1 拼音
róng xuè -niào dú zhèng zōng hé zhēng
2 注解
3 疾病别名
微血管病性溶血性贫血,溶血尿毒综合征,microangiopathic hemolyticanemia,hemolytic anemia,microangiopathic
4 疾病代码
ICD:N16.2*
5 疾病分类
感染科
6 疾病概述
Gasser(1955)首先报道5 例儿童发生溶血性贫血、急性肾功能不全和血小板减少等综合表现。以后对这种具有叁联综合征者称为溶血-尿毒症综合征(haemolytic-uraemic syndrome，HUS)，也有人称其为微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia)。发病年龄为7 天～65 岁，在成人及小儿均可见，但主要见于小儿，特别是婴儿期。性别无明显差异，但成人以女性为多。可能与妊娠易发生HUS 有关。农村较城市多见。
7 疾病描述
Gasser(1955)首先报道5 例儿童发生溶血性贫血、急性肾功能不全和血小板减少等综合表现。以后对这种具有叁联综合征者称为溶血-尿毒症综合征(haemolytic-uraemic syndrome，HUS)，也有人称其为微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia)。典型的HUS 系一种伴有红细胞形态异常、临床以溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰竭为特征的综合征。婴幼儿多见，是儿童急性肾功能衰竭的主要原因之一，也见于成人。若不及早诊治，常可危及生命。
8 症状体征
HUS 在任何年龄均可罹病，但主要发生在幼儿及儿童。性别无明显差异，但成人以女性为多。可能与妊娠易发生HUS 有关。农村较城市多见。通常呈散发性，一年四季均有发病，但以晚春及初夏为高峰。病情轻重不一，且有不同的变异性。
1.前驱症状 典型者有前驱症状。以胃肠症状为主要表现，如食欲不振、呕吐、腹泻、腹痛，伴中等度发热。少数有严重血便。1/3 小儿有上呼吸道感染症状。此期一般1～7 天，然后经过1～5 天无症状期进入急性期。
2.急性期表现 急性期典型所见是溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭。
(1)溶血性贫血：溶血性贫血表现为短期内血色素明显减少，贫血的程度与急性肾衰的严重程度不一致。小儿表现为面色苍白，黄疸一般不明显，或仅面部呈柠檬黄色。病初2 周内可屡有溶血危象发作，于数小时内血红蛋白即可下降30～50g/L。检查末梢血象白细胞及网织红细胞增高，血涂片可见异形红细胞及红细胞碎片，红细胞可呈叁角形、盔甲型、芒刺型。血非结合胆红素升高。红细胞寿命缩短，平均为3 天。贫血持续1～3 周后逐渐恢复。
(2)血小板减少：90%患者有血小板减少，主要由于外周破坏增加所致，血小板存活时间由正常的7～10 天缩短为1.5～5 天。血小板减少一般持续7～14 天，少数恢复较慢。由于血小板减少而有出血倾向，表现为鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀点或小血肿、呕血、便血、咯血、眼底出血、甚至脑出血。
(3)急性肾功能衰竭：肾损害导致轻重不一的急性肾功能衰竭，轻者仅暂时性尿量减少、轻度肾功能减退，有时称为实验室性溶血尿毒综合征。重者呈少尿型，少尿可持续2 天～8 周，尿检查有蛋白、红、白细胞及管型。与此同时出现其他急性肾衰的症状，如氮质血症、高钾血症、代谢性酸中毒、高血容量、高血压等。由于溶血大量红细胞破坏释出尿酸，故易出现高尿酸血症。一部分病例由于严重贫血、少尿、高血压、电解质紊乱等而诱发充血性心力衰竭、心律失常、心跳骤停而致死。HUS 慢性肾功能衰竭的发生率为10%～40%，需长期透析治疗以维持生命。
