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自测用血糖监测系统注册申报资料指导原则

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1 拼音

zì cè yòng xuè táng jiān cè xì tǒng zhù cè shēn bào zī liào zhǐ dǎo yuán zé

《自测用血糖监测系统注册申报资料指导原则》由国家食品药品监督管理局于2010年10月18日食药监办械函[2010]438号印发。

自测用血糖监测系统注册申报资料指导原则

2 一、前言

本指导原则对自测用血糖监测系统注册申报资料的准备和撰写进行了原则性要求,旨在使申请人明确在注册申报过程中应予关注的重点内容,以期解决本类产品在注册申报过程中遇到的一些共性问题。

本指导原则是对自测用血糖监测系统的一般要求,申请人/制造商应依据产品具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化,并依据产品具体特性确定本指导原则的具体内容是否适用,若不适用,需详细阐述其理由并提交相应的科学依据。

本指导原则是对申请人/制造商和审查人员的指导性文件,但不包括注册审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,申请人/制造商和审查人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其它方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

3 二、适用范围

本指导原则适用于首次注册申报的自测用血糖监测系统,包括血糖仪、血糖试纸、质控品等。

本指导原则的格式是按照《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》(以下简称“办法”)的要求编写的,评价指标是以血糖试纸为主进行编写的,但因实际使用中血糖试纸和血糖仪是不可分割的一个整体,因此本指导原则也包含了血糖仪的部分内容。在注册申报时,血糖仪应根据《医疗器械注册管理办法》(局令第16号)的要求进行申报,相关技术资料可参照本指导原则进行编写。

4 三、注册申报资料要求

4.1 (一)综述资料

综述资料应包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。

应具体描述以下内容:

1.反应体系中的工具酶相关的问题

(1)葡萄糖氧化酶

因葡萄糖氧化酶方法的反应过程需要氧气参与,所以海拔高度试验(氧分压)应按相应的要求进行。

(2)葡萄糖脱氢酶法

葡萄糖脱氢酶法一般有三种方法:NAD-GDH、FAD-GDH、PQQ-GDH。因为葡萄糖脱氢酶方法反应过程不需要氧气参与,因此海拔高度试验无需进行,但该方法有一定的局限性,如NAD-GDH、FAD-GDH 方法在测量过程中会与木糖、PQQ-GDH方法会与麦芽糖、木糖及半乳糖等非葡萄糖发生交叉反应,可能会使测定的血糖浓度过高,对于胰岛素依赖的患者可能导致注射胰岛素过量发生危险。因此凡是采用此种方法设计的血糖监测系统,必须在说明书中明确注明“该方法在何种情况下可能导致血糖检测值过高,有可能因胰岛素注射过量发生危险”。

(3)其它工具酶或检测方法应关注的可能干扰因素。

2.产品的预期用途

应明确写明产品用于定量检测新鲜毛细血管全血中的葡萄糖浓度(如可用于静脉血、动脉血、新生儿血检测也可进行详细描述),检测部位可以是手指、手掌及上臂等。

该产品可以由专业人员、熟练掌握该项操作的患有糖尿病的非专业人员或其家属在家中或医疗单位进行血糖监测。

必须明确写明产品只用于监测糖尿病人血糖控制的效果,而不能用于糖尿病的诊断和筛查,也不能作为治疗药物调整的依据。可否用于静脉血、动脉血、新生儿的血糖检测,如可以应给出具体的验证数据、结果及临床意义。

3.产品组成

(1)注明试纸中的各项主要成分的名称、浓度,并标注国际单位。

(2)检测还需有血糖仪、质控品、采血笔、采血针参与,则应写明血糖仪的具体型号,质控品的主要组成内容、主要基质等,共有几个水平的质控液,配合使用的采血笔、采血针的型号。

4.检测的主要原理

应详细描述产品检测的基本原理、反应过程、信号处理、如何检测及与葡萄糖浓度的关系等。

5.溯源性

血糖监测系统不用进行定标操作,但是每一盒血糖试纸内会提供一个批特异性的代码卡,依靠此卡进行定标,校准程序应该在工厂内进行,并将校准信息录入代码卡,如血糖监测系统无批特异性的代码卡,请详细描述产品如何定值,并保持不同批次血糖试纸检测值的延续性。

申请人/制造商应对产品的溯源情况进行详细描述,建议产品应溯源至国际标准品(应注明国际标准物质代码)或有证标准物质,并对溯源的具体步骤,量值传递的方式,每步的不确定度等进行详细描述。

6.质控品的定值

质控品的定值过程应在工厂内进行,详细描述质控品的定值方法及定值过程。并给出不同浓度质控品的靶值范围,详细描述质控品的基质及其它相关信息。

4.2 (二)产品说明书

血糖试纸说明书的内容及格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。

血糖试纸说明书编写及内容的具体要求见附录1。

血糖仪说明书编写请参照GB/T  19634-2005中的6.2的要求,应符合《医疗器械说明书、标签、包装标识管理规定》(局令第10号)的规定。

4.3 (三)拟订产品标准及编制说明

1.拟定产品标准应符合《办法》和《关于发布体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求的公告》(国食药监械[2007]609号)的相关要求。

2.标准格式应符合GB/T1.1-2000的要求。

3.标准内容应符合GB/T  19634-2005及其修标单的要求。

4.4 (四)注册检测报告

根据《办法》要求,首次申请注册的第二类产品应该在国家食品药品监督管理局认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进行注册检测。

4.5 (五)分析性能评估资料

自测用血糖监测系统的性能评估应将血糖仪、血糖试纸、质控品等作为一个整体进行评价,评估整个系统的性能是否符合要求。

性能评估应至少包括精密度准确度、方法学比较线性范围/可报告范围、检测限、分析特异性、试纸条批间差、其它影响检测的因素及用户性能评价等。

具体评价方法:

