重症肌无力样综合征

疾病代码

ICD:G70.8

疾病分类

神经内科

疾病概述

各种因素导致神经-肌肉接头(NMJ)突触后膜上乙酰胆碱受体(AchR)功能发生障碍，均可出现类似重症肌无力(MG)样临床表现，骨骼肌活动后肌无力加重，休息后减轻，这组疾病统称为重症肌无力样综合征。

疾病描述

各种因素导致神经-肌肉接头(NMJ)突触后膜上乙酰胆碱受体(AchR)功能发生障碍，均可出现类似重症肌无力(MG)样临床表现，骨骼肌活动后肌无力加重，休息后减轻，这组疾病统称为重症肌无力样综合征。

本组疾病主要包括：

1.新生儿重症肌无力(neonatal myasthenia gravis) 也称暂时性新生儿重症肌无力，由于新生儿出生后来自母体乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)作用于NMJ的AchR，出现类MG 临床表现。

2.先天性肌无力综合征(congenital myasthenic syn drome) 也称家族性婴儿型重症肌无力(familial myasthenia gravis of infancy)。新生儿期或出生后不久出现肌无力症状，是罕见的常染色体隐性遗传性疾病，约占重症肌无力的1%。患儿母亲可以正常，不一定是MG 患者，正常母亲所生孩子为MG 患儿,可能为常染色体隐性遗传，可有隔代遗传家族史，同胞或堂表兄弟姐妹中可有类似病人。

3.先天性终板Ach 酯酶缺乏(congenital deficiency of end-plate Ach esterase) 仅有个别病例报道。

4.慢通道综合征(slow channel syndrome) 是罕见的常染色体显性遗传病，外显率高，表达性可变，系AchR 通道动力学异常(kinetic abnormality of the Ach receptor channel)。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 (congenital deficiency of Ach receptor)是罕见的常染色体隐性遗传病。

6.药物引起的重症肌无力 主要包括以下3 种类型。

(1)青霉胺导致的重症肌无力：是某些用青霉胺(penicillamine)的病人出现的重症肌无力。

(2)抗生素、其他药物及自然环境毒素所致的肌无力：许多药物可作用于突触前或突触后结构导致肌无力综合征或加重MG 症状，肝肾疾病患者同时服用几种药物最易发生。两种最重要的药物及毒素介导的肌无力综合征是肉毒中毒(botulism)和有机磷酸酯中毒(organophosphate poisoning)。

(3)干扰素-α导致的重症肌无力。

症状体征

1.新生儿重症肌无力

(1)据估计MG 母亲所生的活婴中仅12%～20%的患儿出现肌张力减低、哭声小、吸吮力弱等肌无力表现；其余婴儿血AchR-Ab 可增高，但不表现肌无力。

(2)约78%的新生儿MG 出生数小时至1 天内出现肌无力及电生理表现，血AchR-Ab 可增高，由于病儿本身不产生AchR-Ab，肌无力现象逐渐减轻直至消失，平均持续18 天，很少超过2 个月，血中AchR-Ab 逐渐降低，以后不再复发。

(3)MG 母亲怀孕时宫内胎动减少现象罕见，如出现提示胎儿肌无力严重，胎儿在子宫内长期不活动，出生后即关节弯曲，这种情况在母亲以后生产时还可出现。

2.先天性肌无力综合征

(1)患儿出生前胎动较少，出生或出生后不久即发病，新生儿期表现上睑下垂间歇性或进行性加重，延髓肌无力，面肌无力，常影响喂养。哺乳吸吮力弱，哭声微弱，哭时出现呼吸肌无力，均是提示先天性肌无力综合征的重要线索。病程一般无明显进展，全身性肌无力或有或无，一般不严重，可在6～7 岁开始好转，但不能完全缓解。