(4)神经系统症状：HUS 可累及中枢神经系统，部分患者有程度不一的神经精神症状，如头痛、嗜睡、易激惹、肌震颤、惊厥、甚至昏迷。部分病例遗留神经系统后遗症，如行为异常、学习困难，严重智力减退，甚至癫痫发作。
(5)其他表现：侵犯心脏者由于心肌内微血管血栓导致心肌坏死，引起心力衰竭、心律失常，重者发生猝死。肺内微血管血栓可导致胸闷、咯血、肺功能不全等表现。
3.变异型HUS
(1)家族性HUS：家族性病例发病除遗传因素外，可能共同遭受环境中致病因子而发病。
(2)复发或反复性HUS：复发时很少有典型的前驱症状。成年妇女的复发常发生在孕期，病死率高达30%。
(3)产后型HUS：多有流感样征群、吐泻、或尿路感染等症状，病情重者预后差。
9 疾病病因
HUS 病因至今不明，细菌、病毒和立克体感染后均可发生。目前已知多种因素与HUS 的发生有关(表1)。
1.遗传因素 HUS 通过常染色体隐性或常染色体显性遗传方式遗传，常染色体隐性遗传在同一家族的兄弟姐妹间发病间期可达1 年以上，儿童受累机会高于新生儿及成人，预后较差，死亡率接近65%。大多数常染色体显性遗传HUS 患者为成人发病，可反复发作，预后较差。
2.感染
(1)细菌：分泌Shiga 毒素的大肠埃希杆菌感染，导致Shiga 毒素相关性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS，Stx HUS)占75%，是最常见的类型。分泌Stx 的大肠埃希杆菌(STEC)可分泌Stx1，Stx2及其衍生物。志贺痢疾杆菌、沙门菌、假单胞菌属感染也与HUS 发病有关。肺炎链球菌等细菌能使红细胞表面的T-F 抗原与自身的T-F 抗体反应，造成血细胞凝集而诱发HUS。
(2)病毒：现已分离出多种可能与本病相关的病毒，某些病毒感染后HUS 的发病率高。常见者为柯萨奇病毒、ECHO 病毒、流感病毒、EB 病毒、黏液病毒、虫媒病毒、水痘病毒、传染性单核细胞增多症病毒等。
(3)其他：立克次体和支原体感染与HUS 有关也有报道。
3.癌症伴随HUS 某些肿瘤如胃癌、前列腺癌。在用丝裂霉素C 治疗腺癌时尤易发生，发生率为4%，一般用药6～12 个月后发病，常伴有急性呼吸窘迫综合征，预后差，病死率高达70%。此外，长春碱、顺铂、博来霉素、5-氟尿嘧啶、争光霉素等均可诱发HUS。
4.药物或某些化学物质 除一些抗肿瘤药物外，避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄西林、免疫抑制剂、环孢素、奎宁、可卡因等可诱发HUS。食用了变质的食物，食物内某种毒素可直接或间接造成内皮细胞损伤。
5.其他因素 成人HUS 也常见于急进性高血压、风湿性疾病、骨髓移植或肾移植后、内分泌代谢异常如前列环素不足、α-生育酚不足、维生素B12 代谢异常等均可为本病的诱发因素。
10 病理生理
1.血管内皮损伤致肾内微血管性溶血及血管内凝血 血管内皮损伤是所有HUS 发病机制的中心环节，也是始动环节。内皮细胞损伤可通过炎症和非炎症两条途径，STEC 来源的脂多糖(LPS)可激活白细胞，激活中性粒细胞释放TNFα、IL-1、内弹力酶及氧自由基，刺激细胞因子TNFα、IL-1 的合成，LPS 和细胞因子具有协同作用，可损伤内皮细胞。TNFα或LPS 均可刺激接触Stx 的内皮细胞凋亡，引起血管内皮细胞损伤。各种原因所致肾脏毛细血管内皮细胞的损伤，引起纤维蛋白沉积。内皮细胞损伤表现为细胞肿胀、脱落。内皮细胞损伤后，基底膜暴露，激活血小板和导致局部血管内血栓形成。一方面因为红细胞及血小板受到机械性损伤，造成微血管病性溶血性贫血和血小板减少。另一方面由于微血管病和内皮细胞的肿胀，在受损部位血小板黏附、聚集，形成血栓，引起肾内微血管的血栓栓塞，导致肾小球滤过率急剧下降。重症可发生肾皮质坏死，最终发生急性肾功能衰竭。
2.Stx 对肾小管上皮细胞的损伤作用 产生Stx 的大肠埃希杆菌感染后，Stx进入血循环，与肾内皮细胞糖脂受体糖鞘脂受体结合，抑制内皮细胞蛋白合成，引起细胞坏死或凋亡，急性小管间质损伤可导致急性肾功能衰竭。
