肝素

循环系统药物 抗血栓药物 药物 抗凝血药

1 拼音

gān sù

2 英文参考

heparin[21世纪双语科技词典]

hamocura

depo-heparin

disebrin

3 国家基本药物

肝素有关的国家基本药物零售指导价格信息

序号基本药物目录序号药品名称剂型规格单位零售指导价格类别备注
917140肝素钙注射剂1万单位:1ml瓶(支)15.7元化学药品和生物制品部分*△
918140肝素钙注射剂5000单位:1ml瓶(支)9.2元化学药品和生物制品部分
919140肝素钙注射剂7500单位:1ml瓶(支)12.6元化学药品和生物制品部分
920140肝素钠注射剂1.25万单位:2ml瓶(支)11.7元化学药品和生物制品部分*△
921140肝素钠注射剂5000单位:2ml瓶(支)4.8元化学药品和生物制品部分

注(化学药品和生物制品部分):

1、表中备注栏标注“*”的为代表品。

2、表中代表剂型规格在备注栏中加注“△”的,该代表剂型规格及与其有明确差比价关系的相关规格的价格为临时价格。

注(中成药部分):

1、表中备注栏标注“*”的剂型规格为代表品。

2、表中备注栏加注“△”的剂型规格,及同剂型的其他规格为临时价格。

3、备注栏中标示用法用量的剂型规格,该剂型中其他规格的价格是基于相同用法用量,按《药品差比价规则》计算的。

4、表中剂型栏中标注的“蜜丸”,包括小蜜丸和大蜜丸

4 概述

肝素肝素)是一种黏多糖硫酸酯,其相对分子量为6000~20 000。低分子肝素是普通肝素经过物理分离法,化学裂解法与合成法等使标准肝素解聚而成。主要用于防治血栓形成栓塞,治疗各种原因的弥散性血管内凝血(DIC)以及其他体内外凝血,如心肌梗死及肺、脑、外周血管栓塞,体外循环等。肝素在体内、体外都具有很强的抗凝作用,主要阻滞激活凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa,阻滞凝血酶原形成凝血酶以及阻滞血小板凝集等,达到抗凝作用

低分子量肝素相对分子量为3000~7000,在肝素辅因子抗凝血酶Ⅲ的介导下,可抑制凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa,与抗凝血酶Ⅲ有强亲和性,通过内皮细胞介导作用,促进组织纤溶酶原激活物和前列环素样物质释放,增强纤溶活性。用药量过量易导致出血

5 肝素说明书

5.1 药品名称

肝素

5.2 英文名称

Heparin

5.3 别名

肝素钠肝磷脂;Hepathrom;Lipohepin;Panheparin;Hepsal

5.4 分类

循环系统药物 > 抗血栓药物 > 抗凝剂

5.5 剂型

注射液:每支2ml(100U),2ml(500U),2ml(1000U),2ml(5000U),2ml(12500U)。

5.6 肝素的药理作用

肝素抑制凝血酶原激酶的形成。抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,能灭活丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子(如凝血因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa)。肝素与AT-Ⅲ的δ氨基赖氨酸残基结合成复合物,加速其对凝血因子灭活作用,从而抑制凝血酶原激酶的形成;并能对抗已形成的凝血酶原激酶作用干扰凝血酶作用。小剂量肝素与AT-Ⅲ结合后使AT-Ⅲ的反应部位(精氨酸残基)更易与凝血酶的活性中心(丝氨酸残基)结合成稳定凝血酶-抗凝血酶复合物,从而灭活凝血酶抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。干扰凝血酶凝血因子ⅩⅢ的激活,影响交联纤维蛋白的形成,阻止凝血酶凝血因子Ⅷ和Ⅴ的正常激活。防止血小板的聚集和破坏/肝素能阻抑血小板的黏附和聚集,从而防止血小板崩解而释放出血小板第3因子及5-羟色胺肝素的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后,立即失去抗凝活力。

