肿瘤

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1 拼音

zhǒng liú

2 英文参考

tumor,neoplasm

肿瘤(tumor,neoplasm)是一种常见病、多发病,其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。在欧美一些国家,恶性肿瘤的死亡率仅次于心血系统疾病而居第二位。根据我国1992年卫生事业发展情况统计公报,城市地区居民恶性肿瘤死亡率居死因第一位,为123.92/10万,基中男性为151.08/10万,女性为95.12/10万。农村地区居民恶性肿瘤死亡率居第死因第二位,为101.39/10万。其中男性为125.79/10万,女性为78.85/10万。随着我国人口老龄化的进程,加之城市人口比例逐年增高,城镇工业生产迅速发展,环境污染日益严重,吸烟等不良生活习惯相当普遍,如果不采取积极的宣传教育措施,恶性肿瘤的危害性还将日益增加。我国最为常见和危害性严重的肿瘤为肺癌鼻咽癌食管癌胃癌大肠癌肝癌乳腺癌宫颈癌白血病淋巴瘤等。特别是肺癌发生率近年来有明显的增加,值得重视。这些肿瘤的病因学、发病学及其防治,均应为我国肿瘤研究的重点。

3 肿瘤的概念

肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下,局部组织细胞基因水平上失掉了对其生长的正常调控,导致异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块,因而得名。

正常细胞转变为肿瘤细胞后就具有异常的形态代谢功能,并在不同程度上失去了分化成熟能力。它生长旺盛,并具有相对的自主性,即使后来致瘤因素已不存在时,仍能持续性生长,不仅与机体不协调,而且有害无益。

机体在生理状态下以及在炎症、损伤修复时的病理状态下也常有组织、细胞的增生。但一般来说,这类增生有的属于正常新陈代谢所需的细胞更新;有的是针对一定刺激或损伤的适应性反应,皆为机体生存所需。再者,所增生的组织能分化成熟,并能恢复原来正常组织的结构和功能。而且这类增生是有一定限度的,一旦增生的原因消除后就不再继续增生。但肿瘤性增生却与此不同,二者有着本质上的区别。

根据肿瘤生物学特性及其对机体危害性的不同,一般分为良性和恶性肿瘤两大类。这种分类在肿瘤的诊断、治疗和判断预后上均有十分重要的意义。

4 肿瘤细胞的特征

自给自足生长信号(Self-Sufficiency in Growth Signals);

抗生长信号的不敏感(Insensitivity to Antigrowth Signals);

抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death);

潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential);

持续的血管生成(Sustained Angiogenesis);

组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis);

避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction);

促进肿瘤的炎症(Tumor Promotion Inflammation);

细胞能量异常(Deregulating Cellular Energetics);

基因组不稳定突变(Genome Instability and Mutation)。

5 肿瘤的一般形态和结构

5.1 肿瘤的肉眼观形态

在肉眼观上,肿瘤的形态多种多样,并可在一程度上反映肿瘤的良恶性。

肿瘤的数目和大小肿瘤的大小不一,通常一个,有时可为多个。小者极小甚至在显微镜下才能发现,如原位癌(carcinoma in situ);大者很大,可重达数公斤乃至数十公斤。一般说,肿瘤的大小与肿瘤的性质(良、恶性)、生长时间和发生部位有一定的关系。生长于体表或大的体腔(如腹腔)内的肿瘤有时可长得很大;生长于狭小腔道(如颅腔,椎管)内的肿瘤则一般较小。大的肿瘤通常生长缓慢,生长时间较长,且多为良性。恶性肿瘤生长迅速,短期内即可带来不良后果,故一般不致长得很大。

肿瘤的形状 肿瘤的形状多种多样,有乳头状、菜花状、绒毛状、蕈状、息肉状、结节状、分叶状、浸润性包块状、弥漫性肥厚状、溃疡状和囊状等(图1)。肿瘤形状上的差异一般与其发生部位、组织来源、生长方式和肿瘤的良恶性质密切相关

肿瘤的颜色 一般肿瘤的切面多呈灰白或灰红色,但可因其含血量的多寡、有无变性坏死出血,以及是否含有色素等而呈现各种不同的色调。有时可从肿瘤的色泽大致推测其为何种肿瘤,如血管瘤多呈红色或暗红色,脂肪瘤呈黄色,黑素瘤多呈黑色,绿色瘤呈绿色等。

图1 肿瘤的外形和生长方式模式图

肿瘤的硬度肿瘤一般较其来源组织的硬度增大,其硬度与肿瘤的种类、瘤实质与间质的比例以及有无变性坏死等有关。如骨瘤很硬,脂肪瘤质软;实质多于间质的肿瘤一般较软,反之则较硬;瘤组织发生坏死时变软,有钙质沉着(钙化)或骨质形成(骨化)时则变硬。

6 肿瘤的组织结构

肿瘤的组织多种多样,但概而言之,任何一个肿瘤的组织成分都可概括为实质和间质两部分。

肿瘤的实质 肿瘤实质是肿瘤细胞的总称,是肿瘤的主要成分。肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特殊性都是由肿瘤的实质决定的。机体内几乎任何组织都可发生肿瘤,因此肿瘤实质的形态也多种多样,通常根据肿瘤的实质形态来识别各种肿瘤的组织来源(histogenesis),进行肿瘤的分类、命名和组织学诊断;并根据其分化成熟程度和异型大小来确定肿瘤的良恶性。

肿瘤的间质 肿瘤的间质成分不具特异性,起着支持和营养肿瘤实质的作用,一般系由结缔组织和血管组成,有时还可有淋巴管。通常生长快的肿瘤,其间质血管多较丰富而结缔组织较少;生长缓慢的肿瘤,其间质血管则较少。此外,肿瘤间质内往往有或多或少的淋巴细胞等单个核细胞浸润,这是机体对肿瘤组织的免疫反应。近年来在肿瘤结缔组织间质中除见纤维母细胞外,尚出现肌纤维母细胞(myofibroblast)。此种细胞兼具纤维母细胞和平滑肌细胞的一些形态和功能特点,细胞呈梭形。电镜下,胞浆内除见丰富的粗面内质网外,在细胞膜下可见平滑肌微丝。此种细胞既能产生胶原纤维,又有收缩功能。由于此种细胞增生、收缩和形成胶原纤维包绕肿瘤细胞,可能对肿瘤细胞的浸润过程有所阻抑,并限制瘤细胞的活动和遏止瘤细胞侵入血管内或淋巴管内,从而减少播散机会。此外,此种细胞的增生还可解释临床上所见乳腺癌时的乳头回缩,食管癌及肠癌所致的管壁僵硬和狭窄。