(2)婴儿期或儿童期起病居多，持续运动可产生肌无力、波动性眼肌麻痹和异常疲劳感等，某些病例直至10 多岁或20 多岁才出现明显肌无力和易疲劳感。检查腱反射正常，多无肌萎缩。患者易发生呼吸道感染，常因发热、兴奋和呕吐等发生危象，引起潜在致命性肌无力，呼吸肌无力可导致通气量下降、呼吸困难及缺氧性脑损伤。随年龄增长，危象发作可逐渐减少。

3.先天性终板Ach 酯酶缺乏 本病均发生于男性，出生即出现所有骨骼肌无力和异常易疲劳。肌活检正常，光镜及电镜细胞化学检查发现Ach 酯酶缺如。

4.慢通道综合征 婴儿、儿童或成人期起病，渐进性加重，可有数年的间歇期。典型肌无力表现可累及颈、肩和指伸肌，可有轻至中度上睑下垂，眼外肌活动受限，下颌肌、面部肌、上肢肌、呼吸肌和躯干肌等不同程度肌无力，下肢相对幸免。受累肌肉可见肌萎缩和易疲劳，严重受累肢体腱反射降低。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 常在婴儿期起病，临床症状及电生理特征与重症肌无力相似。肌肉活检显示AchR 数量减少，胆碱酯酶正常。血清AchR-Ab 阴性，终板区未见免疫复合物。

6.药物引起的重症肌无力

(1)药物及毒素引起肌无力综合征起病急，症状持续数小时至数天，病人如不发生呼吸衰竭可完全康复，眼肌、面肌、延髓肌及肢体肌肉等均可受累。用药史、毒物接触史及中毒史可为临床诊断提供重要依据。

(2)同种异体骨髓移植术后长期(2～3 年)存活者可发生慢性移植排斥反应性疾病(chronic graft ver sus host disease)，典型重症肌无力是局部表现。

(3)干扰素-α导致的重症肌无力。

疾病病因

1.新生儿重症肌无力 MG 母亲血清中AchR-Ab 通过血-胎盘屏障进入胎儿血液循环，NMJ 突触后膜AchR 功能发生障碍，导致新生儿肌无力。

2.先天性肌无力综合征 遗传和环境因素在本病发病中起一定作用。

3.先天性终板Ach 酯酶缺乏 NMJ 可释放Ach 单位性释放量极少，AchR 数量正常或减少。

4.慢通道综合征 是罕见的常染色体显性遗传病。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 是罕见的常染色体隐性遗传病。

6.药物引起的重症肌无力 药物及毒素引起NMJ 突触后膜AchR 功能发生障碍，出现类似MG 临床表现。

病理生理

1.新生儿重症肌无力 NMJ 突触后膜AchR 功能发生障碍，导致新生儿肌无力。虽然AchR-Ab 阳性母亲怀孕时都会将此抗体传递给胎儿，并非所有胎儿都发病，新生儿肌无力程度与母亲患病严重程度、母亲血清AchR-Ab 水平不相关，母亲处于缓解期时新生儿也可出现肌无力。

2.先天性肌无力综合征  各种类型先天性肌无力都以独特的突触本身、突触前或突触后缺陷为特征，涉及突触前缺陷Ach 再合成或包装障碍、突触囊泡缺乏，突触本身终板Ach 酯酶减少，突触后缺陷AchR 通道动力学异常伴或不伴AchR缺乏。家族性婴儿型重症肌无力病因可能是Ach 合成及包装部位突触前膜功能障碍，因光镜及电镜检查时均未见AchR 数量异常，电生理所见也与实验性半胆碱中毒相似。