1.精密度评价

(1)请参照GB/T  19634-2005及其修标单以及ISO 15197 的相关要求进行,结果应符合标准要求。

(2)请按照下述方法进行精密度(总不精密度)研究。

①选择6个浓度的足量的适当样本,可以是经处理的静脉血(也可采用企业内部质控品进行),6个血糖浓度应尽可能均匀分布在产品的线性范围内(血糖浓度参见GB/T19634-2005)。

②选择两个不同批号的血糖试纸分别进行试验。

③同一批号试纸,每天做2次测试(上午一次,下午一次),每次测试时对同一份样本做双份测试。共进行20天。每一次测试时应同时检测质控品,以保证检测结果的准确。检测质控品时其检测顺序应与待检样本进行先后顺序的更换。

④数据获得后,先评价是否存在离群点,从已收集的40对均值的数据计算出总均值和标准差,出现下列任何一种情况都可认为是离群值:

(a)任何一对均值和总均值的差超过4倍平均绝对差值

(b)任何一对中二个结果的绝对差值超过4倍平均绝对差值

如有离群点,应将此点剔除后再按原方案补充相关数据。如离群点>2.5%,说明测试的精密度存在问题,应寻找产品可能产生此种情况的具体原因,排除问题,再重新进行整个试验。

⑤每个浓度的血糖检测试验应分别进行统计,每一批号的血糖试纸统计数据包括:检测批内精密度、检测批间精密度(日内精密度)、日间精密度然后根据上述三个数值计算试验的总不精密度,计算方法可参照相关标准。

具体评价方法请参照《体外诊断试剂分析性能评估指导原则》。

(3)有关评估的下述内容应在报告中体现:

①检测样本的葡萄糖浓度,并说明葡萄糖浓度是用何种方法确定的。

②检测的样本类型(样本基质、来源、抗凝剂、样本制备、质控品等)。

③检测的样本个数。

④使用的血糖仪及血糖试纸的型号、血糖仪机号、试纸批号、数量等。

⑤评价的时间及时间间隔。

⑥实验人员的数量及资质。

⑦使用的统计学方法。

⑧评价结果及对评价结果解释。

⑨对评价过程中的离群点及其它问题进行解释。

2.准确性评价

请参照GB/T  19634-2005及ISO 15197 的相关要求进行,评估报告中的内容请参照精密度的要求。

3.方法学比较

应将申报产品与已上市产品及制造商常设测量程序临床实验室测量程序,该程序应是获得境内批准的已上市产品)分别进行比较研究,应使用精密度、准确性已被很好验证的上市产品进行比较,建议所选择的已上市产品是检测原理、性能指标与申报产品相近的产品,如相近的产品不易获得也可采用不同检测原理的产品进行比较。建议选择50名糖尿病患者和健康人(血糖浓度尽量覆盖产品的线性范围,参见GB/T 19634-2005),由专业人员及非专业人员分别进行指尖采血检测,检测结果应转化为血浆血糖值。

(1)首先由非专业人员(用户)使用申报产品检测自己的血糖水平。

(2)即刻再由专业人员使用申报产品及比对产品(已上市产品)分别检测非专业人员(用户)的血糖水平(建议在同一部位另外采集血样)。

(3)5分钟内对非专业人员(用户)采集另外一份血样(静脉血或手指血),10分钟内分离血浆,应保证采血量满足制造商常设测量程序检测的用血量

(4) 30分钟内对非专业人员(用户)的这份血样进行检测,以确定参考血糖值。

(5)结果分析

①以制造商常设测量程序的结果为X轴,以非专业人员(用户)使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图,并进行回归及相关分析。给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。

②以制造商常设测量程序的结果为X轴,以专业人员使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图,并进行回归及相关分析。给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。

③参照GB/T  19634-2005及ISO 15197 中对准确性的相关要求评价上述两组检测结果,并给出准确性结果。

④以专业人员使用对照血糖仪检测结果为X轴,以专业人员使用申报血糖仪检测结果为Y轴做图,并进行回归及相关分析,给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数、两组数据的均值比较结果。此项统计结果仅作为参考结果。

(6)报告中应明确的内容

①检测的葡萄糖浓度范围,建议参照ISO 15197的要求。

②对照产品和申报产品的相关信息:型号、批号、溯源性、数量等。

③制造商常设测量程序(实验室参考测量程序)的相关信息:仪器及试剂的批号、型号溯源性等。

④收集的样本类型:采血部位、基质、抗凝剂等。

⑤为获得极端浓度样本所进行的处理情况。

⑥非专业人员(用户)的纳入及排除标准。

⑦非专业人员(用户)人口统计学描述(年龄、性别、教育、种族等情况)。

⑧血糖仪检测的环境情况描述(温度、湿度等)。

⑨使用的统计方法及异常值的鉴别情况。

⑩评价结果及对评价结果解释。

4.线性范围/可报告范围

申请人应将最终的评价方法及评价结果在文件中描述清楚。如:采用两台血糖仪和两个批号血糖试纸分别进行评价。

评价所采用的样本是如何制备的,样本基质是否发生了改变,建议采用高值与低值样本混合的方法制备样本,每个样本(至少6个浓度,且应覆盖医学决定水平)的标准血糖浓度值(参考值)是多少,标准血糖浓度值(参考值)是通过何种标准测量程序进行确定的,建议采用参考方法确定标准血糖浓度值。

然后每份样本用血糖监测系统测定两次,计算平均值。以标准血糖浓度值(参考值)为X轴,以血糖监测系统测定的均值为Y轴做图,并进行线性回归分析:给出回归方程,线性相关系数及相应散点图。最后给出具体的线性范围或可报告范围(检测的高限及低限)。

