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转录因子

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1 拼音

zhuǎn lù yīn zǐ

2 英文翻译

Transcription factor

3 概述

分子生物学中,转录因子(Transcription factor)是指能够结合在某基因上游特异核苷酸序列上的蛋白质,这些蛋白质能调控其基因的转录。转录因子可以调控核糖核酸聚合酶(RNA聚合酶,或叫RNA合成酶)与DNA模板的结合。转录因子一般有不同的功能区域,如DNA结合结构域效应结构域。转录因子不单与DNA序列上的启动子结合,也可以和其它转录因子形成一转录因子聚合体来影响基因的转录。

基因转录有正调控和负调控之分。如细菌基因的负调控机制是当一种阻遏蛋白(repressor protein)结合在受调控的基因上时,基因不表达;而从靶基因上去除阻遏蛋白后,RNA聚合酶识别受调控基因的启动子,使基因得以表达,这是正调控。这种阻遏蛋白是反式作用因子

转录因子是起正调控作用的反式作用因子。转录因子是转录起始过程中RNA聚合酶所需的辅助因子。真核生物基因在无转录因子时处于不表达状态,RNA聚合酶自身无法启动基因转录,只有当转录因子(蛋白质)结合在其识别的DNA序列上后,基因才开始表达。

转录因子的结合位点(transcription factor binding site,TFBS)是转录因子调节基因表达时,与mRNA结合的区域。按照常识,转录因子(transcription factor,TF)的结合位点一般应该分布在基因的前端,但是,新的研究发现,人21和22号染色体上,只有22%的转录因子结合位点分布在蛋白编码基因的5'端。

真核生物在转录时往往需要多种蛋白质因子的协助。一种蛋白质是不是转录机构的一部分往往是通过体外系统看它是否是转录起始所必须的。一般可将这些转录所需的蛋白质分为三大类:

(1)RNA聚合酶的亚基,它们是转录必须的,但并不对某一启动子有特异性

(2)某些转录因子能与RNA聚合酶结合形成起始复合物,但不组成游离聚合酶的成分。这些因子可能是所有启动子起始转录所必须的。但亦可能仅是譬如说转录终止所必须的。但是,在这一类因子中,要严格区分开哪些是RNA聚合酶的亚基,哪些仅是辅助因子,是很困难的。

(3)某些转录因子仅与其靶启动子中的特异顺序结合。如果这些顺序存在于启动子中,则这些顺序因子是一般转录机构的一部分。如果这些顺序仅存在于某些种类的启动子中,则识别这些顺序的因子也只是在这些特异启动子上起始转录必须的。

4 真核生物转录过程机制

在真核细胞(eukaryotic cell)中,一个蛋白要由基因上的DNA模板(template)开始表现出来,必须经过许多调控的关卡(见图一)。首先是转录作用(transcription):即以DNA分子为模板,经RNA聚合酶作用合成信使RNA(messenger RNA, mRNA);然后经过包括剪接(splicing)、加盖(capping)以及mRNA尾端聚腺嘌呤的添加(poly(A)tail adding)等处理控制(processing control)来修饰mRNA的结构信息。然后再经由输送控制(transport control)阶段送到细胞质中特定的位置进行转译作用(translation):即按照mRNA的核 酸序列转译成蛋白的胺基酸序列。这些初步形成的蛋白,得再经过另外一些复杂的修饰(modification)才能成为具有特定功能的蛋白。但其中mRNA及蛋白的稳定性〔由降解率(degradation rate)得知〕也影响到蛋白的表现量。目前,对于以上众多的调控中,以合成mRNA的基本转录作用(basal transcription)机制之研究发展得最迅速,尤其是在这三到四年间突飞猛进。本文主要探讨的就是mRNA由RNA聚合酶二型(RNA polymerase Ⅱ)所主导的基本转录作用之起始机制(initiation)。

见图一

4.1 基本转录与转录因子

所谓基本转录作用是指在没有活化子(activator;可让转录加速的蛋白)或抑制子(repressor;可让转录减慢甚至停止的蛋白)的情况下所进行的基本转录过程。

基本转录作用的开始需要许多基本因子(basal factor),称为一般转录因子(general transcription factor, GTF),简称转录因子(transcription factor, TF),每个转录因子在转录起始作用时所扮演的角色都不尽相同。目前对这方面的研究如雨后春笋般地发展开来,因此所知道的也比较清楚了。

