~12小时,若要使体内FⅧ:C保持在一定水平,可每8~12小时输注一次。无条件输注FⅧ制剂者,可选用冷沉淀新鲜冰冻血浆等。

血友病B患者首选FⅨ制剂。国内没有人血浆源性FⅨ制剂纯品,目前主要采用病毒灭活血源凝血酶原复合物冻干人凝血酶原复合物),也可输注人基因重组FⅨ制剂。每千克体重输注1单位FⅨ制剂可使体内 FⅨ:C提高1%。FⅨ在体内的半衰期约为24小时,故要使体内FⅨ:C保持在一定水平,需每天输注一次。无条件输注FⅨ制剂者,可选用新鲜冰冻血浆等。

血友病甲:输冷沉淀物新鲜冰冻血浆或因子VIII浓缩物。剂量:轻度关节积血、深部血肿者:因子VIII活性应提高到15%~30%,需输注10~15U/kg(因子VIII 1个单位相当于正常血浆1ml所含的浓度);严重关节积血和深部血肿:因子VIII活性应提高到40%~50%,需输注15~25U/kg;需作大手术者:因子VIII活性应提高到60%~70%以上,需输注30~50U/kg。计算公式:需输注因子VIII剂量(U)=预期达到浓度(U/ml)′40ml/kg′病人体重(kg)。如:要使60kg重的重型血友病患者血浆因子VIII活性提高到50%,需输注因子VIII剂量=0.5U/ml′40ml/kg′60kg=1200(U)。因子VIII在循环中的半衰期约10~12h,应输注2~3次/d。

血友病乙:治疗原则同血友病甲。输新鲜冰冻血浆、因子IX浓缩物。剂量:开始剂量40~60U/kg,维持量20U/kg,1次/d(因子IX半衰期较长:20~24/h)。

注意血友病患者无论是输注血源凝血因子还是基因重组凝血因子,均有可能产生抗体,即凝血因子抑制物。以血友病A为例,输注FⅧ制剂后15%~30%的患者会产生抗体抗体产生后会中和输入的凝血因子,降低止血效果。接受凝血因子输注的患者应定期检测抑制物,尤其是当输注的效果不如从前时。血友病A患者产生FⅧ抑制物后可换用冻干人凝血酶原复合物治疗出血

7.2 其他止血药物治疗

(1)1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP):每次剂量一般为0.3μg/kg体重,用50ml生理盐水稀释后静脉滴注,15~30分钟以上滴完,每12小时1次,1~3天为一疗程。该药多次使用后疗效差,如效果不佳时应及时补充FⅧ制剂。此药主要用于轻型血友病A。少数中间型血友病A可能也有效。DDAVP可致水潴留等不良反应幼儿应慎用,2岁以下儿童禁用。

(2)抗纤溶药物:常用药物氨甲环酸氨基己酸等。口腔出血可含服氨甲环酸泌尿系统出血时禁忌使用氨甲环酸等抗纤溶药物

(3)止痛药关节肌肉出血时可引起疼痛,止痛时禁用阿司匹林非甾体抗炎药等影响血小板功能药物,可选用对血小板功能无明显影响的药物,如对乙酰氨基酚、COX-2抑制剂、曲马多和吗啡等。

7.3 手术治疗

关节严重畸形,影响正常活动者,在严格替代治疗情况下,可行矫形手术。

7.4 局部出血的处理

压迫止血为主。

7.5 注意事项

避免外伤和手术,如发生关节出血,应固定患肢。忌服阿斯匹林等影响凝血药物

凝血酶原复合物由于含有多种凝血因子,有诱发血栓的风险凝血酶原复合物应避免抗纤溶药物同时使用,以免增加血栓风险

7.6 转诊

诊断困难时及时转诊三级综合医院或专科医院

8 参考资料

  1. ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编.国家基本药物临床应用指南:2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:153-155.

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