5.7 肝素药代动力学

肝素口服不吸收,皮下、肌内或静脉注射均吸收良好,吸收分布血细胞血浆中,部分可弥散到血管组织间隙。其静脉注射后能与血浆低密度脂蛋白高度结合成复合物,也可与球蛋白纤维蛋白原结合,由单核-吞噬细胞系统摄取到肝内代谢,经肝内肝素作用,部分分解为尿肝素肝素静脉注射后半衰期为1~6h,平均1.5h。并与用量有相关性;按体重静脉注射100U/kg、200U/kg或400U/kg,其半衰期分别为56、96、152min。慢性肝、肾功能不全及过度肥胖者,肝素代谢排泄延迟,并有体内蓄积的可能。由于分子较大,肝素不能通过胸膜腹膜,也不能通过胎盘血浆肝素浓度不受透析的影响。肝素起效时间与给药方式有关。直接静脉注射可立即发挥最大抗凝效应,以后作用逐渐下降,3~4h后凝血时间恢复正常。一次静脉滴注给予负荷量可立即发挥抗凝效应,否则起效时间则取决于滴注速度。皮下注射一般在20~60min内起效,且有个体差异肝素代谢产物一般为尿肝素,经肾脏排泄,大量静脉注射后其50%可以原形排出。

5.8 肝素适应

1.羊水栓塞死胎综合征、异型输血反应暴发性紫癜、脓毒血症、中暑转移性癌肿;但对蛇咬伤所致DIC无效。

2.作为体外(如输血、体外循环血液透析腹膜透析及血样标本体外实验等)抗凝剂

3.有报道,肝素能促进脂蛋白脂酶(清除因子)从组织释放,后者再催化三酰甘油水解,从而清除血脂;还能增强抗凝血酶Ⅲ血管舒缓素抑制作用,因而可抑制遗传血管神经性水肿的急性发作。

5.9 肝素禁忌

1.不能控制活动出血

2.有出血性疾病凝血机制障碍(包括血友病血小板减少性或血管紫癜)的患者

3.外伤或术后渗血。

4.先兆流产

5.亚急性感染性心内膜炎

6.胃、十二指肠溃疡

7.严重肝、肾功能不全。

8.黄疸

9.重症高血压

10.活动结核

11.内脏肿瘤

5.10 注意事项

1.(1)有过敏性疾病及哮喘病史;(2)口腔手术等易致出血的操作;(3)已口服足量的抗凝药者;(4)月经量过多者;(5)妊娠及产后妇女(因妊娠最后3个月或产后,肝素有增加母体出血的危险)。

2.药物对老人的影响:60岁以上老年人(尤其是老年女性)对肝素较为敏感,用药期间容易出血,因此应减少用量,并加强随访。

3.药物检验值或诊断的影响:(1)肝素可延长凝血酶原时原时间,使磺溴酞钠(BSP)试验潴留时间增长而呈假阳性反应,导致T3、T4浓度增加,从而抑制垂体促甲状腺激素的释放;(2)肝素用量达15000~20000U时,血清胆固醇浓度下降。

4.治疗前宜测定全血凝固时间(试管法),一期法测凝血酶原时原时间;治疗期间应测定全血凝固时间(试管法)、血细胞比容大便潜血试验、尿潜血试验及血小板计数等。

5.临床上均按部分凝血活酶时间(APTT)调整肝素用量。凝血时间要求保持在治疗前的2~3倍,APTT为治疗前的1.5~2.5倍,随时调整肝素用量及给药间隔时间;治疗第1天,应在每次用药前观察上述观测值,以后每天测定数次,用维持量时则每天测定1次;对于老年人高血压及肝肾功能不全者,因其对肝素反应敏感,更需注意监测