线性范围的具体评价方法请参照《体外诊断试剂分析性能评估指导原则》。

5.线性范围/可报告范围的上限和下限

产品的最低及最高检测限为线性范围/可报告范围的上限及下限,应对产品的检测上限及下限进行研究,给出当检测结果高于或低于何值时血糖仪只显示“高”或“低”。此项研究可以与线性范围/可报告范围的研究同时进行,研究后一并给出评价结果。

6.分析特异性

(1)干扰物

申请人应描述各种主要影响检测过程的内源性及外源性物质对检测的影响程度,及其允许的浓度范围。建议检测物质应包括:对乙酰氨基酚抗坏血酸多巴胺布洛芬左旋多巴水杨酸、肌酐、尿酸等。制备上述物质的储存溶液对样本进行处理,得到不同浓度的样本,然后与对照样本进行比较得出相对偏差,与可接受的标准进行比较。如超出标准,则说明此浓度的干扰物质对检测可能会产生较大影响。申请人应在产品说明书中明确注明何种物质或何种物质在何种浓度会对检测产生不利影响。推荐的评价方法见附录2。

(2)可采用回收实验对不同浓度的溶血黄疸、脂血对血糖检测的影响进行评价,干扰物浓度的分布应覆盖人体生理及病理状态下可能出现的物质浓度。待评价样本的血糖浓度至少应为高、中、低(包括医学决定水平)三个水平。

(3)红细胞压积

红细胞压积的变化可能对整个血糖监测系统产生影响,因此要对不同压积的全血样本进行相应的研究,建议至少制备3个血糖浓度水平,每个水平7-9个不同压积的静脉血样本进行评价(制备程序应规范)。评价后应给出血糖监测系统的允许压积范围,红细胞压积过大或者过小对于全血血糖的监测均会产生一定的影响,因此应评估血糖监测系统受红细胞压积变化的影响程度。

制备同一血糖浓度的不同红细胞压积水平的全血样本,然后用血糖仪和实验室参考方法分别检测样本,按下表计算偏差,一般相对于40%红细胞压积的偏差应<10%。

表格 1 XXX血糖浓度下压积对血糖检测的影响

红细胞压积百分比

血糖监测系统检测血糖值(检测全血,给出血浆结果)

制造商常设测量程序检测血糖值【血浆(血清)结果】

相对于制造商常设测量程序的偏差%

相对于40%红细胞压积的偏差

20%

30%

40%

0%

50%

60%

70%

80%

制造商常设测量程序:经过一个或多个制造商的工作校准液或更高类型的校准品校准过并验证了其预期用途的测量程序。(GB/T 19634-2005)

相对于制造商常设测量程序的偏差%:

(血糖监测系统检测血糖值-制造商常设测量程序检测血糖值)/制造商常设测量程序检测血糖值%

相对于40%红细胞压积的偏差:

相对于制造商常设测量程序的偏差%-40%压积下的相对于制造商常设测量程序的偏差%

建议至少进行高、中、低(包括医学决定水平)三个血糖浓度水平静脉血样本红细胞压积影响程度的评价。

7.其它影响检测的因素

(1)湿度对监测系统的影响

应选择适当的评价方法研究湿度对血糖检测的影响,并给出监测系统工作的允许湿度范围。推荐的评价方法见附录3。

(2)温度对监测系统的影响

应选择适当的评价方法研究温度对血糖检测的影响,并给出监测系统工作的允许温度范围。评价方法可参照“湿度”的评价方法。

(3)样本体积对监测系统的影响

应选择适当的评价方法研究样本体积对血糖检测的影响,并给出监测系统工作的允许样本体积范围。评价方法可参照“湿度”的评价方法。

(4)产品如采用葡萄糖氧化酶的方法还应进行海拔高度(或氧分压)对监测系统影响的评价。

应选择适当的评价方法研究海拔高度对血糖检测的影响,并给出监测系统工作的允许海拔高度。

如未进行相关的评价,在说明书中必须注明该产品只能在海拔高度附近使用。

评价方法可参照“湿度”的评价方法。

(5)对不同检测部位的基质效应进行评价

如申报产品可用于人体其它部位血糖检测,则需进行此项研究,研究应以指尖采血检测结果为基准,申请人需提供不同检测部位与指尖采血检测结果的一致性资料。

如果申报的血糖监测系统可用于指尖、手掌、前臂等不同身体部位进行采血的检测,则需对不同采血部位的结果进行相关性比较。选择身体状态稳定的糖尿病患者同时进行指尖、手掌、前臂采血检测。

以指尖采血检测结果为X轴,以手掌采血检测结果为Y轴做图,并进行回归及相关分析。给出回归散点图、回归方程、相关系数。

以指尖采血检测结果为X轴,以前臂采血检测结果为Y轴做图,并进行回归及相关分析。给出回归散点图、回归方程、相关系数。

分别比较另外两种采血部位与指尖采血检测结果之间是否存在显著差异。存在的差异是否可被接受。

8.用户性能评价

推荐的评价方法见附件4。

9.如性能评估或临床试验中进行方法学比对时采用与已上市产品进行比对实验,申请人应将作为比对的产品与申报产品的异同点明确标注,主要内容应至少包括以下方面:

例: 血糖仪

项目

对比产品(型号、生产厂家)

申报产品(型号、生产厂家)

检测方法

电流分析法

所用酶

葡萄糖氧化酶

介质

氰化钾

电极

样本类型

湿度范围

电池

电池寿命

测量范围

红细胞压积范围

测试时间

样本量

温度范围

采血部位

结果储存量

仪器尺寸

重量

质控液

项目

对比产品

申报产品

用途

所含分析物

容器

溶液颜色

温度范围

装量

基质及组成成分

目标使用人群

以上的性能评价内容的有些评价过程可以同时或分批进行,此评价过程可以是在产品研发的早期、中期或研发结束后进行,通过性能评价的结果对产品的不足之处进行相应的修改或改进,进一步完善产品各方面的性能以达到临床使用的要求,使产品更加安全有效。