3.细菌毒素与神经氨酸酶直接损伤上皮细胞 细菌内毒素可使细胞因子释放介导内皮细胞损伤，激活巨噬细胞使活性氧化代谢产物增加，激活中性粒细胞，增加细胞表面受体表达，促进白细胞聚集，致中性粒细胞介导的细胞损伤，此外还能激活补体与血小板活化因子而参与发病。
神经氨酸酶为一种有害因子，可损伤肾小球毛细血管内皮细胞而致病。肺炎双球菌也能产生此酶。
4.血凝及纤溶异常 HUS 时血栓素(TXA2)与血小板活化因子(PAF)等和前列环素(PGI2)之间的平衡遭破坏。HUS 时受损的血管内皮细胞不能产生PGI2，内皮细胞产生PGI2 的促进因子亦减少，PGI2 降解加速，消耗增加。PGI2 减少使血小板聚积、粘连作用加强，有利于血小板在受损的肾小球毛细血管壁沉积而发病。肾脏产生的PAF 可促使血小板持续活化和血小板在肾小球毛细血管内沉积，促使血小板聚集与形成血栓，导致肾功能急剧恶化。血管内皮产生的纤维蛋白溶酶原活化因子减少，也容易形成血栓。血管内皮产生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚体促进血小板与受伤的血管壁黏附，促进血栓形成。
近来经研究认为下述因素最终导致凝血功能亢进、血小板黏附和聚集功能增强，而纤溶活性低下：
(1)炎症介质：特别是TNFα、IL-6、IL-8，参与内皮细胞损伤及活化。
(2)血小板及凝血过程的激活。
(3)内皮细胞PGI 产生减少。
(4)内皮细胞内皮素-内皮舒张因子失平衡。
(5)脂质过氧化物。
(6)循环免疫复合物及抗内皮细胞抗体。
5.免疫机制 HUS 的发病可能与免疫有关。HUS 发病前大部分病例有呼吸道或胃肠道感染，符合抗原-抗体反应的发病过程。部分患者于发病初期有IgA、IgM 升高，C3 下降。肾组织免疫荧光检查可见IgM、C3、C1q、备解素及纤维蛋白原的沉积。
6.妊娠易致HUS 的机制 孕妇血循环中的纤维蛋白原、第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高，同时纤溶能力降低，妊娠的某些合并症(流产、胎盘早剥、子痫等)由于胎盘释放出的凝血致活酶(thromboplastin)可导致凝血机制活化，更易促发孕妇在原有的高凝状态下血管内凝血，在肾内形成微血栓而致病。
11 诊断检查
诊断：传统的HUS 诊断主要依据临床，即存在微血管性溶血性贫血、血小板减少及肾脏损害(血尿、蛋白尿及肾功能不全)即可诊断为HUS。但事实上临床所见HUS变化多、表现不一。文献报道许多HUS 的临床表现不典型，如贫血及血小板减少可很轻微甚至不出现，也可无肾脏病变临床表现。因此，对HUS 的诊断应从HUS的基本病理改变及病理生理角度去认识，而出现肾脏病改变对HUS 的诊断具有决定性的作用。HUS 的主要诊断依据是：
1.严重溶血性贫血的依据。
2.血小板减少。
3.急性肾功能衰竭，有蛋白尿、红、白细胞及管型尿等尿检异常。
4.血涂片有异形红细胞及红细胞碎片，凝血异常，凝血酶时间延长，FDP 增高。
5.肾活检证实为肾脏微血管病、微血管栓塞。
以上各项均有助于HUS 的诊断。
实验室检查：
1.严重的溶血性贫血 在数天～数周内可发生反复的溶血，网织红细胞增加，髓母红细胞增加。亲血色蛋白减少。
2.Coombs 试验 多为阴性，红细胞酶活性正常。
3.末梢血涂片 可见到怪异形状红细胞、盔形细胞和破碎的红细胞。
4.血小板减少 常见，持续数天至数周。
5.其他
(1)凝血酶原时间：部分患者凝血活酶时间正常或轻度缩短，Ⅴ、Ⅷ因子正常或稍增加；纤维蛋白裂解产物增加，ATⅢ可减少。
(2)血清C3、C4 和CH50 可下降：C3 可沉积在某些病人的肾小球内；血清IgG浓度开始下降，而IgA 和IgM 增加；在肾小球系膜区常检出IgM 沉积物。纤维蛋白原沉积常见。
(3)尿液检查：可见蛋白尿、血尿和管型尿和BUN 增加。
(4)电解质紊乱，包括血清钠、碳酸氢盐和钙下降，血钾可高或低。血清胆固醇、叁酸甘油酯和磷可增加。
