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肿瘤坏死因子

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1 拼音

zhǒng liú huài sǐ yīn zǐ

2 英文参考

tumor necrosis factor

TNF

3 概述

肿瘤坏死因子(TNF)是一类能直接造成肿瘤细胞死亡细胞因子,根据其来源和结构分为两种,即TNF-α和TNF-β.前者由单核巨噬细胞产生;后者由活化的T细胞产生,又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有杀肿瘤细胞作用外,还可引起发热炎症反应,大剂量TNF-α可引起恶液质,呈进行性消瘦,因而TNF-α又称恶液质素(cac hectin)。

4 肿瘤坏死因子的性质及类型

人TNF有两种分子形式,一种称为TNFα,另一种称为TNFβ。TNFα由细菌多糖活化的单核-巨噬细胞产生,可引起肿瘤组织出血坏死,也称恶病质素(cachectin);TNFβ由抗原或丝裂原刺激淋巴细胞产生,具有肿瘤杀伤及免疫调节功能,又称淋巴毒素(lymphotoxin,LT)。尽管两型TNF有不同的细胞来源,DNA水平上也仅有28%的核苷酸序列同源,但两者结合于相同的膜受体,并且具有非常相似生物学功能。

人TNFα和β的基因均位于第6号染色体成熟TNFα的分子量约17kD,而TNFβ略呈异质性,为2025kD。TNF受体存在于几乎所有的有核细胞表面,目前已发现两种TNF受体(TNFRⅠ和TNFRⅡ)。TNFRⅡ的亲和力比较强,TNFRⅠ的亲和力相对弱一些。两者与TNF结合后产生的效应有所不同,TNFRⅠ主要增强细胞毒细胞的活性和促进成纤维细胞生长,击TNFRⅡ主要是增进T细胞增殖。

5 肿瘤坏死因子的生物效应

最初对TNF功能的认识仅限于对肿瘤的特异性杀伤作用,后来发现TNF也具有免疫调节作用,而且参与某些炎症反应的过程。TNF的生物活性与IL-1十分相似,只是TNF的毒性较大,更易引起血管阻塞,抗肿瘤作用更强。低浓度的TNFα主要在局部发挥作用,高浓度的TNFα可以进入血流,引起全身性反应。近来的研究表明人和小鼠TNFα和β的基因都与MHC基因紧密连锁,暗示其可能参与免疫调节基因的表达调控。

1.抗肿瘤及抑瘤作用TNF对多种肿瘤细胞均有杀伤或抑制作用,敏感性因肿瘤细胞类型而异。TNF抗瘤机制尚不完全清楚,可能包括①通过TNF受体介导的直接效应;②诱导组织内凝血活性,导致病理性凝血,阻断进入瘤区的血流;③诱导肿瘤局部的炎症反应及血管改变;④介导多种细胞的杀瘤性效应,如自然细胞毒细胞(NC)、杀瘤性单核-巨噬细胞等。

2.抗病毒作用TNF呈剂量依赖性地抑制病毒介导的细胞病变的发展,对RNA病毒DNA病毒均有抑制作用。TNF的抗病毒活性与抗瘤活性一样没有明显的种属特异性,抗病毒的机制不是通过诱导干扰素的间接作用,与TNF的细胞毒性也无直接关系。除诱导未感染细胞有抗病毒能力之外,TNF也可选择性杀伤病毒感染的细胞。现还证实,多种病毒、polyⅠ:C等也可刺激TNF的产生。

3.免疫调节作用TNF能够增强T细胞产生以IL-2为主的淋巴因子,提高IL-2R的表达水平,从而促进T细胞的增殖;还能促进B细胞增殖、分化和产生抗体

此外,TNF能诱导单核-巨噬细胞系统的前体细胞分化,增加其吞噬能力和氧化代谢水平,扩大单核-巨噬细胞对肿瘤的ADCC效应,提高巨噬细胞的抗原递呈能力;TNF可增加某些细胞的MHCⅠ类分子的表达,协同IFNγ诱导MHCⅡ类分子的表达;近来还发现TNF可促进骨髓基质细胞和巨噬细胞产生CSF,特别是GM-CSF,可促使骨髓释放中性粒细胞和巨噬细胞。