此评价内容只是建议的评价内容,申请人/制造商亦可按自身产品特点进行具有针对性的评价研究,但进行的评价研究应有一定的科学性,并能充分验证产品的各方面性能。

4.6 (六)参考值(参考范围)确定

参考值(范围)确定所采用的样本来源、确定方法、详细的试验资料、统计方法等,通过对非糖尿病患者的研究,给出以下情况下的参考值:

早餐前(空腹)的正常血糖值

餐后1小时的正常血糖值

餐后2小时的正常血糖值

此参考值范围可参考文献资料,但应当进行验证。

4.7 (七)稳定性研究

稳定性研究主要包括实时稳定性、加速稳定性、运输稳定性、开瓶稳定性等,稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体方法及过程。对于实时稳定性研究,应提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。

4.8 (八)临床试验资料

下面仅对临床实验中的基本问题进行阐述,具体临床试验应按照《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》的要求进行。

1.对照产品的选择

(1)建议采用临床实验室参考测量程序或使用临床实验室与参考测量程序进行过很好的比对且验证了精密度和准确性的临床实验室测量程序进行比对,该对照产品应是已批准上市的产品。

(2)建议应尽量选择溯源性相同,灵敏度、检测范围、检测原理、参考范围等相近的产品进行对照研究。

(3)对照产品也可选择已批准上市的血糖监测系统(血糖仪),但应详细比对申报产品与对照产品的各方面性能,尽量选择设计相近的产品进行比对实验。

(4)两家临床试验机构的对照产品应一致。

2.病例选择

(1)病例的选择建议参照GB/T  19634-2005及ISO 15197 中关于准确性的相关要求进行,病例数至少200例,血糖浓度的分布应尽可能满足ISO 15197中对准确性进行评价的要求,如极高或极低浓度的新鲜毛细血管全血样品数量不足,可使用其它方法对血糖浓度进行调整,但应详细描述血糖的调整方法及定值过程,血糖浓度的调整过程不应影响样本的基质,不能带来新的干扰物质。实验方案中应根据生产商的要求,明确病例的入选和排除标准(如红细胞压积等)。

(2)病例人群的选择应尽可能覆盖各个年龄(并明确年龄段)、各种类型的糖尿病患者,病例的选择应具有代表性。

(3)病例选择过程中还应注意选择一部分可能存在干扰因素的病例,以进一步评价产品的性能。

3.检测的样本类型

(1)无论选择临床实验室测量程序作为对照,还是选择已上市的血糖监测系统(血糖仪)作为对照,作为对照的血糖监测系统(血糖仪)和申报的血糖监测系统(血糖仪)均应采用新鲜毛细血管全血样本作为检测样本。

(2)如对照产品选择临床实验室测量程序,可根据测量程序的检测样本类型选择新鲜毛细血管全血或静脉全血样本作为检测样本(也可以为血浆)。但申报血糖监测系统(血糖仪)的检测样本必须为新鲜毛细血管全血样本,如申报血糖仪还可用于静脉血、动脉血、新生儿血检测,应当根据具体情况分别进行不同样本类型的检测。

4.预实验

建议在实验开始前先进行小样本量的研究,在评价结果符合既定的要求后再进行大样本量的临床实验。

5.实验结果的评价

(1)实验前对参与评价的血糖监测系统均应进行质控品的检测,并记录检测结果,如对照产品为临床实验室测量程序,应将质控图、校准图一并提交,如有质控结果未在靶值范围内的情况出现,应先解决问题,待问题解决后再进行实验。

(2)实验结果建议按照GB/T  19634-2005及ISO 15197 中关于准确性的相关要求进行系统准确度评价,并将评价结果进行详细的表述。

(3)以临床实验室测量程序的检测结果作为标准值,将申报产品的检测值与临床实验室测量程序的检测值进行比较研究。

(4)如对照产品为其它血糖监测系统,则以血糖监测系统的检测结果作为标准值,将申报产品的检测值与血糖监测系统的检测值进行比较研究。

(5)对实验中出现的严重不符的结果应进行进一步的验证及说明,并找出不符的原因。

5 四、名词解释

非专业人员:没有经过相应领域或学科正规培训的个人( GB/T 19634-2005)。

专业人员:经过相应领域或学科正规培训的个人。

制造商常设测量程序:经过一个或多个制造商的工作校准液或更高类型的校准品校准过并验证了其预期用途的测量程序(GB/T 19634-2005)。

专业医护定点机构:医院或诊所等。

对照血糖仪:已在中国境内上市的血糖仪,作为实验对照产品使用。

申报血糖仪:申请人提出注册申请的血糖仪。

新鲜毛细血管全血样本:现场采集的指尖毛细血管全血。

6 五、参考文献

1. Assessing theSafety and Effectiveness of Home-Use In Vitro Diagnostic Devices (IVDs): DraftPoints to Consider Regarding Labeling and Premarket Submissions

2. Point-of-CareBlood Glucose Testing in Acute and Chronic Care Facilities ;ApprovedGuideline –Second Edition。

3. Labeling ofHome-Use In Vitro Testing Products ; Approved Guideline.

4. ISO 15197:2003.

5. Total Product Life Circle for PortableInvasive Blood Glucose Monitoring Systems.

6. Point to Considerfor portable Blood Glucose Monitoring Device Intended for Bedside Use in TheNeonate Nursery.

7. Point to Considerfor Collection of Data in Support of In-Vitro Device Submissions for 510(k)Clearance.

8.Evaluation of theLinearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach;Approved Guideline

9. Method Comparisonand Bias Estimation Using Patient Samples ; Approved Guideline-Second Edition

10.Evaluation ofPrecision Performance of Clinical Chemistry Device; Approved Guideline。

