1 拼音
lěng qiú dàn bái xuè zhèng shèn sǔn hài
2 疾病代码
ICD:N16.2*
3 疾病分类
肾脏内科
4 疾病概述
冷球蛋白(cryoglobulin)是指血浆温度降至4～20℃时，发生沉淀或胶冻状，温度回升到37℃时，又溶解的一类球蛋白。血清冷球蛋白增高者常伴有肾小球病变，称之为冷球蛋白血症肾损害(renal damage due to cryoglobulinemia)。原发性冷球蛋白血症以青年人及中年人为多见，女性较男性略多。
5 疾病描述
冷球蛋白(cryoglobulin)是指血浆温度降至4～20℃时，发生沉淀或胶冻状，温度回升到37℃时，又溶解的一类球蛋白。正常血清仅含微量的冷球蛋白，当其浓度超过100mg/L 时，称为冷球蛋白血症(cryoglobulinemia)。本病可分为原发性冷球蛋白血症(是指血中存在冷球蛋白，但无明显的病因可寻)和继发性冷球蛋白血症。血清冷球蛋白增高者常伴有肾小球病变，称之为冷球蛋白血症肾损害(renal damage due to cryoglobulinemia)。
6 症状体征
1.冷球蛋白血症的基本类型 分为3 种：
(1)单克隆型冷球蛋白血症(Ⅰ型)：免疫球蛋白中以IgM 为最多见，依次为IgG、IgA 及轻链蛋白。常见于多发性骨髓瘤及原发性巨球蛋白血症(占50%)，其他淋巴细胞增生性疾病及少数自身免疫性疾病(占25%)，原发性冷球蛋白血症约占25%。这型最常见于造血系统的恶性疾病。患者血中白细胞计数会错误的增加，这是因为大聚合物的形成。在37℃时红细胞沉降率比在室温下快。C4 的浓度比C3 明显降低。
(2)单克隆－多克隆型冷球蛋白血症(Ⅱ型)：血清中含有一种单克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此种单克隆免疫球蛋白多为IgM，其次为IgG 及IgA，故构成IgM-IgG 型、IgG-IgG 及IgA-IgG 型免疫复合物。多见于多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症及其他淋巴细胞增生性疾病(60%～70%)，自身免疫性疾病(30%)及原发性冷球蛋白血症者占10%。这型常与肾小球疾病、感染性疾病(病毒或细菌，特别是丙型肝炎病毒)有关，在伴有丙型肝炎病毒感染患者的冷球蛋白和肾沉淀物中发现抗丙型肝炎病毒抗体、丙型肝炎病毒核心抗原和丙型肝炎病毒RNA。干扰素α的治疗可暂时改善其临床症状。据估计，50%～75%的患者有潜在的丙型肝炎病毒感染。
(3)多克隆型冷球蛋白血症(Ⅲ型)：血清中含有两种或以上的克隆Ig，构成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA 等复合物。多见于慢性感染(如HCV 感染)及自身免疫性疾病(30%～50%)，淋巴细胞增生性疾病(10%～15%)，原发性冷球蛋白血症者占40%。Abrahamian 等经病例对照分析发现，HCV 阳性的肝移植者，20%合并有Ⅲ型冷球蛋白血症，临床常见有紫癜和肾小球肾炎，病理为膜增生性肾小球肾炎。
2.冷球蛋白血症的临床表现
(1)原发性冷球蛋白血症以青年人及中年人为多见，女性较男性略多。当患者遇寒冷体表温度降低，肢端血管中的冷球蛋白发生沉淀或呈胶冻状，堵塞了毛细血管，并使血管壁发生缺血性坏死及血管痉挛，皮肤出现紫癜及寒冷性荨麻疹为最多见，部分病人可出现雷诺现象。病人可有关节痛、肝脾肿大、淋巴结肿大、周围神经炎(如感觉异常及麻木)及血管炎综合征等。个别患者可有冷球蛋白血症性小腿溃疡，主要是由于皮肤的血管炎所致。
(2)肾损害的临床表现：急性肾损害多见于Ⅲ型冷球蛋白血症，症状似急性肾小球肾炎，部分病人呈急性肾功能衰竭。慢性肾损害多见于Ⅱ型冷球蛋白血症，以持续性无症状性蛋白尿和血尿及肾病综合征为主要表现。有不同程度的肾功能减退，后期发展至慢性尿毒症。
