1 拼音
xīn xíng yǐn qiú jun1 xìng nǎo mó yán
2 英文参考
cryptococcal meningitis[国家基本药物临床应用指南：2012年版.化学药品和生物制品]
3 概述
新型隐球菌脑膜炎（cryptococcal meningitis）是由新型隐球菌感染所致的中枢神经系统侵袭性真菌病，主要发生在免疫功能缺陷患者，如恶性肿瘤放化疗后、白血病、艾滋病患者等，正常人也可发生[1]。隐球菌存在于土壤与鸽粪中，可随尘埃一起吸入呼吸道内，然后感染肺和中枢神经系统，分别引起肺新型隐球菌病和新型隐球菌脑膜炎[1]。
新型隐球菌性脑膜炎主要传染源可能是鸽。新型隐球菌多由呼吸道吸入；另有约1/3 患者经皮肤、黏膜、消化道传染。各种年龄均可发病，20～40 岁青壮年最常见。多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病。
首发症状常为间歇性头痛、恶心及呕吐，伴低热、周身不适、精神不振等非特异性症状。随病情发展，头痛渐加重转为持续性、精神异常、躁动不安，严重者出现不同程度意识障碍。
由于其症状的不典型性及治疗的不规范，误诊率及病死率仍较高。近年来随着广谱抗生素、激素、免疫抑制药的广泛或不适当应用，以及免疫缺陷性疾病及器官移植患者的增加，该病罹患率亦呈增长趋势。
4 新型隐球菌脑膜炎的别名
隐脑,新型串酵母脑膜炎,新型隐球菌脑膜炎,新型串酵母脑脊膜炎, 新型隐球菌脑脊膜炎
5 疾病代码
ICD:B45.1
6 分类
神经内科
7 流行病学
新型隐球菌脑膜炎的主要传染源可能是鸽。新型隐球菌多由呼吸道吸入；另有约1/3 患者经皮肤、黏膜、消化道传染。
长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者，成为该病主要易感人群。当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产生大量抵抗宿主防御反应的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。
各种年龄均可发病，20～40 岁青壮年最常见。多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病。国内福州陈梅根等92 例隐脑分析报告，40%病例曾误诊。
8 新型隐球菌脑膜炎的症状体征
1.新型隐球菌脑膜炎多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病。各年龄段均可发病，20～40 岁青壮年最常见。
2.新型隐球菌脑膜炎首发症状常为间歇性头痛、恶心及呕吐，伴低热、周身不适、精神不振等非特异性症状。随病情发展，头痛渐加重转为持续性、精神异常、躁动不安，严重者出现不同程度意识障碍。
3.约半数以上伴脑神经受损，以视神经最常见，其次为第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI脑神经。部分出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状。
4.脑膜刺激征为早期最常见的阳性体征，晚期可出现眼底水肿、锥体束征等。
9 新型隐球菌脑膜炎的病因
新型隐球菌呈圆形或卵圆形，外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜，广泛存在于土壤、蔬菜、牛奶、草地、蜂巢及鸽粪中。新型隐球菌多由呼吸道吸入，可产生一种胞外磷脂酶B ，破坏肺泡中的表面活性物质，进而改变肺组织的物理特性，使菌体较易在肺内形成病灶，数月内经血行播散至脑或脑膜，引起炎症反应。
10 新型隐球菌脑膜炎的发病机制