11.InterferenceTesting in Clinical Chemistry; Approved Guideline。

12.GB/T 19634-2005《体外诊断检验系统 自测用血糖监测系统通用技术条件 》

13.GB/T 19634-2005《体外诊断检验系统 自测用血糖监测系统通用技术条件》国家标准第1号修改单

7 六、起草单位

国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心

8 附件Ⅰ 血糖试纸使用说明书的基本要求

  

明确标注:用户在进行血糖检测之前,应详细阅读说明书中的所有信息。如果您不理解说明,请致电--------。

血糖试纸使用说明书

【产品名称】

通用名称:血糖试纸

商品名称:×××(商品名称不能与产品通用名称及英文名称有重复之处)

英文名称:BloodGlucose Test Strips

【包装规格

××片试纸/盒(批号)

【预期用途】

1.应明确写明产品主要用于定量检测新鲜毛细血管全血中的葡萄糖浓度,检测部位可以是手指或手掌及上臂等。

2.写明产品所适用的其它样本类型。如:静脉血(注明抗凝剂)、动脉血、新生儿血等。

3.明确写明该产品可以由专业人士或患有糖尿病的用户在家中或在医疗单位进行血糖监测。

4.说明此产品只用于糖尿病患者血糖水平的监测,不能用于糖尿病的诊断和筛查。

【检验原理】

详细描述产品进行血糖检测的原理,主要反应酶及辅酶、底物等内容,如NAD-GDH 、FAD-GDH、PQQ-GDH、GOD等。并详细描述检测过程,应使用反应方程式的形式对检测原理进行详细描述。

【主要组成成分】

1.注明试纸中的各项具体成分的名称、浓度各是多少。

2.检测还需有血糖仪、质控品、采血笔、采血针参与,则应写明血糖仪的具体型号,质控品的主要组成内容、主要基质及其浓度水平。

3.配合使用的采血笔、采血针的型号。

【储存条件及有效期】

1.写明未开封产品的储存条件,如温度、湿度范围等。应明确写明不得冷冻、应避光保存,不得储存于温度及湿度过高的场所等。

2.写明开封后产品的储存条件,开封后产品如何使用,如何正确保存。如开封后应将瓶盖拧严,取出的试纸条应立即使用等。

3.写明未开封产品的有效期,应明确写明产品效期的具体时间,如2年。

4.写明开封后产品储存有效期的具体时间。

5.明确写明不得使用已过有效期的试纸。

6.注明如试纸存放不当,将对检验结果产生影响。

【适用仪器】

说明与血糖试纸配套使用的血糖仪的具体型号

【样本要求】

1.应详细写明样本的收集过程,每一步的详细操作过程。

2.如为毛细血管全血,应注明擦去第一滴血,使用第二滴全血样本进行检测。

3.如为静脉血、动脉血,请注明采血须由医护人员进行,并明确所使用的抗凝剂及保护剂等。同时应注明为避免糖酵解,采血后20分钟内必须进行检测。

4.如可用于新生儿全血检测,请详细说明样本采集和处理的具体要求,注意事项等。

5.如采集样本不能马上进行检测,应明确样本处理及储存的具体要求(如离心后冷藏保存等),以及检测时样本的处理方法。

6.明确检测所需的样本量,并应给出如第一次点样过多或过少时应如何处理。

7.须明确样本中可能存在的影响检测结果的干扰物质,以及干扰物质对检测结果的影响程度。如对乙酰氨基酚、抗坏血酸、多巴胺、布洛芬、左旋多巴、四环素、肌酐、尿酸等及对透析病人样本可能产生的影响。

8.明确红细胞压积对样本检测的影响,必须写明检测允许的红细胞压积范围。

9.如血糖水平的检测可以采用除手指以外的其它部位(如手掌、前臂等)进行,则应明确说明选择性采样位点和手指检测是否具有等效性,并且明确说明在何种条件下具有等效性。如不能提供充分的证明,应提供明确的说明(如在葡萄糖水平快速改变时,饭后、服用降糖药、注射胰岛素、锻炼时或锻炼后等,选择性检测位点的检测结果可能与手指检测结果存在差异)。

【检验方法】

1.首先应对不同使用者的检测频率、检测时间段进行详细说明,或明确此项内容应遵照医嘱进行。

2.应强调使用者在检测之前所应做的各项准备工作,如应该或不应该摄入的食物以及空腹检测前需等待的时间等一些完成检测应作的所有准备。

3.明确写明所有检测所需的必备物品:

如血糖仪、试纸、试纸所带的批特异性代码卡、质控液、采血笔(需注明采血笔仅供个人专用,不得多人共用)、采血针(一次性使用)等。

4.明确写明血糖试纸只能与配套血糖仪一起使用。

5.必须满足的试验条件:

明确写明试验条件,如温度、湿度、海拔(葡萄糖氧化酶法)等的具体要求。

6.批特异性代码卡如何安装及更换。

7.质量控制程序:明确如何对质控液进行检测、检测的频率、在何种特殊情况下应进行质控检测(如用户怀疑血糖监测系统没有正常工作)、检测结果的解释等内容。应清楚解释质控结果的含义,使非专业人员可以清楚的了解质控结果的意义,以便使用者可以正确进行血糖检测。必须明确说明如检测结果不在质控液标注的靶值范围内,使用者应如何处理。

建议提供至少两个水平的质控液。

8.详细描述血糖检测的具体步骤:

注:此项描述必须详细具体,应使非医疗工作者(用户)均可按照此说明顺利进行自我血糖检测。(此部分内容应用粗体字进行标注)

(1)应清楚地标注如果检测时的样本量过少或者过多时正确的处理方法以及此时的检测结果是否准确等信息。

(2)明确标注检测过程中每个步骤所需的时间,如系统准备就绪后多长时间内需将样本滴入检测试纸内等。

9.实验结果的读取:

明确实验结果如何读取,数据读取的成功和失败如何确定,实验数据的单位及不同单位值的意义。

10.实验过程中可能出现的问题进行详细说明,并给出相应的解决办法。

【参考值】

通过对非糖尿病患者的研究,给出以下情况下的参考值:

早餐前(空腹)的正常血糖值

餐后1小时的正常血糖值

餐后2小时的正常血糖值

并简要说明参考值的确定方法或来源。

【检验结果的解释】

1.写明多长时间能获得检测结果。

2.首先说明如何判断检测结果的正常或异常。

3.明确检测结果是基于血浆还是全血的结果,并将全血及血浆结果的差异进行说明,以提醒使用者正确理解检测结果。

4.对检测结果的单位进行说明,mg/dl、mmol/L。

5.应对产品的“高”及“低”指示标志进行相应的说明,给出“高”及“低”所代表的具体数值。

6.说明可能对试验结果产生影响的因素:

(1)如温度、湿度、海拔如超出给定范围后可能产生的影响情况。

(2)样本量过多或过少对结果可能的影响。

(3)各种干扰物质可能对结果产生的影响。(对乙酰氨基酚、抗坏血酸、多巴胺、布洛芬、左旋多巴、四环素、胆固醇、肌酐、尿酸等)

(4)红细胞压积变化对血糖检测结果的影响,及允许范围。

(5)高血脂对血糖检测结果的影响及允许范围。

7.在一些情况下应进行重新检测或确认实验。

(1)如末梢循环不佳,出血量不足,可能影响检测结果,且有可能检测结果不能反应身体内的真实生理状况,此时应去医疗单位由专业人员进行检测。

(2)如血糖测试结果与用户的自我感觉不符时,应给出相应的解决办法。如不能找出原因应提醒使用者与专业人士联系解决问题,或到医院进行常规的血糖检测,最好不要轻易进行处理,如注射胰岛素等。

【检测方法的局限性】

明确说明检测方法存在的内在影响因素。如:

1.PQQ-GDH方法可能受麦芽糖和木糖及半乳糖等其它糖类的影响使血糖检测结果偏高,并给出上述物质浓度大于多少有可能影响结果。对透析病人的检测结果也可能偏高。提醒使用者如其有可能受上述物质的影响,则应慎重对待检测结果。

2.GOD检测方法的检测需要氧气的参与,应明确海拔高度对血糖检测的影响,并给出检测允许的海拔高度。

3.应明确标注,该检测方法只能用于糖尿病患者血糖水平的监测,不能用于糖尿病的诊断和筛查,亦不能用于其它与糖代谢紊乱有关的葡萄糖检测。

4.患者处于特殊情况时(如脱水、缺氧、血糖过高的高渗状态、低血压休克酸中毒等)检测结果可能会出现偏差。

【产品性能指标】

请将分析性能评估资料中的评价结果写于此项内,如精密度、线性范围及可报告范围、检测限、分析特异性、准确性、方法学比较、溯源性等。

【注意事项】

1.请明确写明检测结束后采血笔、采血针、试纸应如何处理。

2.明确写明该产品只用于体外诊断。

3.明确写明采血笔只能供专人使用,不能多人共用。

4.如该产品含有人源或动物源性物质(质控液等),应给出具有潜在感染性的警告。

5.注明如质控液有溢出情况应如何处理。

6.再次重申结果读取及结果解释的相关注意事项。

7.写明如不按照标准的操作程序进行检测,则可能产生错误结果。

8.再次重申产品保存的注意事项。

9.再次重申检测血糖时对周围环境的要求及注意事项。

10.建议使用者应将其使用的血糖监测系统与良好维护的临床实验室测量程序(实验室常规血糖检测仪)进行定期的比较,以确定血糖监测系统是否处于正常工作状态。

11.提醒用户不得使用过期、被损坏或污染的试纸条。【参考文献】

注明引用的参考文献。

【生产企业】

按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写

【医疗器械生产企业许可证编号】

按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写

【医疗器械注册证书编号】

按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写

提交注册申报资料时此项内容应空缺

【产品标准编号】

按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写

提交注册申报资料时此项内容应空缺

【说明书批准日期及修改时间】

按照《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写

提交注册申报资料时此项内容应空缺

说明书的编写应尽量使用清晰简洁的文字和结构简单的句子,以使非专业使用者可容易阅读并理解各项内容的含义。对说明书中的重要内容使用粗体字进行标注以提醒使用者,有必要时可用图例的形式形象解释相关内容,以便于理解。

9 附件Ⅱ 干扰物的评价

研究可用以下建议的方法进行

一、可在两个血糖浓度水平下进行试验

1.在正常值范围内―――如85mg/dL。

2.在线性范围的高限附近―――如310 mg/dL。

二、实验过程

1.选择五个干扰物浓度,浓度范围应尽可能均匀覆盖人体可能出现的情况如生理浓度、病理浓度、治疗浓度等。

2.将两种血糖浓度的全血样本各分为两组,一组为对照管,另一组为试验管。

3.将不同浓度的干扰物质分别加入两个血糖浓度的全血样本的实验管中,如加入物为溶液状态,应尽量不影响样本的基质(加入量不得大于原体积10%),并在对照管中加入相同体积的溶剂,并记录溶剂的种类,溶剂应不对检测产生新的干扰。

实验记录见表1

表1

干扰物浓度

实验管

血糖均值

对照管

血糖均值

实验管血糖的CV%

相对偏差%

(实验管血糖均值-对照管血糖均值)/对照管血糖均值

空白偏差%

空白或生理浓度

0.0%

浓度1

浓度2

浓度3

浓度4

浓度5

4.用同一批血糖试纸对上述样本进行检测,每个样本至少检测5次。分别计算每份样本的均值及变异系数后,将计算结果填入表内。将每个干扰物浓度的相对偏差%减去干扰物浓度最低或没有干扰物的相对偏差%,即为每个干扰物浓度的空白偏差。