7 肿瘤的异型性

肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上,都与其发源的正常组织有不同程度的差异,这种差异称为异型性(atypia)。肿瘤组织异型性的大小反映了肿瘤组织的成熟程度(即分化程度,在此指肿瘤的实质细胞与其来源的正常细胞和组织在形态和功能上的相似程度)。异型性小者,说明它和正常组织相似,肿瘤组织成熟程度高(分化程度高);异型性大者,表示瘤组织成熟程度低(分化程度低)。区别这种异型性的大小是诊断肿瘤,确定其良、恶性的主要组织学依据。恶性肿瘤常具有明显的异型性。

由未分化细胞构成的恶性肿瘤也称为间变性肿瘤。间变(anaplasia)一词的原意是指“退性发育”,即去分化,指已分化成熟的细胞和组织倒退分化,返回原始幼稚状态。现已知,绝大部分的未分化的恶性肿瘤起源于组织中的干细胞丧失了分化能力,而并非是已经分化的特异细胞去分化所致。在现代病理学中,间变指的是恶性肿瘤细胞的缺乏分化。间变性的肿瘤细胞具有明显的多形性(pleomorphism,即瘤细胞彼此在大小和形状上的变异)。因此,往往不能确定其组织来源。间变性肿瘤几乎都是高度恶性的肿瘤,但大多数恶性肿瘤都显示某种程度的分化。

7.1 肿瘤组织结构的异型性

良性肿瘤瘤细胞的异型性不明显,一般都与其发源组织相似。因此,这种肿瘤的诊断有赖于其组织结构的异型性。例如纤维瘤的细胞和正常纤维细胞很相似,只是其排列与正常纤维组织不同,呈编织状。恶性肿瘤的组织结构异型性明显,瘤细胞排列更为紊乱,失去正常的排列结构层次。例如,从纤维组织发生的恶性肿瘤—纤维肉瘤,瘤细胞很多,胶原纤维很少,排列很紊乱,与正常纤维组织的结构相差较远;从腺上皮发生的恶性肿瘤—腺癌,其腺体的大小和形状十分不规则,排列也较乱,腺上皮细胞排列紧密重叠或呈多层,并可有乳头状增生。

7.2 肿瘤细胞的异型性

良性肿瘤细胞的异型性小,一般与其发源的正常细胞相似。恶性肿瘤细胞常具有高度的特异性,表现为以下特点:

1.瘤细胞的多形性 即瘤细胞形态及大小不一致。恶性肿瘤细胞一般比正常细胞大,各个瘤细胞的大小和形态又很不一致,有时出现瘤巨细胞(图2)。但少数分化很差的肿瘤,其瘤细胞较正常细胞小、圆形,大小也比较一致。

图2 横纹肌肉瘤

7.3 瘤细胞大小、形状不一,并有瘤巨细胞出现

即瘤细胞核的大小、形状及染色不一致。细胞核的体积增大(核肥大),胞核与细胞浆的比例比正常增大(正常为1:4~6,恶性肿瘤细胞则接近1:1),核大小及形状不一,并可出现巨核、双核、多核或奇异形的核,核染色深(由于核内DAN增多),染色质呈粗颗粒状分布不均匀,常堆积在核膜下,使核膜显得增厚。核仁肥大,数目也常增多(可达3~5个)。核分裂像常增多,特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂像时,对于诊断恶性肿瘤具有重要的意义。恶性肿瘤细胞的核异常改变多与染色体多倍体(polyploidy)或非整倍体(aneuploidy)有关。

7.4 胞浆的改变

由于胞浆内核蛋白体增多,胞浆呈嗜碱性。并可因为瘤细胞产生的异常分泌物或代谢产物而具有不同特点,如激素、粘液、糖原、脂质、角质和色素等。

上述瘤细胞的形态,特别是胞核的多形性常为恶性肿瘤的重要特征,在区别良恶性肿瘤上有重要意义。

7.5 肿瘤细胞超微结构的异型性

由于肿瘤类型不同,瘤细胞的超微结构亦有差异。一般说来,良性肿瘤细胞的超微结构基本上与其起源细胞相似。恶性肿瘤细胞根据分化的高低而表现出不同程度的异型性。总的说来,恶性肿瘤细胞的核通常绝对或相对明显增大,核膜可有内陷或外凸,从而使核形不规则甚至形成怪形核。核仁体积增大,数目增多,形状亦可不规则,位置往往靠边。染色质可表现为异染色质增加,凝集成块状散在或(和)边集在核膜下。此即光镜下所见的深染核和核膜增厚;也可表现为常染色质为主,即光镜下所见染色质呈细颗粒状的淡染核。胞浆内的细胞器常有数目减少、发育不良或形态异常,这在分化低的恶性肿瘤细胞更为明显。胞浆内主要见游离的核蛋白体,而其他细胞器大为减少。说明瘤细胞主要合成供自身生长的蛋白质,而丧失其分化的功能,这与瘤细胞生长迅速和恶性程度高有关。溶酶体在侵袭性强的瘤细胞中常有增多,它可释放出大量水解酶,为瘤细胞的浸润开路。细胞间连接常有减少,这在分化低的癌更为突出。可引起细胞间粘着松散,有利于细胞浸润生长。有些在一般情况下在细胞膜表面无微绒毛的瘤细胞也可出现一些不规则微绒毛,这有利于营养物质的吸收,但有碍于细胞间的紧密接触,从而减弱接触抑制,有利于细胞增殖和浸润。瘤细胞的排列结构在分化低的肿瘤也可丧失其原具有的特征改变,例如腺癌细胞可失掉形成腺体的特征而呈弥散排列。因此,恶性肿瘤的超微结构异型性的改变,除了瘤细胞本身的改变外,还可有排列结构的改变。