3.先天性终板Ach 酯酶缺乏  病理改变：电镜研究显示运动神经末梢变小，可能是胆碱酯酶缺乏的代偿性特征，AchR 数量正常或减少。

4.慢通道综合征 本病是AchR 钙离子通道开放时间延长，导致终板电位延长，钙离子流入突触皱褶增加，皱褶内超载钙离子可产生流入电流，在突触肌浆膜内和近肌纤维区显示肌病特征。突触后缺陷伴有或不伴AchR 缺乏。光镜显示有些病例Ⅰ型纤维占优势，纤维萎缩，小管集结，NMJ 区有小空泡，纤维大小不等并有分叉，肌内膜和肌束膜结缔组织增加。严重受累肌肉AchR 减少，胆碱酯酶活性正常，未见免疫复合物。电镜显示病变累及突触皱褶和肌肉肌浆膜，邻近突触皱褶区退行性变，神经末梢缩小，突触囊泡密度增加。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 AchR 缺乏可能反映合成减少、AchR 嵌入细胞膜缺陷或AchR 降解加速等。

6.药物引起的重症肌无力

(1)近年来发现大剂量青霉胺对类风湿性关节炎(RA)疗效肯定，但大剂量长期应用青霉胺后，不少病人出现重症肌无力临床表现，符合NMJ 突触后膜AchR疾病特征。肝豆状核变性虽然长期大量应用青霉胺治疗，却很少引起MG 表现，迄今国际上仅有3 例报道。本病病因及发病机制不清，可能是青霉胺本身对NMJ突触后膜AchR 特异性选择性破坏或抑制。

(2)当今临床应用的30 余种药物(不包括麻醉药)可干扰正常人的神经肌肉传递，其中最重要的是氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)，已报道18 种抗生素与肌无力有关，尤其新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanasig)、黏菌素(colistin)、链霉素(streptomycin)、多黏菌素B(polymyxin B)及四环素(tetracycline)；而庆大霉素(gentamicin)较少。已证明这些药物通过干扰神经末梢钙离子流量影响递质释放，肌无力病人应用这些药物将会导致严重后果，必要时可在呼吸器支持情况下应用。

某些免疫抑制药，如促肾上腺皮质激素(ACTH)、泼尼松，以及硫唑嘌呤等可通过神经末梢去极化或减少Ach 释放，导致暂时性肌无力加重。其他药物如抗胆碱酯酶药，尤其杀虫剂和神经毒气(nerve gases)均可导致瘫痪，是通过与胆碱酯酶结合阻碍Ach 降解，运动终板始终处于去极化状态，对神经刺激不产生应答所致。

常见的动植物毒素是：①肉毒毒素(botulinum)：可与胆碱能运动神经末梢结合，阻止Ach 最小释放单位的释放；②黑寡妇蜘蛛毒液(black widow spidervenom)：可使Ach 大量释放，引起肌肉收缩，后因Ach 耗竭导致肌肉麻痹，蛇和蜱毒液也是众所周知的动物毒素； ③ 氯筒箭毒碱( 右旋筒箭毒碱，d-tubocurarine)、琥珀酰胆碱(suxamethonium)及十烃季铵(decamethonium)：均可与AchR 结合， 箭毒(curare) 是从植物中提取； ④ 有机磷酸酯(organophosphate)：与Ach 酯酶不可逆结合，马拉硫磷(malathion)及对硫磷(parathion)也抑制Ach 酯酶；⑤鱼肉毒(ciguatera)及相关毒素：来自摄食某些腰鞭毛虫(dinoflagellates)的鱼类；⑥梭状芽孢杆菌(clostridium)。除有机磷酸酯发挥神经毒气作用，其余所有毒素作用都是暂时的。

(3)干扰素-α导致的重症肌无力：用干扰素-α(IFN-α)治疗，可出现自身免疫性重症肌无力。

诊断检查

诊断：依据不同临床类型临床表现及相关实验室与其他辅助检查，可做出诊断。参见临床表现及相关实验室检查、辅助检查内容。

实验室检查：

1.新生儿重症肌无力 出生数小时至1 天内血AchR-Ab 可增高，由于病儿本身不产生AchR-Ab，血中AchR-Ab 逐渐降低，平均持续18 天，很少超过2 个月。