在试验前应预先设定空白偏差的可接受范围,如10%。如干扰物浓度的空白偏差超过此范围,即说明此浓度的干扰物质已经影响了血糖的测量。

注:以上方法只是进行干扰试验的建议方法,各厂家可根据自身产品的设计要求等自行设计试验方案,如回收实验等。

10 附件Ⅲ 湿度对检测影响的评价

一、选择一个批次的血糖试纸进行湿度对血糖监测系统影响的评价,如不能证明血糖试纸批间无显著差异,应使用多批试纸进行验证。

二、评价过程应至少选择覆盖血糖监测系统线性范围的6个血糖浓度水平样本,应包括线性范围内的医学决定水平浓度的样本。

三、选择至少5个湿度范围,建议的湿度为10,25,50,75,95RH%。

四、在每个湿度下对每个血糖浓度水平样本分别进行检测,建议每个湿度下对每个血糖浓度水平样本检测10次,计算平均值、变异系数、相对偏差。

五、在每个湿度下进行检测之前,应先采用实验室参考方法对不同浓度的检测样本进行定值,并明确标注定值结果。

六、定值结束后,立即进行血糖监测系统的血糖值检测,检测结束记录检测结果。

七、结果计算:

1.分别计算每个湿度条件下每个血糖浓度水平样本的10次检测结果的均值、变异系数及与参考方法定值之间的相对偏差。

2.计算每个湿度条件下的每个血糖浓度水平样本的相对偏差与50RH%湿度条件下相应血糖浓度值的相对偏差的差值。

3.将上述差值与事先规定的允许标准进行比较,看所得计算结果是否可被接受,如接受标准为5%或7%等,与50RH%的偏差小于此值,视为可接受。

4.最后给出检测允许的湿度范围。

例:应给出每个湿度条件下的计算结果,此处举例为10 RH%、50RH%下的计算结果。

10RH%

定值浓度mg/dL

血糖仪检测的平均值

CV%

相对偏差

与50%RH下的相对偏差

30

41

80

200

300

400

50RH%

定值浓度mg/dL

血糖仪检测的平均值

CV%

相对偏差

与50%RH下的相对偏差

31

0

42

0

79

0

208

0

301

0

405

0

11 附件Ⅳ用户评价

该评价非常重要,主要是通过预期用户在使用过程中来评价血糖监测系统的性能和产品说明书的编写是否能满足用户的需求,评价用户在没有专业人士指导和其它的培训材料的情况下使用该产品的具体情况,生产者应根据评价结果对血糖监测系统和产品说明书进行适当的改进和完善,以保证产品的安全性和有效性。

用户性能评价的目的是为了确认在只有常规使用说明的情况下,用户能够正确操作血糖监测系统。

制造商在将一个新的血糖监测系统上市之前应当实施用户性能评价,以评价指定用户使用该仪器是否能够操作并获得正确结果(仅使用在计划销售时常规提供的说明),应尽可能地设法模拟指定使用条件(如家庭使用)。如果仪器指定用于非专业用户,应排除具有实验室检测经验或参加过培训的患者。除了常规与血糖监测系统一起提供的材料外,不允许给评价的参与者提供额外的培训、说明或帮助材料。

一、评价准备

(一)明确所选择的非专业用户的具体情况

1.选择的用户数量:建议至少50人。

2.选择用户的年龄范围:应尽可能覆盖糖尿病的易患年龄范围。

3.选择用户的教育水平:应包括各种教育程度的人群。

4.选择用户的工作经验:是否与医疗卫生相关等。

5.选择用户的性别:男女应尽可能相当。

6.选择用户的种族:如适用请明确人群的种族分布。

7.选择用户的糖尿病史:应对所选病例的糖尿病历史进行归纳,如所患糖尿病类型、患病时间、每天须检测血糖次数、治疗措施等内容。

8.选择用户的入选及剔除标准,必须明确那些用户不能参与此项研究,如红细胞压积超出系统规定的范围等。

(二)进行评价的地点及环境要求

1.在专业医护定点机构。

2.在用户家中。

(三)评价中专业人士的选择

具体描述专业人士的具体情况。

(四)评价过程中向用户提供的指导说明

应向用户提供使用仪器计划在销售时常规提供的说明。

(五)拟进行评价的检测部位

写明评价时拟采用的取血部位,如手指、静脉等。

二、评价过程

(一)每位待评价的非专业用户应先认真阅读制造商提供的指导说明(即血糖监测系统的说明书),专业人士不能对用户进行任何的指导或帮助。

(二)待用户熟悉整个操作过程后,由用户对血糖监测系统进行准备,如插入密码卡,安装电池、熟悉仪器操作等。

(三)仪器准备就绪后,进行质控品的检测。如质控结果未在靶值范围内应先由用户自己进行处理,如无法处理,请专业人士帮助检查,合格后进行下一程序。

(四)用户对检测部位进行消毒后开始进行检测,先由用户自己进行针刺采血并使用血糖监测系统进行检测,并记录检测结果。

(五)用户检测完毕后专业人士应马上用该血糖监测系统对使用者的血样(同一部位血样)进行检测,并记录检测结果。

(六)5分钟后由专业人士对用户采集另外一份血样(静脉血、手指血)。

(七)30分钟内对用户的这份血样进行检测,以确定参考血糖值。

参考血糖值的检测应采用制造商认可且经过精密度和准确性验证的实验室测量程序进行。评价报告中应对该测量程序进行详细说明,包括测量程序的溯源性、该溯源性与血糖监测系统的溯源是否一致、线性范围、参考值、检测限等具体内容,并将该测量程序的质控结果、定标结果或定标图一并提交。

