氨曲南

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1 拼音

ān qǔ nán

2 英文参考

aztreonam[朗道汉英字典]

3 概述

氨曲南是单环β-内酰胺类抗生素,为白色至淡黄色结晶性粉末;无臭,有引湿性。主要用于革兰阴性菌的感染。口服不吸收,由肌肉或静脉注射给药。对青霉素过敏者不存在交叉过敏反应。脑膜炎时,本药可进入脑脊液,并达有效浓度。

4 氨曲南药典标准

4.1 品名

4.1.1 中文名

氨曲南

4.1.2 汉语拼音

Anqu'nan

4.1.3 英文名

Aztreonam

4.2 结构式

4.3 分子式与分子量

C13H17N5O8S2  435.43

4.4 来源(名称)、含量(效价)

本品为[2S-(2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧]-2-甲基丙酸。按无水物计算,含C13H17N5O8S2应为93.0%~103.0%。

4.5 性状

本品为白色至淡黄色结晶性粉末;无臭,有引湿性。

本品在二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中溶解,在水或甲醇中微溶,在乙醇中极微溶解,在乙酸乙酯或三氯甲烷中几乎不溶。

4.5.1 比旋度

取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含5mg的溶液,依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ E),比旋度为-26°至-32°。

4.6 鉴别

(1)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》1176图)一致。

4.7 检查

4.7.1 酸度

取本品,加水制成每1ml中含5mg的溶液,依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ H),pH值应为2.2~2.8。

4.7.2 溶液的澄清度与颜色

取本品5份,各50mg,分别加水10ml溶解,溶液应澄清无色;如显浑浊,与1号浊度标准液(2010年版药典二部附录Ⅸ B)比较,均不得更浓;如显色,与黄色或黄绿色2号标准比色液(2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法)比较,均不得更深。

4.7.3 有关物质

取本品约0.1g,置100ml量瓶中,加流动相A溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流动相A稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D),用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(90:10)为流动相A,以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(60:40)为流动相B;先以流动相A等度洗脱,待氨曲南峰洗脱完毕后立即按下表进行线性梯度洗脱。检测波长为270nm。另取氨曲南对照品适量,用流动相A制成每1ml中含1mg的溶液,置紫外光灯(254nm)下照射3小时,作为系统适用性试验溶液,量取20μl注入液相色谱仪,氨曲南峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%,再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3.5倍(3.5%),供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。

 时间(分钟) 流动相A(%) 流动相B(%)
 0 100 0
 30 0 100
 35 0 100
 36 100 0
 45 100 0

4.7.4 残留溶剂

4.7.4.1 甲醇、乙醇与二氯甲烷

取本品约1.0g,精密称定,置5ml量瓶中,用8%碳酸钠溶液溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品贮备液;精密量取1ml,置顶空瓶中,精密加8%碳酸钠溶液1ml,混匀,密封,作为供试品溶液;精密称取甲醇约60mg、乙醇约100mg、二氯甲烷约12mg,置同一100ml量瓶中,用8%碳酸钠溶液稀释至刻度,摇匀,作为对照品贮备液。精密量取1ml,置顶空瓶中,再精密加入供试品贮备液1ml,混匀,密封,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ P第二法)测定。以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷聚合物(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱,起始温度40℃,维持5分钟,再以每分钟30℃的速率升至200℃,维持3分钟;进样口温度为150℃,检测器温度为250℃,顶空瓶平衡温度为90℃,平衡时间为15分钟。取对照品贮备液1ml,置顶空瓶中,加入8%碳酸钠溶液1ml,摇匀,作为系统适用性试验溶液,顶空进样,记录色谱图。各色谱峰之间的分离度均应符合要求。取对照品溶液与供试品溶液分别顶空进样,按标准加入法以峰面积计算,含乙醇不得过2.0%,其他均应符合规定。

4.7.5 水分

取本品,照水分测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ M第一法 A)测定,含水分不得过2.0%。

4.7.6 炽灼残渣

取本品1.0g,依法测定(2010年版药典二部附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.1%。

4.7.7 重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法测定(2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法),含重金属不得过百万分之十。

4.7.8 可见异物

取本品5份,每份各2.0g,加2.34%精氨酸溶液(经0.45μm滤膜滤过)溶解后,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅸ H),应符合规定。

4.7.9 不溶性微粒

取本品3份,加2.34%精氨酸溶液(经0.45μm滤膜滤过)制成每1ml中含50mg的溶液,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅸ c),每1g样品中含10μm以上的微粒不得过6000个,含25μm以上的微粒不得过600个。