8 肿瘤细胞的代谢特点

肿瘤组织比正常组织代谢旺盛,尤以恶性肿瘤理更为明显。其代谢特点与正常组织相比并无质的差别,但在一定程度上反映了瘤细胞分化不成熟和生长旺盛。

8.1 核酸代谢

肿瘤组织合成DNA和RNA的聚合酶活性均较正常组织高,与此相应,核酸分解过程明显降低,故DNA和RNA的含量在恶性肿瘤细胞均明显增高。DNA与细胞的分裂和繁殖有关,RNA与细胞的蛋白质合成及生长有关。因此,核酸增多是肿瘤迅速生长的物质基础。

8.2 蛋白质代谢

肿瘤组织的蛋白质合成及分解代谢都增强,但合成代谢超过分解代谢,甚至可夺取正常组织的蛋白质分解产物,合成肿瘤本身所需要的蛋白质,结果可使机体处于严重消耗的恶病质(cachexia)状态。肿瘤的分解代谢表现为蛋白质分解为氨基酸的过程增强,而氨基酸的分解代谢则减弱,可使氨基酸重新用于蛋白质合成。这可能与肿瘤生长旺盛有关。肿瘤组织还可以合成肿瘤蛋白,作为肿瘤特异抗原肿瘤相关抗原,引起机体的免疫反应。有的肿瘤蛋白与胚胎组织有共同的抗原性,亦称为肿瘤胚胎性抗原。例如肝细胞癌能合成胎儿肝细胞所产生的甲种胎儿蛋白(AFP),此外,卵巢睾丸含有卵黄囊结构的生殖细胞肿瘤患者血中AFP也有升高;内胚层组织发生的一些恶性肿瘤如结肠瘤、直肠癌等可产生癌胚抗原(CEA);胃癌可产生胎儿硫糖蛋白等。虽然这些抗原并无肿瘤特异性,也不是肿瘤所专有,但检查这些抗原,并结合其他改变可帮助诊断相应的肿瘤和判断治疗后有无复发。

8.3 酶系统

肿瘤组织酶活性的改变是复杂的。除了一般在恶性肿瘤组织内氧化酶(如细胞色素氧化酶琥珀酸脱氢酶)减少和蛋白分解酶增加外,其他酶的改变在各种肿瘤间很少是共同的,而且与正常组织比较只是含量的改变或活性的改变,并非是质的改变。例如前列腺癌的癌组织中酸磷酸酶明显增加,在前列腺癌伴有广泛骨转移时,患者血清中的酸性磷酸酶也明显增加;骨肉瘤及肝癌时碱性磷酸酶增加,这不但见于肿瘤组织中,还可见于病人的血清中。这些均有助临床诊断。

各种不同组织来源的恶性肿瘤特别是细胞分化原始幼稚者,其酶变化特点主要表现为某些特殊功能的酶接近或完全消失,并因而导致酶谱的一致性。例如分化差的肝癌组织中有关尿素合成的特殊酶系几乎完全消失。其酶谱乃因而趋向与其他癌组织的酶谱一致,与胚胎细胞的酶谱相似。有时还可出现通常所没有的酶。

8.4 糖代谢

大多数正常组织在有氧时通过糖的有氧分解获取能量,只有在缺氧时才进行无氧糖酵解。肿瘤组织则即使在氧供应充分的条件下也主要是以无氧糖酵解获取能量。这可能是由于癌细胞线粒体的功能障碍所致,或者与瘤细胞的酶谱变化,特别是与三个糖酵解关键酶(己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶)活性增加和同工酶谱的改变,以及糖异生关键酶活性降低有关。糖酵解的许多中间产物被瘤细胞利用合成蛋白质、核酸及脂类,从而为瘤细胞本身的生长和增生提供了必需的物质基础。

9 肿瘤的生长与扩散

具有局部浸润和远处转移能力是恶性肿瘤细胞特有的性质。并且是恶性肿瘤威胁病人健康与生命的主要原因。因此对肿瘤生长与扩散的研究已成为肿瘤病理学的重要内容。

9.1 肿瘤生长的生物学

典型的恶性肿瘤的自然生长史可以分成几个阶段:细胞的恶性转化→转化细胞的克隆性增生→局部浸润→远处转移。在此过程中,恶性转化细胞的内在特点(如肿瘤细胞倍增时间)和宿主对肿瘤细胞或其产物的反应(如肿瘤血管形成)共同影响肿瘤的生长与演进。

1.肿瘤生长动力学肿瘤的生长速度取决于三个因素:

(1)肿瘤细胞倍增时间:恶性转化细胞的生长周期与正常细胞一样,分为G0、G1、S、G2和M期。多数恶性肿瘤细胞的培增时间并不是想象的那样比正常细胞更快,而是与正常细胞相似或者长于正常细胞。

(2)生长分数(growth fraction);生长分数指肿瘤细胞群体中处于复制阶段(S+G2期)的细胞的比例。在细胞恶性转化的初期,绝大多数的细胞处于复制期,所以生长分数很高。但是随着肿瘤的持续生长,不断有瘤细胞发生分化,离开复制阶段的细胞越来越多,使得大多数肿瘤细胞处于G0期。即使是生长迅速的肿瘤其生长分数也只在20%左右。

(3)瘤细胞的生成与丢失:肿瘤的进行性生长及其生长速度决定于其细胞的生成大于丢失的程度。由于营养供应不足,坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因素的影响,在肿瘤生长过程中,有相当一部分瘤细胞失去生命力。肿瘤细胞的生成与丢失的程度共同影响着肿瘤的生长。在生长分数相对较高的肿瘤,瘤细胞的生成远大于丢失,因此其生长速度比那些细胞生成稍超过丢失的肿瘤要快得多。

肿瘤的细胞动力学概念在肿瘤的化学治疗上有重要的意义。目前几乎所有的化学抗癌药物均针对处于复制期的细胞。因此高生长分数的肿瘤(如高恶性的淋巴瘤)对于化疗特别敏感;常见的实体瘤(如结肠癌)生长分数低,故对治疗出现相对耐药性。临床治疗这些肿瘤的战略是先用放射或手术治疗将肿瘤缩小,使残存的瘤细胞从G0期进入复制期后再用化疗。