国内陈裕充2000 年报告，多糖荚膜是构成荚膜毒性的最主要成分，它主要通过介导对吞噬细胞的抑制，减少诱发特异性T 淋巴细胞反应。研究发现荚膜厚度与其抗吞噬能力呈正相关，且主要与荚膜多糖的高分子量片断有关。长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术及白血病、AIDS、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者成为该病主要易感人群，当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产生大量抵抗宿主防御反应的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。
11 新型隐球菌脑膜炎的病理改变
大体显示脑膜血管充血，脑回增宽、脑沟变浅，软脑膜混浊不清，尤以脑底部为重。桥池、视交叉池、小脑延髓池、外侧沟、脑底部及扩张的蛛网膜下隙内，可见黄色黏稠冻胶样的渗出物。脑沟、脑池或脑主质内可见小颗粒状结节或囊状物，内有胶样渗出物。
镜下胶样黏液中可见大量隐球菌，部分被多核巨细胞吞噬。脑主质、脑膜及蛛网膜下隙内有大量以淋巴细胞、单核细胞、多核巨细胞为主的炎性细胞浸润，发病缓慢者可见由大量成纤维细胞和毛细血管组成的肉芽肿及小脓肿。国内郑建仲等1999 年报道一组隐球菌性脑膜炎尸检病例，发现小动脉周围有炎性细胞浸润，并有脑主质内出血及多处软化坏死灶。
12 新型隐球菌脑膜炎的诊断
有长期大量应用抗生素、免疫抑制药及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史，亚急性或慢性进展的头痛、喷射性呕吐、脑神经受损及脑膜刺激征，脑脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者，应考虑本病。临床确诊需在脑脊液中找到新型隐球菌，由于其检出率受病灶部位、病程发展阶段等影响，故对可疑或久治不愈反复发作的脑膜炎，应反复作脑脊液墨汁染色、培养或动物接种以寻找病原。通常墨汁染色阳性率较低，故需尽早应用脑脊液乳胶凝集（LA）或抗原酶联免疫测定法检测隐球菌抗原，以提高早期诊断率。
12.1 典型临床表现
新型隐球菌脑膜炎一般缓慢起病，病初症状不明显，或仅表现为间歇性头痛，以后头痛逐渐加重直至头痛欲裂；患者大多为低度发热，体温38℃左右；患者病情加重后也可表现出谵妄、嗜睡、昏迷；体检发现颈项强直、布氏征和克氏征阳性；部分患者出现偏瘫、脑神经受损的表现，如视力障碍、听力下降、面瘫等[1]。
12.2 脑脊液检查
脑脊液压力增加，外观清澈或微混；白细胞数轻中度增加，一般在0.5×109/L以下，以淋巴细胞为主；蛋白含量轻中度增加，氯化物轻中度降低，但糖呈明显降低，甚至为零[1]。
12.3 脑脊液检查
脑脊液墨汁涂片检查，早期可检出典型新型隐球菌；脑脊液培养可以培养出新型隐球菌；新型隐球菌抗原免疫学检查对诊断新型隐球菌脑膜炎也有帮助[1]。
脑脊液压力增高，外观微混或淡黄色，蛋白含量轻～中度升高。细胞数增多，多在 100×106/ L 左右，以淋巴细胞为主。氯化物及葡萄糖多降低。脑脊液涂片墨汁染色可直接发现隐球菌，菌体呈圆形，无核，荚膜染色较淡，为双层反光圈，菌体大小不一，可见颗粒状物质，出芽菌体呈葫芦状或哑铃状。早期脑脊液检查，不论常规、生化、细胞学均有95%以上异常。主要表现为炎症性变化，虽然与结核性脑膜炎有相似的变化，但99%可从首次腰穿脑脊液中查出隐球菌，或新型隐球菌反向乳胶凝集试验呈阳性、强阳性反应。因此，脑脊液检查是隐脑确诊的重要依据。
12.4 流行病学史
流行病学史对诊断也有一定提示，如免疫抑制个体、长期或大量接触鸽子者为新型隐球菌脑膜炎易感人群[1]。
12.5 免疫学检查
乳胶凝集（LA）试验：可检测感染早期血清或脑脊液中隐球菌多糖荚膜抗原成分，此方法较墨汁染色具有更高的特异性和敏感性，脑脊液检测阳性率可高达99%。若抗原阳性滴度＞1∶8，即可确诊为活动期隐球菌脑膜炎，且其滴度与感染程度多呈正比。有人认为新型隐球菌抗原酶联免疫测定比LA 更快速、更优越。
12.6 其他辅助检查