其他辅助检查：
1.肾组织学检查 HUS 的基本病理改变是血栓性微血管病变。肾脏是HUS 的主要受累器官，肾组织学检查可见肾脏呈微血管病变，可累及肾小球及肾间质动脉。肾小球主要病变表现为内皮细胞肿胀，内皮下间隙扩大导致毛细血管壁增厚，管腔变窄。在内皮下可见纤维蛋白及脂质沉积。毛细血管腔内可见红细胞、血小板及微血栓，系膜区增宽，系膜细胞溶解或呈泡沫样细胞。部分病例可出现新月体及襻坏死。严重者小动脉受累，肾皮质坏死。病变肾小球可呈灶性分布。此外肾小球可表现有缺血征象，肾小球GBM 增厚、皱缩，肾小球襻塌陷，包囊增厚。肾间质微动脉及小动脉内皮细胞增生，内膜肿胀，管壁坏死，管腔变窄，有些腔内可见血栓。肾小管、间质病变常为中、重度，有的出现肾小管坏死。病程晚期可见小动脉纤维增生，最终导致肾小动脉及肾小球硬化、玻璃样变、肾小球荒废、肾小管萎缩及间质纤维化。
免疫荧光检查，绝大多数微血栓内可见纤维蛋白，动脉壁上可有IgM、C3、C1q及备解素沉积。电镜示肾小球肿胀的内皮细胞可从GBM 剥脱，沿内皮细胞侧可见新形成的薄层基底膜，内皮下存在细胞颗粒状电子疏松物质，毛细血管腔变窄，可见含脂肪滴的泡沫细胞。系膜基质水肿，甚至溶解。肾小球及动脉受损的程度及范围可因不同的病因、病情、病期及发病年龄而各异。有学者将HUS 的肾脏病变分为3 种类型：
(1).肾小球损伤为主。
(2).血管损伤为主。
(3).肾皮质坏死。
这叁种病变也可互相重迭，在同一病例，肾小球病变可与严重动脉病变同时存在。儿童患者病变以肾小球为主，血管病变轻微，偶可见内皮下间隙增宽。成人HUS 动脉病变较明显，因此预后不如儿童。
HUS 除肾受累外，还可累及中枢神经系统、胃肠道、肺、心脏及其他器官，也会发生微血管栓塞及坏死性病变。
2.常规B 超、X 线、CT 等检查。
12 鉴别诊断
应注意与中毒性或缺血性急性肾小管坏死鉴别。儿童与青少年应与过敏性紫癜肾炎鉴别，育龄女性应与狼疮性肾炎鉴别。HUS 伴有发热及中枢神经系统症状者注意与血栓性血小板减少性紫癜(TTP)相鉴别，二者临床上均有微血管性溶血性贫血、血小板减少和肾功能减退，病理上均有微栓塞，但HUS 主要发生于小儿，特别是婴幼儿，微血管病变主要累及肾脏；TTP 常侵犯成人，病变以中枢神经系统受累为主。但两病可有重迭，也有人认为属同一种疾病的不同表现，统列入血栓性微血管病(TMA)毋需作进一步鉴别。
13 治疗方案
对于HUS 目前尚无特效治疗，但加强护理积极防治感染，补充营养，及时有效处理急性肾功能衰竭，积极针对血栓性微血管病的治疗，已使本病预后大为改观。
1.一般治疗 加强临床护理，积极防治感染，注意补充营养，对症支持治疗。应充分重视水电解质代谢紊乱的处理。患者由于腹泻、呕吐、腹水，应注意补液治疗，如有少尿，补液量应限于不显性失水量加尿量。由于HUS 患者存在高分解状态，所以应重视加强营养支持，避免负氮平衡，宜注意补充碳水化合物和必需氨基酸制剂。HUS 时高血压常见，应积极控制。高血压除高血容量因素外，还可能有高肾素因素存在。除常规降压治疗外，对顽固性严重高血压可使用硝普钠、β受体阻滞药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有较好效果，但使用ACEI 时部分患者可发生高钾血症，此时可改用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。惊厥可静脉使用安定或苯妥英钠，除非癫痫或大脑梗死反复发作，一般不主张长期使用抗惊厥药物。
2.针对急性肾功能衰竭的治疗 少尿、高钾血症、容量负荷过重或严重的酸中毒HUS 患者行透析治疗。目前大多数观点认为HUS 透析指征放宽，因为新的血液净化方式如血浆置换、连续性肾脏替代治疗(CRRT)、持续性动静脉血液滤过(CAVH)和持续性动动脉血液滤过(CAAH)或血液透析，还可清除炎症介质，如TNF、IL-1 等。凡少尿、无尿超过2 天，血尿素氮及肌酐迅速升高、严重代谢性酸中毒、血钾＞6mmol/L、水钠潴留保守治疗无效者均应尽早开始透析治疗，透析治疗首选腹膜透析，其能避免全身肝素化使出血加重，对血流动力学、心血管系统影响小，特别适宜于小儿及婴幼儿。