4.7.10 细菌内毒素

取本品,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅺ E),每1mg氨曲南中含内毒素的量应小于0.17EU。

4.7.11 无菌

取本品9g,加无菌2.34%精氨酸溶液100ml使溶解,经薄膜过滤法处理,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅺ H),应符合规定。

4.8 含量测定

照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)测定。

4.8.1 色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用1mol/L磷酸溶液调节pH值至3.0±0.1)-甲醇(80:20)为流动相;检测波长为270nm。取经紫外光灯(254nm)下照射24小时后的本品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液,量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,氨曲南峰与氨曲南E异构体峰(相对保留时间约1.6)的分离度应大于3.0。

4.8.2 测定法

取本品约50mg,精密称定,置50ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取氨曲南对照品适量,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。

4.9 类别

单环β-内酰胺类抗生素。

4.10 贮藏

遮光,密封,在阴凉干燥处保存。

4.11 制剂

注射用氨曲南

4.12 版本

《中华人民共和国药典》2010年版

5 氨曲南说明书

5.1 药品名称

氨曲南

5.2 英文名称

Aztreonam

5.3 别名

阿兹曲南;氨噻酸单胺菌素;氨噻羧单胺菌素;单酰胺菌素;君刻单;菌克单;噻肟单酰胺菌素;Azactam;Aztreonamum;Primbactam;SQ-26776

5.4 分类

抗生素 > 单环β-内酰胺类

5.5 剂型

注射剂(粉):0.5g,1.0g。

5.6 氨曲南的药理作用

氨曲氨曲南属单环β-内酰胺类抗生素,是一种杀菌药。其抗菌作用机制是能迅速通过革兰阴性需氧菌细胞的外膜壁,对青霉素结合蛋白3(PBP-3)具有高度亲和性,通过作用于PBP-3,抑制细菌细胞壁的合成,导致细胞溶解和死亡。氨曲南抗菌作用特点是抗菌谱较窄,仅对需氧革兰阴性杆菌具抗菌作用,对铜绿假单胞菌的抗菌活性与头孢他定相似,对许多细菌产生的β-内酰胺酶高度稳定(稳定性高于第三代头孢菌素),但是对革兰阳性菌和厌氧菌无效。氨曲南对大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌及其他假单胞菌、某些肠杆菌属、淋球菌等有较强抗菌活性,对军团菌属耐药。氨曲南可被超广谱和染色体介导的酶水解,不诱导β-内酰胺酶活性。

5.7 氨曲南的药代动力学

氨曲氨曲南口服几乎不吸收(不足1%);肌注吸收完全,肌注后生物利用度为100%。肌内注射1g,0.6~1.3h血药浓度达峰值,约为40~46.5μg/ml;静脉注射1g,血药浓度可达125μg/ml。血药吸收后体内分布广泛,在胆汁、乳汁、水疱液、支气管分泌物、羊水、心包膜、胸、腹腔液中均可达较高浓度。脑膜有炎症时,也有一定量药物可透过血-脑脊液屏障到达脑脊液中。氨曲南还可广泛分布至子宫内膜、输卵管、卵巢、前列腺、脂肪、胆囊、肾脏、大肠、肝、肺、心肌、骨骼肌、皮肤等组织中,并可透过胎盘进入胎儿血循环。氨曲南血清蛋白结合率为56%~60%,半衰期为1.4~2.2h,肾功能损害时可延长至4.7~6.0h,约6%~16%药物可在体内代谢成无活性的代谢物。给药后8h内,60%~75%以原形从尿中排出,只有1%的药量在粪便中发现。血液透析4h可使血药浓度下降27%~58%,腹膜透析后血药浓度约下降10%,应增加给药量。

5.8 氨曲南的适应证

临床用于革兰阴性需氧菌引起的下呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织感染、败血症、腹内感染、产后和妇科感染、骨和创伤感染、淋病、膀胱炎、小儿化脓性腹膜炎。氨曲南与其他抗生素合用,可用于治疗有革兰阳性菌感染的混合感染。

5.9 氨曲南的禁忌证

1.对氨曲南过敏者。

2.对其他β-内酰胺类药曾有过敏性休克反应者。

3.对利多卡因等局麻药有过敏史者。

4.对头孢他啶过敏者。

5.10 注意事项

1.交叉过敏:氨曲南与青霉素类、头孢菌素类等其他β-内酰胺类药交叉过敏反应的发生率很低;但国外有研究发现,头孢他啶可以完全抑制氨曲南的侧链,与氨曲南存在交叉过敏。