7 疾病病因
冷球蛋白血症主要原因是由于在寒冷条件下，多种疾病患者的循环中会出现异常的免疫球蛋白，包括SLE、急性链球菌感染后肾小球肾炎、系统性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、舍格伦综合征，Waldenstrom 巨球蛋白血症和多发性骨髓瘤。引起肾小球肾炎发展的因素有赖于冷球蛋白的活性，而皮肤血管炎需要冷球蛋白和类风湿因子的活性。这提示皮肤和肾脏血管炎具有不同的发病机制。但共同的特点是在寒冷条件刺激下免疫球蛋白凝固并沉积于全身中小血管而引发血管炎性疾病。
8 病理生理
冷球蛋白血症主要是由于循环免疫复合物和补体在全身中小血管的沉积所致的血管炎。原发性冷球蛋白血症Ⅱ型和Ⅲ型的肾病变发生率较高，尤其是Ⅱ型更常见。这些冷球蛋白多数为抗原抗体复合物，随血流到达肾脏，沉积于肾小球毛细血管壁，激活补体引起一系列炎症反应。其发病机制与免疫复合物肾小球肾炎相似。某些病人除上述机制之外，非免疫因素也参与发病，如肾小球毛细血管腔内有血栓堵塞，内含冷球蛋白，而无补体成分。在皮肤和肾内血管炎的冷球蛋白血症患者中，毛细血管壁沉积有IgG 及IgM，很少见到补体成分。认为这些病变可能是直接由冷球蛋白所引起。冷免疫球蛋白相关的肾小球肾炎的发展，可能与网状内皮系统Fc 受体功能的缺陷有关。如果循环中冷球蛋白浓度超过1g/dl，肾脏疾病是十分常见的。
9 诊断检查
诊断：首先应肯定血中冷球蛋白是否增高，作出冷球蛋白血症的诊断，临床上出现皮肤紫癜及荨麻疹，或有雷诺现象、关节痛，肝、脾、淋巴结肿大及周围性神经炎等表现，可确定冷球蛋白血症诊断。之后，可进一步作出分型；结合临床及化验查明病因，再作出原发性和继发性冷球蛋白血症的诊断。如伴有肾损害，应结合实验室检查结果及肾活检情况诊断本病。
实验室检查：
1.血清蛋白电泳 γ球蛋白增高，免疫球蛋白(尤其是IgG、IgM)增高，类风湿因子阳性，C3 降低及血沉增快。
2.冷球蛋白测定 根据冷球蛋白在4℃沉淀，25～30℃聚合，37℃溶解的特性，以EDTA 或草酸钠抗凝，用37℃注射器取血，经离心沉淀后分离血浆，加少量叠氨钠防腐，将血浆分装入2 支Wintrobe 分血管中，测定管置4℃冰箱中，对照管置37℃暖箱中，置72h，测定管出现沉淀而对照管无沉淀为阳性。再将冷沉淀物中的冷球蛋白作定量测定。
其他辅助检查：
1.光学显微镜 发生急性肾功能衰竭的本病患者，肾脏活检光学显微镜下，通常发现一些肾小球内有广泛的毛细血管增生或肾小球毛细血管损害伴新月体形成大量的内皮下沉积物以及大而圆的管腔内血栓。这些血栓为大的内皮下沉积物，或是冷球蛋白在管腔内的沉积，有时候在单核细胞内沉积。通过非特异性酯酶染色发现，这些损害在这些细胞内是很常见的。1/3 的肾脏活检标本可见明显的血管炎。
2.免疫荧光显微镜 可发现在毛细血管壁、肾小球膜的颗粒状沉积物和管腔内的C3、IgG 和。IgM 团块状沉积物，这些沉积物在免疫学上与循环中的冷球蛋白相似。只有少量的C1q 沉积，间质中可有IgM 沉积。
3.电子显微镜 可以发现在毛细血管壁的大块沉积物和晶状结构的电子密度沉积物。
10 鉴别诊断
1.与肾小球疾病相鉴别 早在1975 年McIntosh 等在75 例链球菌感染后肾小球肾炎及16 例非链球菌感染后急性肾小球肾炎病人，在发病1 个月内的血清中查到冷球蛋白，肾小球沉积物主要为IgG-C3 或IgG-IgM-C3，1 例含有纤维蛋白原。膜增生性肾小球肾炎Ⅰ型中有20%～50%血清冷球蛋白阳性，C3 多数正常。此外有人发现在急进性肾小球肾炎病人的血清中存在IgM-IgG 或IgM-IgA。
