1 拼音
yán suān tuò pū tì kāng
2 药品标准
2.1 正式名
盐酸拓扑替康
2.2 汉语拼音
Yansuan Tuoputikang
2.3 标准号
WS-359(X-313)-2000
2.4 拉丁文或英文
Topotecan Hydrochloride
2.5 主要活性成分
本品为(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9二羟基-1H-吡喃[3‘,4‘:6,7]-中氮茚并[1,2-b]-喹啉-3-14(4H,12H)-二酮盐酸盐。
2.6 性状
本品为淡黄色至浅褐色结晶性粉末;无臭;引湿性强。
本品在水中溶解,在甲醇中微溶,在乙醇中极微溶解,在氯仿中几乎不溶;在
中华人民共和国国家药品监督管理局 发布 江苏省药品检验所 审核
国家药品监督管理局药品审评委员会 审订 江苏省药物研究所
江苏扬子江药业集团公司 浙江万马医药研究开发中心 提出
本标准自2000年7月7日起试行,试行期2年。
保护期8年,保护期内,其他单位不得仿制。
0.1mol/L的盐酸溶液中溶解。
比旋度 取本品,精密称定,加0.1mol/L的盐酸溶液溶解并制成每1ml中含10mg的溶液,依法测定(中国药典1995年版二部附录VI E),比旋度为+91.0°至+101.1°。
2.7 鉴别
(1)取本品,加0.1mol/L的盐酸溶液溶解并制成每1ml中含10μg的溶液,照分光光度法(中国药典1995年版二部附录IV A)测定,在223、267、312、328与381nm的波长处有最大吸收;在250、287、318与338nm的波长处有最小吸收。
(2)含量测定项下记录的色谱图中,供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照品图谱一致 。
(4)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应(中国药典1995年版二部附录III)。
2.8 检查
酸度 取本品10mg,加水25ml溶解后,依法测定(中国药典1995年版二部附录Ⅵ H),pH值应为3.0~5.0。
溶液的澄清度与颜色 取本品50mg,加水10ml使溶解,溶液应澄清;如显浑浊,与2号浊度标准液(中国药典1995年版二部附录Ⅸ B)比较,不得更浓;如显色,与黄绿色8号标准比色液(中国药典1995年版二部附录Ⅸ A第一法)比较,不得更深。
有关物质 取本品,加0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中含1.0mg与0.015mg的供试品溶液与对照溶液,照含量测定项下的色谱条件,取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节仪器灵敏度,使主成分峰高约为满量程的20~30%;再分别量取上述两种溶液各20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图至主峰保留时间的3倍,供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,量取各质峰面积的和,不得大于对照溶液主峰的峰面积,各杂质峰面积,均不得大于对照溶液主峰面积的1/3(0.5%)。
水分 取本品,以吡啶为溶剂,照水分测定法(中国药典1995年版二部附录VIII M第一法)测定,含水分不得过12.0%。
炽灼残渣 取本品0.5g,依法检查(中国药典1995年版二部附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.2%。
重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(中国药典1995年版二部附录Ⅷ H第二法),含重金属不得过百万分之二十。
2.9 含量测定
照高效液相色谱法(中国药典1995年版二部附录Ⅴ D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.7%三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至4.0)-甲醇(40:60)且每1000ml中含十二烷基硫酸钠432mg的溶液为流动相,检测波长为267nm。理论板数按盐酸拓扑替康峰计算应不低于1500,盐酸拓扑替康峰与各杂质峰的分离度应符合要求。
测定法 取本品适量,精密称定,加0.1mol/L盐酸溶液溶解并制成每1ml中含60μg的溶液,精密量取20μl,注入液相色谱仪,量取峰面积;另取盐酸拓扑替康对照品(无水物),同法操作,按外标法以峰面积计算,即得。
2.10 作用与用途
抗肿瘤药。
2.11 用法与用量
2.12 注意
2.13 剂量
2.14 标示量
按干燥品计算,含C23H23N3O5·HCl应为98.0~102.0%。
2.15 类别
2.16 制剂