6.需长期抗凝治疗时,可在肝素应用的同时,加用双香豆素类口服抗凝,36~48h后停用肝素,而后单独用口服抗凝药维持抗凝。

7.肝素口服无效,可采用静脉注射、静脉滴注和深部皮下注射,一般不主张肌内注射,因可导致注射部位血肿;皮下注射应深入脂肪层(如髂嵴和腹部脂肪组织),注入部位需不断更换,注射时不要移动针头,注射处不宜搓揉,而需局部压迫。

8.给药期间应避免肌内注射其他药物

9.肝素代谢迅速,轻微过量,停用即可;严重过量应用鱼精蛋白缓慢静脉注射予以中和,通常1mg鱼精蛋白能中和100U的肝素;如果肝素注射后已超过30min,鱼精蛋白用量需减半。

10.肝素干扰凝血酶原时原时间的测定,因此必须在使用肝素4h后重复该项试验。

11.若血浆中AT-Ⅲ降低,肝素疗效较差,需输血浆或AT-Ⅲ。

12.临床上通常以小剂量肝素作为预防血栓形成,而大剂量则作为治疗血栓的剂量

13.下列药物肝素配伍禁忌硫酸阿米卡星头孢噻啶头孢孟多头孢哌酮头孢噻吩钠硫酸庆大霉霉素、卡那毒素妥布霉素乳糖酸红霉素万古霉素多黏菌素B阿霉素柔红霉素氢化可的松琥珀酸钠麻醉镇痛药氯丙嗪异丙嗪等。

14.对肝素反应过敏者应提高警惕,遇有过素质者,特别对猪肉牛肉或其他动物蛋白过敏者,可先给予肝素6~8mg作为测试量,如0.5h后无特殊反应,才可给予全量。

15.肝素溶栓药物(如尿激酶等)不同,对已形成的血栓无溶解作用

16.因肝素容易导致眶内及颅内出血,在眼科神经科手术时以及有出血性疾病患者,不宜作为预防用药。

17.自发性出血倾向是肝素过量使用的最主要危险。早期过量的表现有黏膜和伤口出血,刷牙时齿龈渗血,皮肤淤斑或紫癜鼻出血月经量过多等;严重时有内出血征象,表现为腹痛腹胀背痛麻痹性肠梗性肠梗阻咯血呕血血尿血便及持续性头痛

18.静脉给药时最好用微量输液泵泵入,按100U/kg泵入,随时测APTT以调整用量。

5.11 肝素不良反应

一种为轻型,血小皈计数常中度减少,不出现血栓或出血症状,一般发生在用药后2~4天,即使继续应用,血小板数可自行恢复;另一种为重症,发生肝素依赖性的抗血小板抗体血小板大量聚集而血中血小板显著减少,一般发生于用药后第8天,少数可短至2天,如继续应用可发生脏器栓塞

5.12 肝素的用法用量

1.(1)深部皮下注射:①一般用量:首次给药5000~10000U,以后每8小时注射8000~10000U或每12小时注射15000~20000U,每天总量约30000~40000U。也有如下用法:首次给药5000~10000U,以后每8~12小时注射。每天总量约12500~40000U。每天总量如控制在12500U,一般不需测APTT,量大时需用APTT监测。②预防高危患者血栓形成(多为防止腹部手术后的深部静脉血栓):手术前2h先给药5000U,以后每隔8~12小时给药5000U,共7天。(2)静脉注射:每次给药5000~10000U,每4~6小时1次,或按体重每4小时给药100U/kg,用氯化钠注射剂稀释。(3)静脉滴注:每天给药20000~40000U,加入1 000ml氯化钠注射剂中持续滴注,但滴注前应先静脉注射5000U作为首次剂量

2.儿童:(1)静脉注射:按体重首次给药50U/kg,以后每4小时给药50~100U。(2)静脉滴注:按体重首次给药50U/kg,以后每天按体表面积20000U/m2给药,加入氯化钠注射剂中缓慢滴注。