2.肿瘤的血管形成 临床与动物实验都证明,如果没有新生的血管供应营养,肿瘤在达到1~2mm的直径或厚度后,即107个细胞左右将不再增大。因此诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。现已发现,由肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞(主要是巨噬细胞)能产生一类血管生成因子(angiogenesis factor),如纤维母细胞生长因子(fibroblastic growth factor,FGF)、血小板衍生的内皮细胞生长因子(platelet-derived endothelial cell growth factor,PD-ECGF)、转化生长因子α(transforming growth factor-α,TGF-α)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等。其中最具有特征性血管生成作用的是由肿瘤细胞产生的FGF,它能通过其受体与相应的靶细胞结合。有增加内皮细胞的化学趋向性、促进血管内皮细胞分裂、毛细血管出芽生长、诱导蛋白溶解酶生成和有利于内皮细胞芽穿透基质等功能。此外,巨噬细胞产生的TNF-α也有促进内皮细胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛细血管既为肿瘤的生长提供了营养,又为肿瘤的转移准备了条件。因此对抑制肿瘤血管生成的研究是当前的研究热点之一。

3.肿瘤的演进与异质化 恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进(progression),包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。这些生物学现象的出现与肿瘤细胞的不同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异—肿瘤的异质性(heterogeneity)有关。产生这种现象的原因是在肿瘤的生长过程中,可能有附加的基因突变(详见第十五节)作用于不同的瘤细胞,使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性。例如需要较多生长因子的亚克隆可因生长因子缺乏而不能生长,而有些需要较少生长因子的亚克隆在此时即可生长;机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高的抗原性的亚克隆,而抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视。由于这些选择,肿瘤在生长过程中能保留那些适应存活、生长、浸润与转移的亚克隆。这就是肿瘤的异质化。

9.2 肿瘤的生长方式和扩散

肿瘤的生长速度

各种肿瘤的生长速度有极大的差异,主要决定于肿瘤细胞的分化成熟程度。一般来讲,成熟程度高、分化好的良性肿瘤生长较缓慢,几年甚至几十年。如果其生长速度突然加快,就要考虑发生恶性转变的可能。成熟程度低、分化差的恶性肿瘤生长较快,短期内即可形成明显的肿块,并且由于血管形成及营养供应相对不足,易发生坏死,出血等继发改变。

肿瘤的生长方式

肿瘤可以呈膨胀性、外生性和浸润性生长:

(1)膨胀性生长:这是大多数良性肿瘤所表现的生长方式。由于这种瘤细胞生长缓慢,不侵袭周围正常组织,随着肿瘤体积的逐渐增大,有如逐渐膨胀的气球,向四周组织推挤。因此肿瘤往往呈结节状,周围常有完整的包膜,与周围组织分界清楚(图7-3)。位于皮下者临床触诊时可以推动,容易手术摘除,摘除后也不易复发。虽这种生长方式的肿瘤对局部器官、组织的影响主要为挤压或阻塞,一般均不明显破坏器官的结构和功能。

图3 良性肿瘤的膨胀性生长(肾上腺皮质腺瘤

肿瘤呈卵圆形,有包膜,与周围肾上腺组织分界清楚

(2)外生性生长:发生在体表、体腔表面或管道器官(如消化道,泌尿生殖道等)表面的肿瘤,常向表面生长,形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物。这种生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长。但恶性肿瘤在外生性生长的同时,其基底部往往也呈浸润性生长,又由于其生长迅速,血液供应不足,这种外生性肿物容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的癌性溃疡。

(3)浸润性生长:为大多数恶性肿瘤的生长方式。瘤细胞分裂增生,侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内,如树根之长入泥土,浸润并破坏周围组织。因而此类肿瘤没有包膜,与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限(图4)。临床触诊时,肿瘤固定不活动。手术切除这种肿瘤时,切除范围比肉眼所见肿瘤范围为大,因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。

图4 恶性肿瘤的浸润性生长(食管鳞状细胞癌

癌细胞形成大小、形状不一的细胞巢,浸润于管壁组织(包括肌层)间隙内

肿瘤的扩散

具有浸润性生长的恶性肿瘤,不仅可以在原发部位继续生长、蔓延(直接蔓延)而且还可以通过多种途径扩散至身体其他部位(转移)。

(1)直接蔓延:随着肿瘤的不断长大,瘤细胞常常连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或神经束衣侵入并破坏邻近正常器官或组织,并继续生长,称为直接蔓延。例如晚期子宫颈癌可蔓延至直肠膀胱;晚期乳腺癌可穿过胸肌胸腔甚至达肺。

(2)转移(metastasis):瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔,被带到他处而继续生长,形成与原发瘤同样类型的肿瘤,这个过程称为转移。所形成的肿瘤称为转移瘤或继发瘤。良性肿瘤不转移,只有恶性肿瘤才可能发生转移。常见的转移途径有以下几种:

1)淋巴道转移:瘤细胞侵入淋巴管(图5)后,随淋巴流首先到达局部淋巴结。例如乳腺外上象限发生的乳腺癌首先到达同侧腋窝淋巴结;肺癌首先到达肺门淋巴结。瘤细胞到达局部淋巴结后,先聚集于边缘窦,以后生长繁殖而累及整个淋巴结(图6),使淋巴结肿大,质地变硬,切面常呈灰白色。有时有转移的淋巴结由于瘤组织侵出被膜而互相融合成团块。局部淋巴结发生转移后,可继续转移至下一站的其他淋巴结,最后可经胸导管进入血流再继发血道转移。

图5 肿瘤的淋巴道转移

肺内血管周围淋巴管扩张,充满瘤细胞团(瘤细胞栓子)

图6癌的淋巴道转移模式图

—→淋巴流向 ……→癌细胞流向

2)血道转移:瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长,形成转移瘤。由于动脉壁较厚,同时管内压力较高,故瘤细胞多经小静脉入血。少数亦可经过淋巴管入血。血道转移的运行途径与血栓栓塞过程相同,即侵入体循环静脉的肿瘤细胞经右心到肺,在肺内形成转移瘤,例如骨肉瘤等的肺转移;侵入门静脉系统的肿瘤细胞,首先形成肝内转移,例如胃、肠癌的肝转移等;侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管而进入肺静脉的瘤细胞,可经左心随主动脉血流到达全身各器官,常见转移脑、骨、肾及肾上腺等处。因此,这些器官的转移瘤常发生在肺已有转移之后。此外,侵入胸、腰、骨盆静脉的肿瘤细胞,也可以通过吻合支进入脊椎静脉丛(Batson脊椎静脉系统),例如前列腺癌就可通过此途径转移到脊椎,进而转移到脑,这时可不伴有肺的转移。