影像学检查：颅脑CT 缺乏特异性，40%～50%显示正常，其阳性率与病程的不同阶段有关，病程越长，阳性率越高。可见脑室扩大、脑积水、脑膜强化及脑实质内不规则大片状、斑片状或粟粒状低密度影，少数显示小梗死灶或出血灶。颅脑MRI 可显示脑实质内T1 呈低信号、T2 高信号的圆形或类圆形肿块、血管周围间隙扩大，部分呈多发粟粒状结节样改变。
13 鉴别诊断
新型隐球菌脑膜炎主要表现为慢性脑膜炎，需要与结核性脑膜炎、脑瘤、脑脓肿、部分治疗后化脓性脑膜炎等相鉴别[1]。
其他脑部真菌病还有曲菌病（aspergillosis）和毛真菌病（mucormycosis），也应注意鉴别。
13.1 结核性脑膜炎
新型隐球菌脑膜炎临床表现、脑脊液常规、影像学特点等与结核性脑膜炎极为相似，两者鉴别需依靠病原学证据。另外，还应与病毒性脑炎、脑脓肿、颅内肿瘤、脑猪囊尾蚴病（囊虫病）等相鉴别。
13.2 曲菌病
曲菌病（aspergillosis）系由曲霉菌引起的一组慢性真菌病。曲菌作为一种条件致病菌，广泛存在于自然界及人类皮肤黏膜表面。本病呈慢性或亚急性起病，少数免疫功能严重低下者可急性起病，主要表现为脑脓肿所致颅内占位性病变症状，常有发热、头痛、恶心、呕吐、癫痫发作。此外，依不同感染途径及脓肿的形成部位，出现不同的局灶性症状，如偏瘫、失语、共济失调、精神异常、视野缺损等，严重者可因脑疝而死亡。
颅脑CT 或MRI 常显示单发或多发性脑脓肿、脑梗死、出血性梗死等改变。原发感染部位分泌物如痰液、鼻涕、脓液等直接涂片或培养，可找到菌丝及孢子，但不能作为确诊依据，因这些部位正常可有曲霉寄生。血清或脑脊液PCR 检测曲霉菌DNA，对早期诊断有重要意义。病理学检查发现病变组织菌丝及孢子最有确诊意义。
13.3 毛真菌病
毛真菌病（mucormycosis）是由毛霉目真菌引起的一种少见的致死性真菌病。主要侵犯鼻、脑、肺、胃肠道及皮肤，严重者可经血行播散至全身，其中以脑毛真菌病最常见。糖尿病酸中毒为主要诱发因素，其次见于免疫缺陷性疾病、大量应用抗生素、免疫抑制药、器官移植等患者。感染常始发于鼻甲、鼻旁窦或咽部，引起蜂窝织炎，进一步侵犯眼眶至脑、脑膜；亦可侵入局部血管，经颈内动脉而至脑部。
毛霉目真菌一旦侵入脑内，迅速引起脑炎、脑膜炎。多呈急性起病，少数呈亚急性或慢性。早期表现为鼻塞、头痛等类鼻窦炎症状，后出现发热、单侧面部肿胀、疼痛，鼻腔内有暗红色分泌物流出。侵及眼部引起眼睑水肿、眼球突出并活动受限，瞳孔散大、视力下降甚而失明。脑神经常受累，以第V、Ⅶ脑神经损伤最多见，出现周围性面瘫、面部麻木、角膜反射消失。动脉血栓形成可致偏瘫、失语等，部分出现脑膜刺激征、头痛、呕吐、意识障碍。晚期多因颅内压增高致脑疝而死亡。
颅脑CT 或MRI 显示脑脓肿、脑梗死、鼻窦混浊、骨质破坏、少数呈脑出血等改变。感染部位分泌物如脓血涕直接涂片镜检或培养，可发现毛霉菌。组织病理学找到病菌最有确诊意义。
14 新型隐球菌脑膜炎的治疗方案
新型隐球菌脑膜炎发病率低，本病患者最好能邀请专业医师会诊处理[1]。
14.1 对症治疗
头痛明显者可用静脉快速输注20%甘露醇（每次1～2g/kg）降低颅内压力，每4～6小时1次；颅内压升高严重者可加用呋塞米40～100mg静脉注射，地塞米松10～20mg静脉滴注[1]。
对颅内压增高者应用甘露醇及呋塞米（速尿）等脱水剂；颅内脓肿或肉芽肿可考虑手术切除；严重脑积水可行脑脊液分流术，并加强全身营养支持疗法。
14.2 抗菌治疗
严重新型隐球菌脑膜炎需要静脉滴注氟康唑或用两性霉素B治疗[1]。
14.2.1 氟康唑
氟康唑400～800mg静脉滴注或口服，每日1次，非艾滋病患者疗程8～10周，艾滋病患者疗程更长，以新型隐球菌抗原转阴为停药标志[1]。
氟康唑 通过抑制细胞色素P 依赖酶，抑制细胞膜麦角甾醇的生物合成而发挥杀菌作用，该药易通过血-脑脊液屏障，脑脊液中浓度可达血浆中80%左右，是艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者的首选药。可口服或静脉滴注，每天200～400mg，副作用较轻，主要为恶心、呕吐及肝脏损伤。国内姚志荣等1998 年报道一组应用二期疗法治疗10 例隐球菌性脑膜炎患者，前期两性霉素B （AMB）静脉滴注合并鞘内注射，同时给予氟康唑，至脑脊液培养转阴，继续应用氟康唑100～200mg 口服维持，直至CSF 直接镜检连续3 次阴性后停药，结果10 例患者均痊愈，无复发。