三、对检测结果进行评价

(一)以实验室测量程序的结果为X轴,以用户用血糖仪检测结果为Y轴做图,进行回归及相关分析,并给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数。

(二)以实验室测量程序的结果为X轴,以专业人士用血糖仪检测结果为Y轴做图,进行回归及相关分析,并给出回归散点图、带有置信区间的回归方程、相关系数。

(三)对于用户及专业人士检测结果的准确度评价请参照GB/T  19634-2005及ISO 15197 的相关要求进行。分别评价用户及专业人士检测结果的准确程度是否符合要求。

申请人通过评价用户检测结果是否符合GB/T  19634-2005及ISO 15197 的相关要求及符合程度来评价用户正确使用该血糖监测系统的情况,可根据反馈结果调整自己的产品和说明书。

四、请用户回答一个问卷来评价他们对此监测系统掌握的程度,对产品说明书是否易于理解及仪器操作是否方便进行评价

(一)问卷调查的内容可包括:

1.电池安装及更换

2.密码卡的插入及更换

3.试纸是否容易插入检测仪器

4.仪器按钮是否容易使用

5.屏幕的大小及可见度是否合适

6.屏幕中显示的数值及警告信号等是否容易阅读

7时间日期是否容易设置

8.记忆查询是否易于操作

9.检测用血液的体积(用血量)是否合适

10.获得结果的速度(检测时间)是否满意

11.显示的菜单是否易于操作和理解

12.安装和取下采血针是否容易

13.采血笔是否容易使用

14.对显示的各种警告是否理解

15.血糖检测系统是否容易使用

16.血糖仪的大小是否合适

17.试纸条是否容易从瓶子中取出,是否容易拿捏。

18.在检测带上点样是否容易

19.检测仪上的按钮是否容易辨别(是否应用不同颜色)

20.对产品说明书进行评价:

(1)说明书大小是否合适

(2)说明书中的文字大小是否合适

(3)说明书中使用的语句是否易于理解

(4)对于说明书中所叙述的各项内容是否易于理解

(5)说明书中的图例大小是否合适。

(6)按照说明书的叙述无需专业人士帮助是否可以单独完成检测

21.应让使用者对整个系统作一个整体评价:

对血糖监测系统的评价:

不好

一般

较好

极好

(二)也可通过专业人员与用户进行直接交流的方式了解用户对检测系统各个方面的建议或意见。通过直接对话听取用户对产品的建议以收集更多的信息用于对产品及产品说明书的改进,以便使产品能更好被使用者了解和使用。

五、用户家中使用情况的评价

(一)用户选择   同:一、评价准备:

(二)在家中至少使用10天。

(三)在家中至少检测血样30次(每天1-3次)。

(四)每日至少进行一次质控品检测(应至少包括高低两个质控品)。

(五)在使用被评价的血糖监测系统检测的同时,用户应该使用家中原有的血糖监测系统(用户已有的血糖仪)同时进行检测。

(六)分别记录两个血糖监测系统的血糖检测值。

(七)记录质控品的检测结果,并记录是否在质控范围之内,如未在质控值范围内如何进行的处理。

(八)如在家中的使用过程中出现过错误提示,应仔细记录提示的种类、出现的频率。

(九)认真比对两个血糖监测系统检测的结果,看是否存在明显差异,并对差异情况进行记录。

(十)当用户将所有检测结果交回评价部门时,评价者应同时对用户进行问卷调查或进行口头交流,来评价他们对此监测系统掌握的程度及对使用情况的评价,认真收集用户的各种意见及建议。

六、对血糖仪及使用说明书的评价亦应选择适当的医护工作者(专业人员)进行,并听取他们对血糖监测系统的建议和意见,以改进血糖监测系统及使用说明书。

12 《自测用血糖监测系统申报资料指导原则》编制说明

一、本指导原则编写的主要依据是ISO15197:2003. In vitro diagnostic test systems Requirements for blood-glucosemonitoring systems for self-testing in managing diabetes mellitus。该国际标准是公认的标准,一些主要的评价指标和评价方法都来源于此标准。此外还引用了FDA关于家用自测系统标签、标识要求及《体外诊断试剂说明书编写指导原则》中的规定,以进一步规范自测用血糖监测系统(血糖试纸)说明书的编写,在说明书中明确产品检测的局限性、注意事项等内容,使说明书能清晰地表达产品的特性以有效地指导使用者。

一些性能评价的方法是参照国际公认的标准和相关的指南文件为依据制订的。

试验条件的评价如温度、湿度、海拔等是综合双方交流的结果及公认的评价方法进行编写的。

我中心于2009年8月10日组织专家对该指导原则进行了研讨,研讨会上专家提出一些修改意见,针对专家提出的各种建议我中心对该指导原则进行了相应的修改和调整。

二、2009年9-11月进行了网上征求意见,征求意见期间,各方面提出了许多建议和意见。对所提意见我们均做了认真的研究,有些内容进行了采纳,有些问题由于概念上存在差异暂未与采纳。

三、2010年3月25日我中心召开了最后一次定稿会,会上对一些存在分歧的地方进行了确认,形成了本稿。

四、临床实验中的对照试剂选择,一个是选择临床实验室测量程序作为对照,另一个是选择已上市的血糖监测系统(血糖仪)作为对照。在国外一般均是选择YSI的标准测量程序作为验证血糖仪测量准确性的标准测量程序,但此方法在国内不易获得,因此建议在境内做临床时选择临床实验室测量程序作为对照。但根据《体外诊断试剂注册管理办法(试行)》的规定,选择已上市的血糖监测系统(血糖仪)作为对照也是法规允许的,因此也将其列为了对照产品的一种。

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  • 评论总管
    2019/9/22 1:16:00 | #0
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本页最后修订于 2012年8月28日 星期二 15:19:16 (GMT+08:00)
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