血道转移虽然可见于许多器官,但最常见的是肺,其次是肝。故临床上判断有无血道转移,以确定患者的临床分期和治疗方案时,作肺部的X线检查及肝的超声等影像学探查是非常必要的。转移瘤在形态上的特点是边界清楚并常为多个散在分布的结节,且多接近器官的表面(图7-7)。位于器官表面的转移瘤,由于瘤结节中央出血、坏死而下陷,可形成“癌脐”。

3)种植性转移:体腔内器官的肿瘤蔓延而于器官表面时,瘤细胞可以脱落并象播种一样,种植在体腔和体腔内各器官的表面,形成多数的转移瘤。这种转移的方式称为种植性转移或播种。种植性转移常见于腹腔器官的癌瘤。如胃癌破坏胃壁侵及浆膜后,可种植到大网膜腹膜、腹腔内器官表面甚至卵巢等处。肺癌也常在胸腔内形成广泛的种植性转移。浆膜腔的种植性转移每伴有浆液性血性积液。这是由于浆膜下淋巴管或毛细血管被癌栓阻塞,或浆膜受癌的刺激,使其内毛细血管的通透性增加而致渗出增多,并由于血管被癌细胞破坏而引起出血这故。抽吸积液作细胞学检查常可查见癌细胞。脑部的恶性肿瘤,如小脑髓母细胞瘤(medulloblastoma)亦可经脑脊液转移到脑的其他部位或脊髓,形成种植性转移。值得注意的是,手术也可能造成种植转移,应注意尽量避免。

图7 肺内的血道转移性癌

肺的切面上可见多数大小不等的图形癌结节,边界清楚

恶性肿瘤的浸润和转移机制

(1)局部浸润:恶性肿瘤局部浸润的机制目前尚未十分明了,但已知是一个由一系列步骤组成的复杂过程。前面提到的浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤血管形成对此都起着重要的作用。局部浸润发生时,由细胞粘附分子(cell adhesion molecules)介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减弱和瘤细胞与基质的附着力增加是近年来关于侵润机制研究的重点。已有资料显示,在动物高浸润性的肿瘤细胞株,其瘤细胞表面的一种粘附分子——上皮粘连素(E—cadherin)的表达减少,而如将编码上皮粘连素DNA插入到瘤细胞基因组中,则可使其丧失转移和浸润能力。瘤细胞彼此分散才能侵入细胞外基质(extracellular matrix,ECM)。细胞外基质在机体内分隔上皮组织和结缔组织,包括基底膜和间质性结缔组织,主要是由胶原、糖蛋白和蛋白多糖组成。正常上皮细胞与基质的结合是通过存在于上皮细胞膜表面的整合素(integrin)的粘附分子与存在于基质中的其配体的结合来实现的。

癌细胞的ECM主要成成分——基底膜的侵袭是一主动过程,可分为三个步骤:①癌细胞附着于基底膜(attachment):正常上皮细胞具有的一种整合素——层粘连蛋白(laminin,LN)的受体,只分布在细胞的基底面,能与基底膜的LN分子结合而使上皮细胞附着。而癌细胞则有更多的LN受体,分布于癌细胞的整个表面,使癌细胞更容易与基底膜粘附。例如已发现,人的侵润性乳腺癌细胞与LN的结合能力为正常或良性乳腺上皮细胞的50倍,这类病人发生淋巴结转移的机会大大高于LN受体较少的乳腺癌病人。纤维粘连蛋白(fibronectin,FN)也是基底膜的成分,可与上皮细胞表面的一种整合素——FN受体结合而使细胞附着于基底膜。癌细胞FN受体表达增加和其侵袭性之间也存在于与LN类似的关系;②细胞外基质的降解(degradation);在癌细胞与基底膜紧密接触4~8小时后,ECM的成分,如LN、FN、蛋白多糖和胶原纤维(Ⅳ型)可被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶(包括Ⅳ型胶原酶尿激酶胞浆素原活化物、组织蛋白酶D等)溶解,使基底膜产生局部的缺损。癌细胞也可诱导宿主细胞(如纤维母细胞)产生蛋白酶,使ECM溶解。Ⅳ型胶原酶是一种金属蛋白酶,能分解上皮和血管基底膜的Ⅳ型胶原纤维,已有报告指出在乳腺癌和胃癌细胞有这种酶的过度表达。动物实验还发现Ⅳ型胶原酶的抑制剂可以大大减少转移的发生;③癌细胞的移出(migration);癌细胞通过被溶解的基底膜缺损处游出是借助于自身的阿米巴运动。近来发现肿瘤细胞的衍生的细胞激肽,如自分泌移动因子(autocrine motility factor)可介导瘤细胞的移动。基质成分(如胶原、LN)的降解产物和某些生长因子(如胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ)对癌细胞有化学趋向性。癌细胞穿过基底膜后,重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织,在间质中移动。到达血管壁时,可以以同样方式穿过血管的基底膜进入血管(图7-8)。

(2)血行播散:进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分之一,因单个癌细胞进入血管后绝大多数为机体的免疫细胞消灭。但被血小板凝集成团的癌细胞形成的瘤栓则不易被消灭,并可与形成栓塞处的血管内皮细胞粘附,然后以前述机制穿过血管内皮和基底膜,形成新的转移灶(图7-8)。由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆,尤其容易形成广泛的血行播散。

转移的发生不是随机的。早在1889年Paget在对700多侧乳腺癌的转移进行分析后,就发现有明显的器官倾向性,并提出有名的“种子土壤”学说。血行转移的位置和器官分布,在某些肿瘤具有特殊的亲和性,如肺癌易转移到肾上腺和脑;甲状腺癌肾癌和前列腺癌易转移到骨;乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾上腺等。产生这种现象的原因还不清楚,可能是由于这些器官的血管内皮上有能与进入血循环的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体(如血管细胞粘附分子),或者由于靶器官能够释放某些吸引癌细胞的化学吸引物质(如胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ)。此外,转移瘤在某些组织或器官中不易形成,也可能与这些器官或组织的环境不适合肿瘤的生长有关。如脾虽然血液循环丰富但转移癌少见,可能是因为脾是免疫器官横纹肌转移瘤很少,可能是因为肌肉经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内乳酸含量过高,不利于肿瘤生长。