2.先天性肌无力综合征

(1)腾喜龙试验：通常阴性，但某些类型遗传性肌无力可为阳性。

(2)AchR-Ab 测定：遗传性肌无力患者AchR-Ab 阴性，如血清该抗体增高可排除先天性肌无力综合征诊断。

3.先天性终板Ach 酯酶缺乏 Ach 酯酶缺如。

4.慢通道综合征 血清AchR-Ab 缺如。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 胆碱酯酶正常；血清AchR-Ab 阴性。

6.药物引起的重症肌无力 可疑药物及毒素检测。

其他辅助检查：

1.新生儿重症肌无力 出生数小时至1 天内出现肌无力及电生理表现，由于病儿本身不产生AchR-Ab，肌无力现象逐渐减轻直至消失。

2.先天性肌无力综合征 肌电图检查,肋间肌EMG 检查显示，休息状态微小终板电位波幅正常，10Hz 刺激神经5min 后微小终板电位波幅下降，可导致终板电位和肌肉复合动作电位波幅降低。低频(＜10Hz)重复电刺激显示波幅进行性递减，超强刺激后易化期变得不明显，衰竭期逐渐增高。针极EMG 显示运动单元波形和波幅多变，单纤维肌电图显示颤抖(twitch)增宽和阻滞。

3.先天性终板Ach 酯酶缺乏 肌活检正常，光镜及电镜细胞化学检查发现Ach 酯酶缺如。

4.慢通道综合征 肌电图显示终板电位和微小终板电位延长约3 倍，应用抗胆碱酯酶药延长更多，但并非所有肌肉微小终板电位波幅都降低，终板电位释放单位量正常。2Hz 重复电刺激无力肌肉可出现肌肉复合动作电位波幅降低。在随意收缩反应中，运动单位电位波形或波幅多变。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 电生理特征与重症肌无力相似；肌肉活检显示AchR 数量减少。

6.药物引起的重症肌无力 电生理特征与重症肌无力相似。

鉴别诊断

主要是与重症肌无力(myasthenia gravis，MG)、Lambert-Eaton 综合征，以及其他类型肌病相鉴别。

治疗方案

1.新生儿重症肌无力 治疗主要采用血浆交换及抗胆碱酯酶药，可加快新生儿肌无力痊愈，临床表现通常2 周左右消失。

2.先天性肌无力综合征 抗胆碱酯酶药对面肌和全身骨骼肌无力疗效好，眼肌无力疗效欠佳。曾有危象发作的MG 患儿，一旦发热应住院观察治疗，以防出现意外。为应付突然发生肌无力加重及呼吸肌麻痹，患儿父母应学会使用面罩式手控式囊式呼吸器和肌内注射新斯的明等。与获得性自身免疫性MG 不同，血浆交换、胸腺摘除及皮质类固醇治疗无效。

3.先天性终板Ach 酯酶缺乏 该综合征尚无有效的治疗方法，Ach 酯酶抑制药无效。

4.慢通道综合征 尚无有效的治疗方法，抗胆碱酯酶药治疗无效。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 抗胆碱酯酶药，如嗅吡斯的明(吡啶斯的明)等可缓解病人肌无力症状。

6.药物引起的重症肌无力 药物引起肌无力治疗主要是停服致病药物，维持呼吸功能，试用葡萄糖酸钙、钾盐静脉滴注，逆转运动终板传导阻滞，服用抗胆碱酯酶药等。建议有家族性重症肌无力证据的病人不用或慎用IFN-α治疗。

并发症

瘫痪可能导致坠床、窒息、肺部或尿路感染，如因药物或毒素引起，尚有原发病表现。

预后及预防

预后：不同临床类型预后各不相同，参见临床表现与治疗内容。

预防：尚无较好预防措施，有遗传家族史者，应进行遗传咨询，产前诊断和选择性流产。不同临床类型均应注意瘫痪导致的坠床、窒息、肺部或尿路感染，如因药物或毒素引起，尚应积极治疗原发病，停用相关药物。

流行病学

目前国内尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料。

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