步骤一:TFⅡD

如图二,一般DNA的转录起点前面都有一段DNA序列叫做启动子(promoter),是由腺嘌呤(adenine, A)及胸腺嘧啶(thymine, T)所组成的,称为TATA盒(TATA box),其标准序列(consensus sequence)为TATAAAA。

图二

在最先,转录因子TFⅡD蛋白(分子量120~140kDa)会找出这段TATA盒序列,并与这段DNA序列进行蛋白/DNA结合作用。早期的研究指出,TFⅡD是一个复合体(complex),由多个多胜肽链(polypeptide)组合而成,因此在TFⅡD复合体中专门与DNA结合的蛋白,我们就称它为TATA结合蛋白(TATA binding protein,简称TBP)。

TBP的分子量因不同的生物体而异,由27kDa(酵母菌)到38kDa(果蝇与人类细胞)都有。虽然TBP专责与DNA结合,但TBP跟其他能与DNA结合的DNA结合蛋白(DNA binding protein,简称DBP)有许多不同的地方。首先,TBP只需要单独行动即可,是以单元体(monomer)形式和DNA作用,而非一般DBP要形成二聚体(dimer)才能和DNA结合(可进一步参考《科学月刊》25卷8期〈简述视黄酸的讯息传递〉中以二聚体形式作用的DBP)。其次,TBP是与DNA分子螺旋结构上的小沟(minor groove)地方作用,而非一般DBP作用是在大沟(major groove)上;另外,TBP在蛋白上本身无法区分具有特定功能的功能部位(domain),亦即当TBP缺乏一些胺基酸片段后,它的DNA结合能力与转录启动活性均告丧失(参考《科学月刊》25卷8期〈简述视黄酸的讯息传递〉中有功能部位区分的核中受体)。从分子结构层次来看,TBP整个分子呈对称的马鞍状,与DNA的结合方式就好像马鞍套在马背上一样。当TBP与DNA结合后,除了TBP蛋白本身的形状改变外,DNA亦会被扭曲,以便让以后其他的转录因子来作用(可参阅1993年十月份英国的《Nature》中的许多计算机立体图形)。

TFⅡD除了TBP之外,还有另外六个蛋白,它们被称为TBP附着因子(TBP-associated factor, TAF),能与其他TFⅡD以外的蛋白作用,例如活化子与抑制子,所以它们是负责转录活性调控的功能。

由于TFⅡD中的TBP结合到DNA的TATA序列上,是整个转录作用的首要之务,随后引发一连串事件,最终促使转录之进行,因此这个蛋白(TFⅡD)与DNA的复合物,称为起始复合体(initiation complex)。

在早期的实验指出,另外有一个转录因子TFⅡA会结合到起始复合体上并稳定其结构,但目前已证实TFⅡA只是在纯化TFⅡD时一起沉淀下来的蛋白而巳,在转录的起始过程中并非是必需的因子。

步骤二:TFⅡB

如图三,转录因子TFⅡB对起始复合体的结合与否,为转录起始作用过程的速率限制步骤(rate-limiting step)。而RNA聚合酶Ⅱ能否与起始复合体结合并开始转录作用,也完全视乎TFⅡB的结合与否。一些能使转录作用增强的活化子之所以能使转录作用加速,其原因就是可以加速TFⅡB结合到起始复合体上。

图三
图三

TFⅡB为单一蛋白结构,分子量由35kDa(老鼠细胞)到41kDa(酵母菌)都有。TFⅡB的功能是让RNA聚合酶结合到起始复合体上,并且测定出转录起始点的位置。

步骤三:TFⅡF与RNA聚合酶

图四中,另外一个转录因子TFⅡF是由两个分子量分别为30kDa与74kDa的多胜肽链所组成的异型二聚体(heterodimer),所以又称为RAP30/74。它首先在细胞核中与未和DNA结合的游离RNA聚合酶结合,然后携带着RNA聚合酶与前述在起始复合体上的TFⅡB结合;因此TFⅡF就好像「媒人」一般,拖着RNA聚合酶与TFⅡB认识并与之结合。目前已知能与RNA聚合酶结合的蛋白除了TFⅡF与TFⅡB之外,前述TFⅡD中的TBP也被证实有跟RNA聚合酶结合的能力

图四
图四

值得一提的是:RNA聚合酶二型在转录过程中有两个形式存在,一是没有被磷酸化(non-phosphorylation)时称为A型(即RNA polymerase ⅡA),而如果已被磷酸化(phosphorylation),则称为O型(即RNA polymerase ⅡO)。磷酸化的位置集中在RNA聚合酶的羰基端,称之为羰基端功能部位(carboxyl-terminal domain, CTD)。而TFⅡF只与RNA聚合酶A型作用。