(3)肿瘤转移的分子遗传学:目前尚发现一个单独的转移基因,但已发现一种肿瘤抑制基因——nm23的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力之间存在有意义的关系。在小鼠模型中,nm23的表达高者具有低转移性;nm23表达低10倍者伴有高转移。人类的nm23基因定位于第17位号染色体。在侵袭性强的肿瘤中nm23基因丢失。临床上对人乳腺癌的观察发现,淋巴结转移少于三个者,nm23蛋白表达水平高;而有广泛转移者nm23蛋白表达的水平一般均低。如能将nm23蛋白作为标记物来预测转移并且在治疗上用于抑制转移,将是肿瘤治疗的一个突破。现此问题正在积极研究中。

9.3 肿瘤的分级与分期

肿瘤的分级(grading)和分期(staging)一般都用于恶性肿瘤。恶性肿瘤是根据其分化程度的高低、异型性的大小及核分裂像的多少来确定恶性程度的级别。近年来较多的人倾向于用简明的、较易掌握的三级分级法,即Ⅰ级为分化良好的,属低度恶性;Ⅱ级为分化中等的,属中度恶性;Ⅲ级为分化低的,属高度恶性。这种分级法虽有其优点,对临床治疗和判断预后也有一定意义。但缺乏定量标准,也不能排除主观因素的影响。因此,如何建立精确的分级标准还待进一步研究。

肿瘤的分期目前有不同的方案,其主要原则是根据原发肿瘤的大小、浸润的深度、范围以及是否累及邻近器官、有无局部和远处淋巴结的转移、有无血源性或其他远处转移等来确定肿瘤发展的程期或早晚。

图8 恶性肿瘤浸润和转移机制

恶性肿瘤细胞侵出基底膜进入细胞外间质,侵入血管并形成新的转移灶(采自Basic Pathology)

肿瘤的分级和分期对临床上制定治疗方案和估计预后有参考价值,特别是肿瘤的分期更为重要,但是必须结合各种恶性肿瘤的生物学特性以及病人的全身情况等综合考虑。

10 肿瘤对机体的影响

肿瘤因其良恶性的不同,对机体的影响也有所不同。

10.1 良性肿瘤

因其分化较成熟,生长缓慢,停留于局部,不浸润,不转移,故一般对机体的影响相对较小,主要表现为局部压迫和阻塞症状。其影响的发生主要与其发生部位和继发变化有关。如体表良性瘤除少数可发生的局部症状外,一般对机体无重要影响;但若发生在腔道或重要器官,也可引起较为严重的后果,如消化道良性肿瘤(如突入肠腔平滑肌瘤),有时引起肠梗阻肠套叠;颅内的良性瘤(如脑膜瘤星形胶质细胞瘤)可压迫脑组织阻塞脑室系统而引起颅内压升高和相应的神经系统症状。良性肿瘤有时可发生继发性改变,亦可对机体带来程度不同的影响,如肠的腺瘤性息肉、膀胱的乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和感染。此外,内分泌腺的良性肿瘤则常因能引起某种激素分泌过多而产生全身性影响,如垂体前叶的嗜酸性腺瘤(acidophil adenoma)可引起巨人症(gigantism)或肢端肥大症(acromegaly);胰岛细胞瘤分泌过多的胰岛素,可引起阵发性血糖过低等。

10.2 恶性肿瘤

恶性肿瘤由于分泌不成熟、生长较快,浸润破坏器官的结构和功能,并可发生转移,因而对机体的影响严重。恶性瘤除可引起与上述良性瘤相似的局部压迫和阻塞症状外,发生于消化道者更易并发溃疡、出血、甚致穿孔,导致腹膜炎,后果更为严重。有时肿瘤产物或合并感染可引起发热。肿瘤浸润、压迫局部神经还可引起顽固性疼痛等症状。恶性肿瘤的晚期患者,往往发生恶病质(cachexia),可致患者死亡。恶病质是指机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭的状态,其发生机制尚未完全阐明,可能由于缺乏食欲,进食减少、出血、感染、发热或因肿瘤组织坏死所产生的毒性产物等引起机体的代谢紊乱所致。此外,恶性肿瘤的迅速生长,消耗机体大量的营养物质,以及由于晚期癌瘤引起的疼痛,影响患者的进食及睡眠等,也是招致恶病质的重要因素。近年来发现巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF)可降低食欲和增加分解代谢,与恶病质的发生有一定关系。

近年来相继发现一些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质,如促肾上腺皮质激素ACTH)、甲状旁腺素PTH)、胰岛素、抗利尿激素(ADH)、人绒毛膜促性腺激素HCG)、促甲状腺激素TSH)、生长激素(GH)、降钙素(calcitonin)等十余种,可引起内分泌紊乱的临床症状。此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤,其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。此类肿瘤大多为恶性肿瘤,其中以癌为多,如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌等;也可见于肉瘤,如纤维肉瘤,平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和未分化肉瘤等。许多分泌异位激素的恶性肿瘤都有产生两种以上激素的特点。关于异位激素产生的机制于今尚无一致的解释,可能与瘤细胞内基因异常表达有关。除上述异位内分泌综合征外,由于肿瘤的产物或异常免疫反应(包括交叉免疫、自身免疫免疫复合物沉着等)或其他不明原因,还可引起神经、消化、造血、骨关节、肾及皮肤系统发生一些病变和临床表现。这些表现不是由原发肿瘤或转移灶所在部位直接引起的,而是通过上述途径间接引起,故称为副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome)。有时这些综合征可以表现得非常明显而造成严重后果。认识此种综合征的意义在于它可能是一些隐匿肿瘤的早期表现,可由此而发现早期肿瘤。再者不要误认为这些系统的改变是由肿瘤转移所致,而放弃对肿瘤的治疗。与之相反,如肿瘤治疗有效,这些综合征可减轻或消失。因此有十分重要的临床意义。