2.慎用:(1)过敏体质者;(2)肾功能不全者;(3)肝功能不全者(有报道酒精性肝硬化患者对氨曲南的总清除率可降低20%~25%);肝功能受损的患者应观察其动态变化。(4)孕妇;(5)哺乳期妇女;(6)婴幼儿;(7)老年患者。

3.药物对检验值或诊断的影响:直接抗人球蛋白(Coombs)试验可呈阳性反应。

5.11 氨曲南的不良反应

1.过敏反应:以皮疹、荨麻疹、药物热等过敏反应较多见,偶见过敏性休克。

2.胃肠道反应:可出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐、味觉改变等胃肠道症状。

3.血液系统:少数患者用药后可能出现暂时性嗜酸粒细胞增多、血小板减少、血小板增多、凝血激酶时间(PTT)及凝血酶原时原时间(PT)延长。

4.肝脏毒性:少数患者用药后可出现暂时性肝功能损害(血清丙氨酸氨基转移氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶值升高)。

5.肾脏毒性:少数患者大剂量应用氨曲南会引起肾功能损害(血肌酐值暂时性升高)。

6.有报道用药后偶见头痛、倦怠、眩晕等症状。

7.肌内注射或静脉给药时,如浓度过大或速度太快可致注射部位疼痛、硬结,严重者可致血栓性静脉炎,发生率为0.5%~1.8%,其中因反应不能继续治疗者2%。

8.实验室检查异常多无临床意义,不需中断治疗。

9.儿科患者仅有个别儿童发生腹泻、皮疹、腹痛。

5.12 氨曲南的用法用量

1.每次1~2g,每8~12小时1次。危重患者或由铜绿假单胞菌所致的严重感染;每次2g,每6~8小时1次,每天最大剂量不宜超过8g。无并发症的尿路感染:每次0.5~1g,每8~12小时1次。

2.肾功能不全时剂量:给药时应根据肌酐清除率调整剂量:(1)肌酐清除率为每分钟30~10ml者,起始量1~2g,以后维持量按常用量减半,间隔时间为6、8、12小时1次;(2)肌酐清除率小于每分钟10ml者,起始量0.5~1g,以后维持量按常用量的1/4,间隔时间为6、8、12小时1次。

3.透析时剂量:每次血液透析后,除维持量外,应另给予起始量的1/8。

5.13 药物相互作用

1.氨曲南与氨基糖苷类抗生素(庆大霉霉素、妥布霉素、阿米卡星等)联合,对铜绿假单胞菌、不动杆菌、沙雷杆菌、肺炎克雷白杆菌、普鲁威登菌、肠杆菌属、大肠杆菌、摩根杆菌等起协同抗菌作用。

2.氨曲南与头孢西丁在体外与体内起拮抗作用。与萘夫西林、氯唑西林、红霉素、万古霉素等在药效方面不相互干扰。

3.某些抗生素(如头孢西丁、伊米配能)在体外对一些革兰阴性需氧菌可诱导高浓度的β-内酰胺酶,提示这些抗生素不宜与氨曲南合用。

4.与利尿剂同用可增加肾毒性。

5.14 专家点评

氨曲南为第一个全合成的单环β-内酰胺类抗生素。对革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、流感杆菌以及某些肠杆菌、淋球菌等具有强大的抗菌活性,临床研究表明治疗复发性尿路感染有效率可达96%。北京医院应用氨曲南治疗11例严重革兰阴性菌感染患者,其中治愈7例,进步2例,总有效率为81.82%。

6 氨曲南中毒

氨曲南(氨噻羧单酰胺菌素、君刻单)主要用于革兰阴性菌的感染。口服不吸收,由肌肉或静脉注射给药的半衰期分别为1.6h。常用量3~4g/d,分2~3次给药。对青霉素过敏者不存在交叉过敏反应。脑膜炎时,本药可进入脑脊液,并达有效浓度。[1]

6.1 临床表现

[1]

1.消化道反应的发生率约为2%,有恶心、呕吐、腹泻、味觉改变、黄疸和药物性肝病、血清转氨酶轻微升高等。偶有神经系统症状、阴道炎、口腔损害、乏力、眩晕、出血等的发生。

2.过敏反应,如瘙痒、皮疹、紫癜等的发生率约为2%。

3.注射局部刺激症状,注射部位疼痛和肿胀、血栓性静脉炎,发生率约为2%。

6.2 治疗

氨曲南中毒的治疗要点为[1]

1.为避免局部刺激症状,应经常改变注射部位。

2.发生不良反应,予以对症、支持治疗。

3.出现过敏反应,应立即停药,予以相应处理。

4.血液透析可将本药的25%~50%从人体内清除。

7 参考资料

  1. ^ [1] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:197.

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