这时,RNA聚合酶A型结合到DNA上,整个复合体已有能力打开DNA的双股螺旋结构了,但它还未有足够的能力移动而停留在原地,这时的DNA与众多的蛋白所形成的复合体,称为起始前复合体(pre-initiation complex, PIC)或最小起始复合体(minimal initiation complex)。

步骤四:TFⅡE

五中,转录因子TFⅡE已证实能与前述的TBP、TFⅡF及RNA聚合酶ⅡA型、和下一步的转录因子TFⅡH结合(详见步骤五)。TFⅡE由两个多胜肽链(分别为34kDa及56kDa)所组成,它与PIC的结合可以稳定PIC,并引导下一个转录因子TFⅡH往PIC上结合。

图五
图五

从一开始的第一步(TFⅡD与DNA上的TATA序列结合),一直至目前(TFⅡE与PIC结合),所有的蛋白与DNA或蛋白与蛋白的结合反应都是可逆的步骤(reversible pathway),所以表示转录因子就算结合后也不一定会往下一步走。

步骤五:TFⅡH

图六中,当转录因子TFⅡH(又称为BTF2)结合到TFⅡE上时,整个包括RNA聚合酶的复合体可称为完整起始复合体(complete initiation complex)。TFⅡH是一个多功能蛋白,由五个多胜肽链所构成的复合体(大约有200kDa),它最特别的地方是:在目前众多转录因子的功能中,只有它拥有激酶(kinase;进行磷酸化的酵素种类)、螺旋酶(helicase;能打开DNA螺旋结构的酵素)及ATP水解酶(ATPase;水解ATP分子而产生能量的酵素种类)的活性。而当TFⅡE及TFⅡH与PIC结合后,这时TFⅡH的ATP水解酶活性就会水解ATP分子而释出能量,而螺旋酶的活性也可使双股DNA打开的地方更大,这时期称为启动子廓清(promoter clearance)阶段,它可以说是介于启动复合体与延长复合体(elongation complex)之间。而TF ⅡH的激酶活性是用来对RNA聚合酶的CTD作磷酸化作用的,藉以把RNA聚合酶ⅡA型转变成ⅡO型,而CTD被磷酸化之后,RNA聚合酶随即可以移动并开始转录作用。我们可以想象TFⅡH是一个开关,可以打开RNA聚合酶的动力机制,使之前进

图六
图六

另外,在今年七月份英国《Nature》期刊中指出,TFⅡH中有一个与酵母菌RAD25蛋白很像的次单位(subunit),称为ERCC3(因此又称为RAD25/ERCC3次单位),它具有修补(repair)的作用,当转录中RNA聚合酶遇到有错误序列时,可能会促进修补机制之进行,而使转录机制与修补机制偶合在一起(transcription-repair coupling)。

步骤六:TFⅡG及TFⅡJ

目前还有两个转录因子TFⅡG及TFⅡJ,但研究人员对其功能与存在的必要性仍有争议,只知道它们出现在TFⅡH以后的步骤中。

步骤七:转录启动

RNA聚合酶被磷酸化后,即可向前移动,当到达转录起启点时,即可开始利用核 酸来进行聚合反应(polymerization)而合成RNA。

当RNA聚合酶向前移动时,完整起始复合体却没有完全分解开,反而分成三大阵营:一部分留在原地(TATA序列上),一部分跟着RNA聚合酶移动,剩下的部分解离出去。目前已知TFⅡD和TFⅡB停留不动,死咬着TATA序列不动;而TFⅡF与RNA聚合酶一起移动,共同进退;至于TFⅡE及TFⅡH则从复合体中解离出去,重获自由身。

TFⅡD和TFⅡB停留在原地之复合物被称为后启动复合物(post-initiation complex),它们赖着不走的目的主要是要与下一个转录因子作用,也就是说在下一轮的转录作用中,TFⅡD不必再花费时间和能量再去找TATA序列,TFⅡB也不必再重新找一遍TFⅡD,而重复做一次PIC的形成过程(见图七)。

图七
图七

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开放分类:生物学
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  • 评论总管
    2019/10/14 17:00:04 | #0
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本页最后修订于 2009年2月20日 星期五 0:27:08 (GMT+08:00)
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2019/10/14 17:00:04