5.13 药物相互作用

1.甲巯咪唑他巴唑)、丙硫氧嘧嘧啶等与肝素协同作用

2.肝素香豆素及其衍生物合用,可导致严重的凝血因子Ⅸ缺乏而致出血

3.肝素阿司匹林及非甾体类消镇痛药(包括甲芬那酸水杨酸等)合用,能抑制血小板功能,及诱发胃肠道溃疡出血

4.肝素双嘧达莫右旋糖酐等合用,可抑制血小板功能

5.肝素肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素等合用,易诱发胃肠道溃疡出血

6.其他如依他尼酸组织纤溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶链激酶药物肝素合用,有加重出血的危险。

5.14 专家点评

肝素系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖钠盐,属黏多糖类物质,通过激活抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)而发挥抗凝作用,对凝血过程的三个阶段均有影响,在体内、外均有抗凝效果,可延长凝血时间凝血酶原时原时间和凝血酶时时间。口服不吸收,皮下、肌内均吸收良好,静脉注射后抗凝效果更佳。

6 肝素中毒

肝素肝素)是一种黏多糖硫酸酯,其相对分子量为6000~20 000。低分子肝素是普通肝素经过物理分离法,化学裂解法与合成法等使标准肝素解聚而成。主要用于防治血栓形成栓塞,治疗各种原因的弥散性血管内凝血(DIC)以及其他体内外凝血,如心肌梗死及肺、脑、外周血管栓塞,体外循环等。

肝素口服不吸收静脉注射后作用迅速,持续时间短,血浆半衰期1.5~2.5h,3~4h作用消失。当患者肝、肾功能不良时,在体内的留存时间延长。肝素在体内、体外都具有很强的抗凝作用,主要阻滞激活凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa,阻滞凝血酶原形成凝血酶以及阻滞血小板凝集等,达到抗凝作用

低分子量肝素相对分子量为3000~7000,在肝素辅因子抗凝血酶Ⅲ的介导下,可抑制凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa,与抗凝血酶Ⅲ有强亲和性,通过内皮细胞介导作用,促进组织纤溶酶原激活物和前列环素样物质释放,增强纤溶活性。用药量过量易导致出血[1]

6.1 临床表现

应用剂量过大,可发生自发性出血,如皮肤口腔及鼻黏膜、关节内脏均可发生出血,大量出血可导致休克,甚至可发生脑、脊髓肾上腺等重要器官出血。对肝素过敏者,可出现急性鼻炎、严重哮喘荨麻疹结膜炎血管神经性水肿发热等,偶见过敏性休克。此外,部分病人尚可有血管痉挛性反应,表现为患肢疼痛、缺血或青紫;或有四肢感觉异常;全身血管痉挛、表皮淤血头痛、呼吸急促等症状。治疗4个月以上时可有骨质疏松及自发性骨折。偶有脱发、肌注局部疼痛脂肪萎缩皮肤坏死。少数病人可有心律失常。极少数病人用肝素后体内形成肝素性的抗血小板抗体,由此可造成严重血小板缺乏症而发生出血

6.2 实验室检查

1.血小板减少。

2.凝血时间延长,可达20~30min。

3.凝血酶原时间延长,达正常2倍以上。

4.高钾血症

6.3 诊断

肝素中毒的诊断要点为:

1.病史:明确应用肝素史。

2.具有肝素中毒的临床表现。

3.实验室检查证实。

6.4 治疗

肝素中毒的治疗要点为[2]

1.出现中毒症状后立即停止用药。

2.有明显出血倾向者,应立即用鱼精蛋白加入生理盐水静注,其用量可按最后一次肝素用量,以1:1的比例给予,即1mg的肝素用1mg的鱼精蛋白。注入时间要10min以上,以免发生低血压。必要时输新鲜血或凝血因子。过敏者用抗组胺药物或肾上腺皮质激素。出现过敏性休克时应积极抢救。内脏出血时,应做相应的处理,如消化道出血,可口服云南白药

7 参考资料

  1. ^ [1] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:185.
  2. ^ [2] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:185-186.
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