2.原发性与继发性冷球蛋白血症进行鉴别 原发性冷球蛋白血症是指血中存在冷球蛋白，但无明显的病因可寻，继发性冷球蛋白血症患者具有明确的病因。除多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白血症及其他淋巴细胞增生性疾病之外，如过敏性紫癜、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、分流性肾炎、坏死性血管炎及类风湿性多关节炎等部分病人血清中也可存在冷球蛋白。这些疾病均可引起肾损害，且在病损处证实有冷球蛋白。
11 治疗方案
1.治疗原则 异常蛋白血症的处理，主要是治疗基础疾病，减少血浆球蛋白浓度，降低血液黏滞度，减轻肾脏受损，同时避免加重肾损害的因素和治疗伴发的肾脏病。良性单克隆球蛋白病目前无特异疗法。巨球蛋白血症早期，症状轻微或病情稳定，发展缓慢者可不予治疗，但要长期随访，若症状明显、贫血、出血、肝脾淋巴结肿大、血黏度过高，则予以免疫抑制剂或青霉胺化疗。表现为高黏血症者，可补液稀释、活血化瘀，血黏度过高者，可进行血浆置换或血浆去除术。肾脏病的治疗与原发性肾小球疾病大致相同。
2.治疗方案
(1)基础疾病的治疗：如继发于癌肿、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、自身免疫性疾病或感染等，则给予相应的治疗，以降低血浆球蛋白浓度，缓解临床症状，减轻肾脏损害和改善肾功能。
(2)避免加重肾损害的因素：在治疗异常蛋白血症时，要防止脱水，保持充分的细胞外液；忌用X 线造影剂、氨基糖苷类抗生素、非甾体类消炎药。感染时选用无肾毒的抗生素。化疗时细胞大量破坏，血尿酸增高会加剧肾损害，可用别嘌醇(Allopurinol)50mg/次，3 次/d，以抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生成；用时口服碳酸氢钠1g/次，3 次/d，碱化尿液。
(3)高黏滞血症的治疗：异常蛋白血症引起的高黏滞血症，血黏度2～4 时多无症状，5～8 时常出现症状，当血黏度8～10 时几乎都有症状。应鼓励病人多饮水，必要时给予静脉补液，保持充分的细胞外液。低分子右旋糖酐具有降低血黏度的作用，可单独静脉输入以稀释血浆蛋白浓度、减少血细胞和血小板聚集作用，使血黏度减低。也可在5%葡萄糖液或低分子右旋糖酐中加入复方丹参注射液，以活血化瘀。血粘度过高时，应进行血浆置换(Plasmaphersis)或血浆去除术，此疗法可迅速清除血中过多的球蛋白，降低血液黏度，尤其适用于巨球蛋白血症出现神经系统功能障碍和视力障碍时。血黏度与球蛋白浓度相平行，若血清球蛋白浓度下降15%～20%，血黏度可降低50%以上。正常人血浆容量3L，置换2L 血浆，血管内异常物质约减少50%。血浆置换首次撤换全身血浆容量半数以上才可获得明显疗效，但疗效不持久，每月1～2 次重复置换，每次撤换400～800ml血浆。因需设备复杂，且费用昂贵，故只作为应急治疗措施。如无条件可使用血浆去除术，即自患者静脉放血弃去血浆，将血细胞洗涤后再输入体内，籍以减少血浆和血浆蛋白量，达到减低血浆黏滞性和球蛋白浓度。也可在放血的同时补充等量正常血浆。通常每次放血300～500ml，放血次数视病情而定，让血浆黏度降至“症状阈”之下为度，有作者报道效果较好。值得注意的是置换血浆内含有抗凝剂会引起低钙血症，必要时适当补钙。
(4)化疗：