2.17 规格
2.18 贮藏
遮光,密封,阴凉干燥处保存。
2.19 有效期
暂定一年。
3 药品说明书
3.1 别名
注射用盐酸拓扑替康,胜城
3.2 外文名
Topotecan Hydrochloride for Injection
3.3 性状
浅黄色疏松块状物或粉末。
3.4 药理作用
·抗肿瘤活性:本药显示了很强的抗肿瘤活性和广泛的抗癌谱,临床前的体内抑瘤试验中对P388及L121白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亚株、Lew‘S肺癌、ADJ-PC6浆细胞瘤、M5076卵巢肉瘤、乳腺癌16/c、结肠腺癌38及51、Wadison肺癌等动物移植性肿瘤疗效显著。
·作用方式:本药为拓扑异构酶Ⅰ的抑制剂。拓扑异构酶Ⅰ可诱导DNA单链可逆性断裂,使DNA螺旋链松解,本药可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合并阻止这些单股断链的重新连接,其细胞毒作用是在DNA的合成中,是S期细胞周期特异性药物。本药与拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用时产生双股DNA的损伤,而哺乳动物的细胞不能有效地修复这些双股DNA链的中断。
吸收、分布和消除
对癌症患者以1.5 mg/m2的剂量30分钟静脉滴注,在体内呈二室模型,分布非常快,很容易分布到肝、肾等血流灌注好的组织,其T1/2a为4.1-8.1分钟,代谢产物内酯式拓扑替康的T1/2β为1.7-8.4小时,总拓扑替康T1/2β为2.3-4.3小时,与血浆蛋白结合率为6.6-21.3%,药物可进入脑脊液中,在脑脊液中有蓄积,大部分(26-80%)经肾脏排泄,其中90%在用药后12小时排泄,小部分经胆汁排泄,肾功能不全的病人对本药清除率降低,其MTD亦降低,肝功能不全病人对本药的代谢和毒性与正常人无明显差异。
3.5 适应症
小细胞肺癌。
晚期转移性卵巢癌经一线化疗失败者。
3.6 禁忌症
·对喜树碱类药物或其任何成份过敏者。
·严重骨髓抑制,中性粒细胞<1500>1500>
·妊娠、哺乳期妇女。
3.7 用法与用量
·剂量:推荐剂量为1.2mg/m2/日,静脉输注30分钟,持续5天,21天为一疗程,治疗中严重的中性粒细胞减少症患者,在其后的疗程中剂量减少0.2 mg/m2或与G-CSF同时使用,使用从第6天开始,即在持续5天使用本品后24小时后再用G-CSF。
·注射液配制:用无菌注射用水1ml溶解本品1mg比例溶解本品,按1.2 mg/m2/日剂量抽取药液,用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释后静脉输注。
·特殊人群的剂量调整
肝功能不全者:肝功能不全(血浆胆红素1.5-10 mg/dl)患者,血浆清除率降低,但一般不需剂量调整。
肾功能不全者:对轻微肾功能不全(CLcr40-60ml/分钟)一般不需剂量调整,中度肾功能不全(CLcr20-39ml/分钟)剂量调为0.6 mg/m2,没有足够资料可证明在严重肾功能不全者可否使用。
老年人:除非肾功能不全,一般不作剂量调整。
过量:目前尚不清楚本品过量的解毒方法,过量的主要并发症是骨髓抑制 。
3.8 不良反应
·血液系统:有白细胞减少、血小板减少、贫血等反应。骨髓抑制(主要是中性粒细胞)是本品的剂量限制性毒性,治疗期间要监测外周血常规,在治疗中中性粒细胞恢复至>1500个/ mm3,血小板恢复至100000个/ mm3,血红蛋白恢复至9.0g/dl方可继续使用(必要时可使用G-CSF或辅注成份血)。与其它细胞毒药物联合应用时可加重骨髓抑制。
·消化系统:恶心、呕吐、腹泻、便秘、肠梗阻、腹痛、口腔炎、厌食。
·皮肤及附件:脱发、偶见严重的皮炎及搔痒。
·神经肌肉:头痛、关节痛、肌肉痛、全身痛、感觉异常。
·呼吸系统:可致呼吸困难。虽然尚不能肯定是否会因此而造成死亡,但应引起医生的重视。
·肝脏:有时出现肝功能异常,转氨酶升高。
·全身:乏力、不适、发热。
·局部:静脉注射时,若药液漏在血管外局部可产生局部刺激、红肿。
·过敏反应:罕见过敏反应及血管神经性水肿。
3.9 注意事项
·本品必须在对癌症化学治疗有经验的专科医师的特别观察下使用,对可能出现的并发症必须具有明确的诊断和适当处理的设施与条件。
·由于可能发生严重骨髓抑制,出现中性粒细胞减少,可导致患者感染甚至死亡,因此,治疗期间要监测外周血常规,并密切观察患者有无感染、出血倾向的临床症状,如有异常作减药、停药等适当处理。
·本品是一种细胞毒抗癌药,打开包装及注射液的配制应穿隔离衣,戴手套,在垂直层流罩中进行,如不小心沾染在皮肤上,立即用肥皂和清水清洗,如沾染在粘膜或角膜上,应用水彻底冲洗。
·本品在避光包装内,温度摄氏20-25℃时保持稳定,由于药内无抗菌成份,故开瓶后须立即使用,稀释后在摄氏20-25℃可保存24小时。
3.10 规格
(1)2mg;(2)4mg(以拓扑替康计)。