11 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

综上所述,良性肿瘤和恶性肿瘤在生物学特点上是明显不同的,因而对机体的影响也不同。良性肿瘤一般对机体影响小,易于治疗,疗效好;恶性肿瘤危害较大,治疗措施复杂,疗效还不够理想。如果把恶性肿瘤误诊为良性肿瘤,就会延误治疗或治疗不彻底,造成复发、转移。相反,如把良性肿瘤误诊为恶性肿瘤,也必然要进行一些不必要、不恰当的治疗,使患者遭受不应有的痛苦、损害和精神负担。因此,区别良性肿瘤与恶性肿瘤,对于正确的诊断和治疗具有重要的实际意义。现将良性肿瘤与恶性肿瘤的区别列于表7-1。

表1 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

  良性肿瘤 恶性肿瘤
组织分化程度 分化好,异型性小,与原有组织的形态相似 分化不好,异型性大,与原有组织的形态差别大
核分裂 无或稀少,不见病理核分裂像 多见,并可见病理核分裂像
生长速度 缓慢 较快
生长方式 膨胀性和外生性生长,前者常有包膜形成,与周围组织一般分界清楚,故通常可推动 浸润性和外生性生长,前者无包膜,一般与周围组织分界不清楚,通常不能推动,后者每伴有浸润性生长
继发改变 很少性发生坏死、出血 常发生出血、坏死、溃疡形成等
转移 不转移 常有转移
复发 手术后很少复发 手术等治疗后较多复发
对机体影响 较小,主要为局部压迫或阻塞作用。如发生在重要器官也可引起严重后果 较大,除压迫、阻塞外,还可以破坏原发处和转移处的组织,引起坏死出血合并感染,甚至造成恶病质

必须指出,良性肿瘤与恶性肿瘤间有时并无绝对界限,有些肿瘤其表现可以介乎两者之间,称为交界性肿瘤(如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和粘液性囊腺瘤)。此类肿瘤有恶变倾向,在一定的条件下可逐渐向恶性发展。在恶性肿瘤中,其恶性程度亦各不相同,有的较早发生转移,如鼻咽癌;有的转移晚,如子宫体腺癌;有的则很少发生转移。此外,肿瘤的良恶性也并非一成不变,有些良性肿瘤如不及时治疗,有时可转变为恶性肿瘤,称为恶性变(malignant change),如结肠腺瘤性息肉可恶变为腺癌。而个别的恶性肿瘤如黑色素瘤,有时由于机体免疫力加强等原因,可以停止生长甚至完全自然消退。又如见于少年儿童的神经母细胞瘤(neuroblastoma)的瘤细胞有时能发育成为成熟的神经细胞,有时甚至转移灶的瘤细胞也能继续分化成熟,使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况毕竟罕见,绝大多数恶性肿瘤能否逆转为良性,是目前肿瘤研究的重要课题之一。

12 肿瘤的命名与分类

12.1 肿瘤的命名原则

人体任何部位、任何组织、任何器官几乎都可发生肿瘤,因此肿瘤的种类繁多,命名也复杂。一般根据其组织发生即组织来源来命名。良性肿瘤在其来源组织名称后加“瘤”字,例如来源于纤维结缔组织的良性瘤称为纤维瘤(fibroma),来源于腺上皮的良性瘤称为腺瘤(adenoma)等。有时还结合肿瘤的形态特点命名,如腺瘤呈乳头状生长并有囊腔形成者称为乳状头状囊腺瘤。恶性肿瘤一般亦根据其组织来源来命名。来源于上皮组织的统称为癌(carcinoma),命名时在其来源组织名称之后加“癌”字,如来源于鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌,来源于腺上皮呈腺样结构的恶性肿瘤称为腺癌等。从间叶组织(包括纤维结缔组织、脂肪、肌肉、脉管、骨、软骨组织等)发生的恶性肿瘤统称为肉瘤(sarcoma),其命名方式是在来源组织名称之后加“肉瘤”,例如纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤等。恶性肿瘤的外形具有一定的特点时,则又结合形态特点而命名,如形成乳头状及囊状结构的腺癌,则称为乳头状囊腺癌。如一个肿瘤中既有癌的结构又有肉瘤的结构,则称为癌肉瘤(carcinosarcoma)。

在病理学上,癌是指上皮组织来源的恶性肿瘤,但一般人所说的“癌症”(cancer),习惯上常泛指所有恶性肿瘤。

有少数恶性肿瘤不按上述原则命名,如有些来源于幼稚组织及神经组织的恶性肿瘤称为母细胞瘤,如神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、肾母细胞瘤等;有些恶性肿瘤成分复杂或由于习惯沿袭,则在肿瘤的名称前加“恶性”,如恶性畸胞瘤、恶性淋巴瘤恶性黑色素瘤等。有些恶性肿瘤冠以人名、如尤文(Ewing)瘤、何杰金(Hodgkin)病;或按肿瘤细胞的形态命名,如骨的巨细胞瘤、肺的燕表细胞癌。至于白血病、精原细胞癌则是少数采用习惯名称的恶性肿瘤,虽称为“瘤”或“病”,实际上都是恶性肿瘤。