3.针对血栓性微血管病治疗
(1)输新鲜冰冻血浆及输血：输注新鲜冰冻血浆可补充血浆中缺乏的抑制血小板聚集因子，及对PGI2、抗氧化物和抗凝血酶Ⅲ的刺激因子，使病情改善，初始剂量为30～40ml/(kg?d)，以后改为15～20ml/(kg?d)，直至血小板数升高达正常，溶血现象停止。严重贫血者，输新鲜血有助于纠正贫血，改善症状。应避免输血小板，因为输血小板更加促进广泛的微血栓形成，可使病情恶化。
(2)血浆置换：上述治疗无效者可考虑做血浆置换疗法，以去除血浆中合成PGI2 的抑制物、炎症介质、细胞因子等。其适应证是：
①成人患者。
②非典型的儿童患者。
③典型的儿童患者中有神经系统症状、有严重的器官损害、进入无尿期者。每次置换血浆2000～4000ml，或50ml/kg，开始时每天置换1 次，3 次或4次后改为隔天1 次或每周2 次。如配合输注新鲜冰冻血浆，1 次/d，连用2～10次，病情缓解率可达87%。
(3)抗凝及抗血小板凝集药物的应用：有报道用肝素及双嘧达莫、阿司匹林等治疗，可使血浆中纤维蛋白降解产物降至正常，血小板计数恢复正常，肾病变减轻，对反复发病者仍有一定疗效。目前多数人认为就诊时患者已过早期高凝状态，肝素还拮抗PGI2 的合成，用后有出血危险，多不主张应用肝素治疗。
(4)依前列醇(PGI2)输注：用于HUS 早期，未出现少尿或无尿时，病程晚期因血管病变严重难以获效。
(5)糖皮质激素：有人认为疾病早期应用，对控制溶血及增加血小板或许有益，因其有促凝作用，应在肝素化基础上应用。
(6)大剂量维生素E：维生素E 可清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应，可对抗活性氧化代谢产物的损伤，抑制血小板的聚集，用量较大，为1000mg/(m2?d)。
4.肾切除与肾移植 上述诸多治疗方法失败后，尤其是已进入慢性肾衰者，可考虑肾切除与肾移植。但须强调，肾移植后有可能HUS 会复发。
14 并发症
主要并发神经系统和心血管系统的严重病变，如行为异常、智力低下、癫痫发作、高血压、心肌坏死、心衰、猝死以及共济失调、抽搐、偏瘫、肝、胰损害、肾功能衰竭等。
15 预后及预防
预后：30 年前HUS 病死率高达50%以上，近年来已下降至5%～10%，病死率下降的因素早期发现轻症病例，早期诊断和正确有效的综合治疗，特别是与开展了血液净化技术和腹膜透析治疗有关。但目前HUS 仍为急性肾功能衰竭中预后最差者，随访5 年，80%HUS 患者发展为慢性肾功能衰竭。预后不良的因素有：家族性发病且反复发作者、显性遗传的病例、年龄＜2 岁、无尿＞72h、有高血压、中枢神经系统受累、肾损害严重、贫血严重需多次输血、腹膜透析不及时且伴有感染者，组织学上有广泛肾皮质坏死和(或)小动脉病变者，都易发展为终末期肾衰。
预防：本病为多病因引发的疾病，对遗传因素所致的HUS 无有效预防措施，对其它原因引发本病者，要积极治疗原发病，或避免肾毒性药物的应用，以预防HUS的发生和进行性加重。
16 流行病学
本病几乎发生于世界各地，包括我国，在阿根廷、印度、法国及美国等地为常见病，英国发病率为0.2～4.0/10 万儿童，美国为0.2～3.4/10 万儿童，阿根廷最高为22/10 万儿童，且有增高趋势，日本近5 年发病率增高了4 倍。本病以婴幼儿为主，发病急，病情重，病死率为0～5%，个别报告达10%～30%，在存活者中半数有轻重不等的肾功能损害，部分发展为慢性肾功能衰竭(CRF)，Lagomarsimo 等1999 年报道，血管性肾病变占CRF 中10%，而其中74%为HUS。在某些国家HUS 已成为肾透析及移植的第2 位原因。HUS 发病年龄为7 天～65 岁，在成人及小儿均可见，但主要见于小儿，特别是婴儿期。近年来HUS 有增多趋势，在发达国家尤为明显。