4.诱发炎症反应TNF有中性粒细胞和单核细胞趋化作用,并使之活化和脱颗粒,释放炎症介质。TNF作用于血管内皮细胞,一方面提高粘附分子的表达水平,促进对中性粒细胞的粘附作用;一方面诱使血管内细胞产生其它炎症介质,如PG、IL-6和IL-8等,与白细胞产生的介质共同引起局部的炎症反应;活化的血管内皮细胞还可释放凝血第三因子,启动凝血过程,引起小血管阻塞,造成局部组织(如肿瘤组织)血液供给中断和出血坏死,这是TNF得以被发现的主要特征。细菌内毒素休克发生的弥漫性血管凝血(DIC)即是由于大量的TNF产生和释放人血所致。此外,TNF还可诱导肝细胞合成急性期反应蛋白,是IL-1之外又一个急性期反应的强力诱导剂。

5.对结缔组织的作用TNF可刺激成骨细胞内的碱性磷酸酶活性,诱导成骨细胞吸收骨质、促进软骨细胞进行软骨更新,抑制新骨形成。TNF还能刺激成纤维细胞和滑膜细胞的增生,引起关节组织的纤维化和增厚。

6 肿瘤坏死因子的应用研究

由于TNF的抗肿瘤作用和多种免疫调节功能,TNF疗法的临床研究已在许多国家开展。动物实验和临床实验均表明,TNF对某些肿瘤具有明显的抑制作用;但是由于副作用较大,为TNF的临床应用造成困难。TNF的副作用包括发热、头痛恶心呕吐、全身倦怠、肌肉酸痛等;高剂量时可导致休克、肾功能不全和DIC形成等。建立合理的用药方案及治疗措施,可望降低用量,减轻副作用,达到最佳治疗效果。

静脉注射rhTNF可使部分肿瘤缩小,但是副作用大,人体很难耐受。瘤内注射可在局部出现坏死,且副作用较轻,对某些肿瘤的治疗效果优于静脉注射。已报告的有效病例包括肾癌胃癌肝癌等,并使转移大肠癌腹水减少。鉴于TNF可直接杀伤瘤细胞而有损伤正常细胞,比化疗药物毒性小,rhTNF可望较其他细胞因子更快地大量应用于临床。

单独使用TNF用量大,不容易获得好的效果,患者常因不能耐受其副作用而中止用药。将其它具有肿瘤抑制作用的细胞因子(如IL-2、IFN等)或某些抗肿瘤药物与TNF联合应用,既可减少各种药物的用量、降低毒副作用,又可提高疗效,不失为肿瘤治疗的一种可行方法。此外,由于TNF对肺癌的杀伤能力有明显的温度依赖性,在40℃条件下杀瘤活性最强,因此结合温热疗法可能有助于降低TNF用量,增加疗效。

7 肿瘤坏死因子药品说明书

7.1 适应

适用于多种晚期肿瘤,尤其是失去手术机会,或对放疗、化疗不敏感的肿瘤,对肾癌、胃癌、肝癌等的治疗已进入临床试用阶段。血浆半衰期为30~60分钟。本品可与干扰素或其他抗癌药物联合应用。TNF加干扰素效力增大50~4000倍。

7.2 用量用法

局部注射(胸腹腔内注射、瘤内注射、导管内给药):50万U/次,1次/日,4日为1疗程或2周为1疗程。也可与免疫活性太联合给药,50万U/次,1次/日,连用4日,同时每日肌注免疫活性太10~20mg,用药12日后停用2日,2周为1疗程,可重复使用。

7.3 注意事项

可有头痛、发热、发冷、寒战、脱发、低血压等。用药前后给予消炎痛、去炎可的松等,可减轻或控制不良反应。与化疗药物联合使用时,肿瘤坏死因数和化疗药剂量均可减半。

7.4 规格

针剂:10mg

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  • 评论总管
    2019/5/24 1:28:44 | #0
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本页最后修订于 2012年3月14日 星期三 12:42:57 (GMT+08:00)
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