1 拼音
lā mǐ fū dìng
2 英文参考
lamivudine[湘雅医学专业词典]
3 拉米夫定药典标准
3.1 品名
3.1.1 中文名
拉米夫定
3.1.2 汉语拼音
Lamifuding
3.1.3 英文名
Lamivudine
3.2 结构式
3.3 分子式与分子量
C8H11N3O3S 229.26
3.4 来源（名称）、含量（效价）
本品为（-）-1-[（2R,5S）-2-（羟甲基）-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶。按无水与无溶剂物计算，含拉米夫定（C8H11N3O3S）应为97.5%～102.0%。
3.5 性状
本品为白色或类白色结晶性粉末。
本品在水中溶解，在甲醇中略溶。
3.5.1 熔点
本品的熔点（2010年版药典二部附录Ⅵ C）为174～179℃。
3.5.2 比旋度
取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含5mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），比旋度为-97°至-99°。
3.6 鉴别
（1）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》975图）一致。如不一致，取本品与拉米夫定对照品分别用甲醇溶解，挥发后测定，本品的红外光吸收图谱应与拉米夫定对照品的图谱一致（2010年版药典二部附录Ⅳ C）。
（2）在拉米夫定对映体检查项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与系统适用性溶液中拉米夫定峰的保留时间一致。
3.7 检查
3.7.1 溶液的颜色
取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含50mg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A），用4cm石英吸收池，在440nm的波长处测定，吸光度不得过0.3。
3.7.2 有关物质
取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液，作为对照溶液。精密称取水杨酸对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.5μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，再精密量取供试品溶液、对照溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，水杨酸按外标法以峰面积计算不得过0.1%，其他各杂质峰面积乘以各自的校正因子后与对照溶液主峰面积进行比较，杂质Ⅰ的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍（0.3%）；杂质Ⅱ的校正峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2%），其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰的面积（0.1%），杂质总量不得过0.6%（各杂质峰的相对保留时间和校正因子见下表）。
| 杂质 | 相对保留时间 | 校正因子 |
| 胞嘧啶 | 0.28 | 0.6 |
| 尿嘧啶 | 0.32 | 2.2 |
| 杂质Ⅰ | 0.36 | 1.0 |
| 杂质Ⅱ | 0.91 | 1.0 |
| 拉米夫定 | 1.00 | 1.0 |
| 杂质Ⅲ | 1.45 | 2.2 |
| 其他未知杂质 | - | 1.0 |
3.7.3 拉米夫定对映体
取本品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用水稀释制成每1ml中约含0.75μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定，用β-环糊精键合硅胶为填充剂；以0.1mol/L醋酸铵溶液－甲醇（95：5）为流动相，检测波长为270nm；柱温为15～30℃，流速为每分钟1.0ml。取拉米夫定分离度混合物A对照品（含拉米夫定与拉米夫定对映体）约2.5mg，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，量取10μl注入液相色谱仪。拉米夫定峰与拉米夫定对映体峰之间的分离度应不小于1.5。量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液中拉米夫定对映体峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.3%）。
3.7.4 残留溶剂
3.7.4.1 甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三乙胺、四氢呋喃与N,N-二甲基甲酰胺
取2-戊酮0.2ml，置100ml量瓶中，用二甲亚砜－水（1：1）稀释至刻度，摇匀，作为内标贮备液，精密量取20ml，置200ml量瓶中，用二甲亚砜－水（1：1）稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液；精密称取甲醇300mg、无水乙醇500mg、异丙醇500mg、二氯甲烷60mg、三乙胺100mg、N,N-二甲基甲酰胺88mg、乙酸乙酯500mg、乙酸异丙酯500mg和四氢呋喃72mg，置同一200ml量瓶中，用二甲亚砜－水（1：1）稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液，精密量取5ml，置50ml量瓶中，精密加入内标贮备液5ml，用二甲亚砜－水（1：1）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取本品约0.5g，精密称定，精密加入内标溶液10ml，振摇使溶解，作为供试品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ P 第三法）测定，采用6%氰丙基苯基－94%甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱（如HP-624，105m×0.53mm×3μm），进样口温度为150℃，分流比为10：1，初始柱温为40℃，保持5分钟，然后以每分钟5℃的升温速率升至100℃，再以每分钟10℃的升温速率升至200℃，维持5分钟，载气流速为每分钟5ml，检测器温度为250℃。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，按内标法以峰面积比值计算，三乙胺不得过0.032%，其他均应符合规定。