①烷化剂：A.苯丁酸氮芥(瘤可宁，CB1348)是治疗巨球蛋白血症的首选药物，可阻抑巨球蛋白合成，有效率达40%～60%。6～12mg/d，持续2～4 周，嗣后改为维持量2～6mg/d，维持用药时间需根据病情，一般数年，至少3 个月，剂量切忌过大，以避免导致骨髓抑制。B.环磷酰胺(CTX)150～200mg/d，分3 次口服。C.美法仑（苯丙氨酸氮芥）(Melphalan)8～12mg/d 分次口服，1 周后改2mg/d 维持，以白细胞不低于3×109/L 为宜。D.国外有人采用M2 方案治疗巨球蛋白血症取得满意效果，据称疗效达100%，优于苯丁酸氮芥(瘤可宁)，对高黏血症尤其适用。用此方案后不需做血浆去除术。M2 方案是第1 天静脉给卡莫司汀(卡氮芥)1mg/kg、环磷酰胺(CTX)10mg/kg 及VCR 0.03mg/kg；第1～4 天口服苯丙氨酸氮芥0.25mg/(kg·d)；第1～7 天口服泼尼松(强的松)1mg/(kg·d)；第8～14天改为0.5mg/(kg?d)，每35 天重复一疗程，若完全缓解，改70 天一疗程，1年后停药。国内陈楠、董德长报道首例巨球蛋白血症用泼尼松(强的松)40mg/d，分4 次口服，加CB1248 6mg/d 口服，取得很好疗效。皮质激素加烷化剂对冷球蛋白血症可能有较好效果，苯丁酸氮芥可抑制冷球蛋白的合成，减低冷球蛋白浓度。亦有人认为仅可暂时抑制肾脏炎症，改善症状，疗效不肯定。皮质激素、环磷酰胺(CTX)、美法仑（苯丙氨酸氮芥）、硫唑嘌呤等对良性单克隆球蛋白病疗效多半不明显，有时近期效果较好，症状可获缓解，但肾脏病变并无好转，仍会发展为肾衰竭，可能与转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症有关。部分微小病变型肾病，皮质激素和环磷酰胺(CTX)合用，疗效良好，血清及尿中单克隆球蛋白可消失，尿蛋白恢复正常，预后良好。
②青霉胺(D-Penicillamine)：本品为青霉素的代谢产物，含有巯基的氨基酸与球蛋白螯合成SH-SS，使巨球蛋白二硫链断裂，破坏IgG 和IgM，从而抑制巨球蛋白的生成，同时减少因红细胞膜上围绕多量蛋白质形成缗钱状的聚集，促使血浆黏稠度降低。用法：200～400mg/d，分次空腹口服，可渐增至1g/d，症状缓解后减至维持量0.125～0.25g/d，用前做青霉素皮试。本品能与体内必需微量元素铜络合，使尿铜排出增加，长期服用会发生低铜血症；此外有肾毒性，可引起蛋白尿，应注意。
3.伴有丙型肝炎病毒感染的病例予大剂量的干扰素α治疗是有效的，200 万U～1000 万U，每周3 次，连用2～12 个月，但常有复发，只有60%～80%患者有反应。有报道应用干扰素结合血浆冷滤过方法来处理HCV 相关性的冷球蛋白血症所致的系膜增生性肾小球肾炎。
4.Zaia 等应用rituximab(抗CD20 单克隆抗体)治疗Ⅱ型冷球蛋白血症，有很好的疗效。
5.对症治疗 贫血时可输注洗涤红细胞或浓缩红细胞悬液。冷球蛋白血症要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，以防止冷球蛋白的沉淀。肾衰竭时可透析治疗。
12 并发症
常并发全身皮肤的血管炎综合征及肾脏慢性尿毒症，重者可并发急性肾功能衰竭。
13 预后及预防
预后：冷球蛋白血症和巨球蛋白血症的肾损害很少见，临床表现与常见的肾小球疾病难以鉴别，倘不加注意极易延误诊治，特别是肾外症状突出时。作者遇1 例以脑梗死为首发症状，愈后1 年脑梗死再发，只按通常的脑血管病治疗，尿蛋白未引起医生重视，5 年后第3 次脑梗死(46 岁)入院。经各项检查诊断为巨球蛋白血症并发肾病综合征、肾功能不全、多发性脑梗死，其血IgG 浓度高达30g/L，予以活血化瘀治疗曾一度好转，后终因合并感染，发展至肾衰竭而死亡，提示本病诊断不易，如延误正确诊治时间，预后较差。
预防：冷球蛋白血症要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，防止冷球蛋白的沉淀引起冷球蛋白血综合征，肾脏衰竭时应积极对症治疗，必要时可透析治疗以缓解病情。
14 流行病学
原发性冷球蛋白血症以青年人及中年人为多见，女性较男性略多。