14.3 两性霉素B
两性霉素B（二性霉素B）是目前公认的首选药，它能选择性地与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，增加细胞膜的通透性，使菌体内物质外渗，导致真菌死亡。首次剂量为0.5～1mg，第2 天为3mg，第3 天为5mg，以后每天增加5mg，直至每天0.5～1mg/kg，新鲜配制溶于5%葡萄糖溶液500ml 中，避光、缓慢静脉滴注4～6h 以上，总剂量为2～3g，国内谭爱莲等1993 年报道一组应用二性霉素B （AMB）总剂量小于1g 的25 例中，20 例死亡。该药静滴中常出现发热、寒战、呕吐等，可在用药前半小时给予解热镇痛药口服或在静滴同时加地塞米松2～5mg，其他常见副作用有低血钾、贫血、皮疹、心肌及肝、肾功能损害等，故应定期作血清钾、肝、肾功能、血常规和心电图等检查。
AMB 脂质体近年来开始应用于临床，它将两性霉素B （AMB）掺入脂质体中，使其凝聚状态发生变化，从而使成为单体的两性霉素B （AMB）在体内缓慢释放，增加感染灶内的两性霉素B （AMB）浓度，提高疗效并降低对机体的毒性。AMB脂质体最大的机体耐受量可达25mg/（kg·d），而两性霉素B （AMB）最大用量为1mg/（kg·d）。严重病例可合并椎管内注射，首次剂量为0.05～0.1mg，用3～5ml自体脑脊液稀释后，加入1～2mg 地塞米松缓慢注入，以后每次增加0.05～0.1mg，每周1～3 次，此方法可迅速减少脑脊液中隐球菌数目，缓解颅内高压症状，副作用为发热、下肢麻木、一过性小便潴留、下肢疼痛无力等。目前认为仍有20%～30%患者对AMB 治疗效果差，因此，主张联合应用氟康唑或5 氟胞嘧啶（5FC）。
14.3.1 5 氟胞嘧啶
5 氟胞嘧啶 通过阻断核酸合成，抑制真菌生长。该药易透过血-脑脊液屏障，但单独应用易产生耐药性，与两性霉素B （AMB）并用有协同作用，能减少两性霉素B （AMB）用量从而降低其毒性作用。口服剂量为100～150mg/（kg?d），总剂量为500～1000g（徐俊等，1996）。
本病一经确诊，需立即抗真菌治疗。用药途径及疗程应个体化，一般总疗程为2.5～11 个月，停药指征为：临床症状及体征基本消失、CSF、常规检查正常、CSF 直接镜检和培养阴性3～4 周（每周1 次）、两性霉素B （AMB）总量达1.5～3g 以上。
15 并发症
1.可出现不同程度意识障碍、精神异常、躁动不安。
2.颅底蛛网膜炎，视神经受损最常见，其次为第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI 脑神经受损。
3.部分病人可出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状。
16 预后及预防
预后：本病目前仍有较高死亡率，死亡原因主要为脑疝。早期被误诊、用药剂量或疗程不足、合并多种基础疾病、脑脊液压力过高、应用激素或抗生素时间过长者，预后差，可遗留脑神经瘫痪、肢体瘫痪、脑积水等后遗症。
预防：
1.鸽可能是主要传染源，注意防范由此途径传染。
2.新型隐球菌多由呼吸道吸入；注意增强体质，预防上呼吸道感染。
3.避免长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药。
4.防治结核病、糖尿病等易引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。
5.早期综合治疗，减轻并发症，降低死亡率。
17 参考资料
- ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编．国家基本药物临床应用指南：2012年版[M]．北京：人民卫生出版社，2013：41-43．