3.7.4.2 乙醚、正己烷与甲苯
精密称取乙醚500mg、正己烷29mg和甲苯89mg，置同一100ml量瓶中，用N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置顶空瓶中，作为对照品溶液；另取本品约0.5g，精密称定，置顶空瓶中，精密加入N,N-二甲基乙酰胺5ml，摇匀，作为供试品溶液。照残留溶剂测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ P 第二法）测定，采用6%氰丙基苯基－94%甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱（如HP-624，75m×0.53mm×3μm），进样口温度为200℃，分流比为3:1，初始柱温为40℃，保持5分钟，然后以每分钟10℃的升温速率升至200℃，保持5分钟，载气流速为每分钟5ml，检测器温度为250℃，顶空瓶平衡温度为90℃，平衡时间为30分钟。取供试品溶液和对照品溶液分别顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，均应符合规定。
3.7.5 水分
取本品，照水分测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ M 第一法 A）测定，含水分不得过0.2%。
3.7.6 炽灼残渣
取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。
3.7.7 重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。
3.8 含量测定
照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定。
3.8.1 色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Zorbax XDB-C18，250mm×4.6mm，5μm，或效能相当的色谱柱）；以0.025mol/L醋酸铵溶液（取醋酸铵1.9g，加水900ml使溶解，用冰醋酸调节pH值至3.8，用水稀释至1000ml）－甲醇（95：5）为流动相；检测波长为277nm；柱温为35℃。取胞嘧啶对照品和尿嘧啶对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中分别含10μg的溶液，作为溶液（1）。另取拉米夫定分离度混合物B对照品（包含拉米夫定与杂质Ⅱ）5mg，置10ml量瓶中，加流动相2ml，振摇使溶解，再精密加入溶液（1）1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液。量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。胞嘧啶、尿嘧啶、杂质Ⅱ和拉米夫定各峰之间的分离度均应符合要求。
3.8.2 测定法
取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25mg的溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取拉米夫定对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，结果减去拉米夫定对映体的含量，即得。
3.9 类别
抗病毒药。
3.10 贮藏
遮光，密封保存。
3.11 制剂
拉米夫定片
3.12 附 杂质
3.12.1 1．胞嘧啶（Cytosine）
C4H5N3O 111.10
3.12.2 2．尿嘧啶（Uracil）
C4H4N2O2 112.09
3.12.3 3．杂质Ⅰ（拉米夫定酸）
（2RS,5SR）-5-[4-氨基-2-氧嘧啶-1（2H）-基]-1,3-氧硫杂环戊-2-羧酸
（2RS,5SR）-5-（4-amino-2-oxopyrimidin-1（2H）-yl）-1,3-oxathiolane-2-carboxylic acid
C8H9N3O4S 243.24
3.12.4 4．杂质Ⅱ（拉米夫定非对映异构体，（±）-反式拉米夫定）
4-氨基-1-[（2RS,5RS）-2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基]嘧啶-2（1H）-酮
4-amino-1-[（2RS,5RS）-2-（hydroxymethyl）-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2（1H）-one（（±）-trans-lamivudine）
C8H11N3O3S 229.26
3.12.5 5．杂质Ⅲ
1-[（2R,5S）-2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基]氧硫杂环戊-5-基-2,4（1H,3H）-酮
1-[（2R,5S）-2-（hydroxymethyl）-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidine-2,4（1H,3H）-dione
C8H10N2O4S 230.23
3.12.6 6．拉米夫定对映体
4-氨基-1-[（2S,5R）-2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基]嘧啶-2（1H）-酮
4-amino-1-[（2S,5R）-2-（hydroxymethyi）-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2（1H）-one
C8H11N3O3S 229.26
3.12.7 7.水杨酸（Salicylic acid）
C7H6O3 138.12
3.13 版本
《中华人民共和国药典》2010年版 第三增补本
4 拉米夫定说明书
4.1 别名
贺普丁, 拉米夫定
4.2 外文名
Lamivudine， Heptodin
4.3 拉米夫定的药理毒理
拉米夫定是核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐掺入到病毒DNA链中，阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程。同时使血清转氨酶降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
4.4 拉米夫定的药动学
拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1 g约1 hr左右达血药峰浓度Cmax 1.1-1.5 μg/mL，生物利用度为80-85%。拉米夫定与食物同时服用，可使Tmax延迟0.25-2.5 hr，Cmax下降10-40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容量为1.3 L/Kg，平均系统清除率为0.3 L/h/kg，拉米夫定主要（>70%）经有机阳离子转运系统经肾清除，清除半衰期为5-7 hr。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率<>拉米夫定可通过血脑屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除的70%左右，仅5-10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对肌酐清除率<30>患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程，对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率<30>
4.5 拉米夫定的适应证
乙肝、乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。
4.6 拉米夫定的不良反应
患者对本品有很好的耐受性。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。
4.7 相互作用
[联合用药的考虑] 在综合研究中将拉米夫定或α-干扰素单一治疗的患者与α-干扰素和拉米夫定联合治疗的患者相比较，发现接受α-干扰素治疗的患者发生不良反应更多，在所有接受过α-干扰素治疗的病人中约有2/3发生"流感样"副反应。拉米夫定和干扰素的联合应用并未改善α-干扰素发生不良反应的情况。总之，除了治疗后ALT升高的发生率略高之外，拉米夫定100mg每天一次安全性与安慰剂相似。且在这些有ALT升高的病人中，绝大多数是无临床症状的 。
4.8 拉米夫定的用法用量
口服，成人每次0.1g,每日一次。儿童慢性乙肝患者的最佳剂量为3mg/kg,每天一次。12岁后，须用成人剂量100mg每天一次。
[疗程] · 根据病情恢复情况而定，达显效病人，继续用药3-6个月，经复查仍为显效者，可停药观察。 · 有前C区变异患者，不能以HBeAg血清转换作为疗效考核标准，疗程应适当延长，可考虑血清HBV DNA PCR转阴且伴肝功能正常后3-6个月，经复查后考虑停药观察。
4.9 注意事项
对拉米夫定和本品中其他成分过敏者禁用。治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。对于肌酐清除率<30>患者，不建议使用本品。本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。对妊娠和哺乳的影响 妊娠期间一般不应使用本品，除非在特殊情况下，医生考虑使用本品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用本品。哺乳妇女服用本品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。目前尚未资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。
[病人的选择] 1.适合治疗对象慢性乙型肝炎；按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。 · HBeAg阳性，HBV DNA阳性（HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准）。 · HBeAg阴性，抗- HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。 · ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L （3.0mg/dL）。 2.不适应治疗对象 ·自身免疫性肝病。 ·遗传性肝病：如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、α抗胰蛋白酶缺乏症等。 ·骨髓抑制：血红蛋白<10g>白细胞<4x109>血小板<80x109>拉米夫定有骨髓抑制作用。对于有骨髓抑制倾向的患者严格遵照医嘱）。 ·有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病。 ·妊娠妇女。
[注意事项] 1.治疗期间应由有经验的肝炎专科医生对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查 2.少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶 化，应考虑重新使用本品治疗。 3.对于肌酐清除率<>毫升/分的患者，不建议使用本品。 4.妊娠期间一般不应使用本品，除非在特殊情况下，医生考虑使用本品对孕妇有利，妊娠最初三个月的患者不宜使用本品哺乳妇女服用本品时不必停止哺乳。除非拉米夫定对婴儿的潜在危险超过对母亲的益处。 5.目前尚无资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。 6.本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。 7.拉米夫定与具有相同排泄机制的药物（如：甲氧苄啶）同时使用时、拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功损害的患者应注意。 8.目前尚无16岁以下患者的疗效的安全性资料。 9. 酗酒者在用药开始前，首先要戒酒；吸毒者在治疗用药前应严格戒毒； 10.对拉米夫定和本品中其他成分过敏者禁用。 [停药标准] · 治疗一年无效者。 · 治疗期间发生严重不良反应者。 · 治疗期间合并妊娠者。 · 出现病毒变异和耐药性，伴有临床恶化者。 · 病人依从性差，不能坚持服药者。停药后，继续随访观察6-12个月复查HBV DNA、HBeAg、ALT、AST等。
4.10 规格
100mg/片。