12.2 肿瘤的分类

肿瘤的分类通常是以其组织发生(即来源于何种组织)为依据,每一类别又分为良性与恶性两大类。兹举例如下(表2)。

表2 肿瘤分类举例

组织来源 良性肿瘤 恶性肿瘤 好发部位
一、上皮组织
鳞状上皮 乳头状瘤 鳞状细胞癌 乳头状瘤见于皮肤、鼻、鼻窦、喉等处;鳞癌见于宫颈、皮肤、食管、鼻咽、肺、喉和阴茎等处
基底细胞   基底细胞癌 头面部皮肤
腺上皮 腺瘤 腺瘤(各种类型) 腺瘤多见于皮肤、甲状腺、胃、肠;腺癌见于胃、肠、乳腺、甲状腺等
粘液性或浆液性囊腺瘤 粘液性或浆液性囊腺癌 卵巢
多形性腺瘤 恶性多形性腺瘤 涎腺
移行上皮 乳头状瘤 移行上皮癌 膀胱、肾盂
二、间叶组织
纤维结缔组织 纤维瘤 纤维肉瘤 四肢
纤维组织细胞 纤维组织细胞瘤 恶性纤维组织细胞瘤 四肢
脂肪组织 脂肪瘤 脂肪肉瘤 前者多见于皮下组织,后者多见于下肢和腹膜后
平滑组织 平滑肌瘤 平滑肌肉瘤 子宫和胃肠
横纹肌组织 横纹肌瘤 横纹肌肉瘤 肉瘤多见于头颈、生殖泌尿道及四肢
血管和淋巴管组织 血管瘤、淋巴管瘤 血管肉瘤 淋巴管肉瘤 皮肤和皮下组织、舌、唇等
骨组织 骨瘤 骨肉瘤 骨瘤多见于颅骨长骨;骨肉瘤多见于长骨两端,以膝关节上下尤为多见
巨细胞瘤 恶性巨细胞瘤 股骨上下端、胫骨上端、肱骨上端
软骨组织 软骨瘤 软骨肉瘤 软骨瘤多见于手足短骨;软骨肉瘤多见于盆骨、肋骨、股骨、肱骨及肩胛骨
滑膜组织 滑膜瘤 滑膜肉瘤 膝、踝、肩和肘等关节附近
间皮 间皮瘤 恶性间皮瘤 胸膜、腹膜
三、淋巴造血组织
淋巴组织   恶性淋巴瘤 颈部、纵隔、肠系膜和腹膜后淋巴结
造血组织   各种白血病 淋巴造血组织
  多发性骨髓瘤 椎骨胸骨、肋骨、颅骨和长骨
四、神经组织
神经衣组织 神经纤维瘤 神经纤维肉瘤 单发性;全身皮神经;多发性:深部神经及内脏也受累
神经鞘细胞 神经鞘瘤 恶性神经鞘瘤 头、颈、四肢等处神经
胶质细胞 胶质细胞瘤 恶性胶质细胞瘤 大脑
原始神经细胞   髓母细胞瘤 小脑
脑膜组织 脑膜瘤 恶性脑膜瘤 脑膜
交感神经 节细胞神经瘤 神经母细胞瘤 前者多见于纵隔和腹膜后,后者多见于肾上腺髓质
五、基他肿瘤
黑色素细胞 黑痣 恶性黑色素瘤 皮肤、粘膜
胎盘组织 葡萄胎 绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 子宫
性索 支持细胞、间质细胞瘤 恶性支持细胞、间质细胞瘤 卵巢、睾丸
颗粒细胞瘤 恶性颗粒细胞瘤 卵巢
生殖细胞   精原细胞瘤 睾丸
  无性细胞瘤 卵巢
  胚胎性癌 睾丸、卵巢
三个胚叶组织 畸胎瘤 恶性畸胎瘤 卵巢、睾丸、纵隔和骶尾部

13 肿瘤的病因学和发病学

肿瘤病因学研究引起肿瘤的始动因素,肿瘤发病学则研究肿瘤的发病机制与肿瘤发生的条件。要治愈肿瘤和预防肿瘤的发生,关键问题是查明肿瘤的病因及其发病机制。

关于肿瘤的病因学和发病学,多年来进行了广泛的研究,虽然至今尚未完全阐明,但近年来分子生物学的迅速发展,特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究,已经初步揭示了某些肿瘤的病因与发病机制,例如伯基特淋巴瘤和人类T细胞白血病/淋巴瘤。目前的研究表明,肿瘤从本质上说是基因病。引起遗传物质DNA损害(突变)的各种环境的与遗传的致癌因子可能以协同的或者序贯的方式,激活癌基因或(和)灭活肿瘤的抑制基因,使细胞发生转化(transformation)。被转化的细胞可先呈多克隆性增生,经过一个漫长的多阶段的演进过程(progression),其中一个克隆可相对无限制地扩增,通过附加突变,选择性地形成具有不同特点的亚克隆(异质性),从而获得浸润和转移的能力(恶性转化),形成恶性肿瘤。图7-19示肿瘤的病因和发病机制模式。

图9 肿瘤的病因和发病机制模式图(采自Kumar,稍改)

13.1 肿瘤发生的分子生物学基础

1.癌基因

(1)原癌基因、癌基因及其产物:现代分子生物学的重大成就之一是发现了原癌基因(proto-oncogene)和原癌基因具有转化成致癌的癌基因(oncogene)的能力。Bishop和Varmus因为在这方面的贡献而获得1989年的诺贝尔奖

癌基因是首先在逆转录病毒RNA病毒)中发现的。含有病毒癌基因的逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞。后来在正常细胞的DNA中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。被称为细胞癌基因。如ras,myc等。由于细胞癌基因在正常细胞中乃以非激活的形式存在,故又称为原癌基因。原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变,而被激活成为癌基因。

原癌基因编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体,如血小板衍生生长因子(PDGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、表皮细胞生长因子受体(EGF-R)、重要的信号转导蛋白质(如酪氨酸激酶、丝氨酶-苏氨酸激酶等)以及核调节蛋白(如转录激活蛋白)等。表4 示常见的癌基因及其产物。

表4 几种常见的癌基因及其激活方式和相关的人类肿瘤

编码的蛋白质 原癌基因 激活机制 相关人类肿瘤
生长因子:   
PDGF-β链 sis 过度表达 星形细胞瘤,骨肉瘤
FGF hst-1,int-2 过度表达 胃癌,膀胱癌,乳腺癌
生长因子受体:
EGF受体 erb-B1 扩增 胶质瘤
EGF样受体 neu(erb-B2) 扩增 乳腺癌,卵巢癌,肾癌
信号转导蛋白:
GTP-结合蛋白 ras 点突变 多种人体肿瘤,包括肺,结肠,胰,白血病
酪氨酸激酶 abl 易位 慢性粒细胞性,急性淋巴细胞性白血病
核调节蛋白:
转录激活蛋白  myc 易位 伯基特淋巴瘤
N-myc 扩增 神经母细胞瘤,小细胞肺癌
线粒体蛋白: bcl-2 易位 滤泡性B-细胞淋巴瘤
(采自Basic Pathology;1992)

(2)原癌基因的激活:原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下,可发生结构改变(突变)而变为癌基因;也可以是原癌基因本身结构没有改变,而是由于调节原癌基因表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现,使细胞发生转化。引起原癌基因突变的DNA结构改变包括点突变(如90%的胰腺癌有ras 基因的点突变)、染色体易位(如伯基特淋巴瘤的t(8:14),慢性粒细胞白血病的Phl染色体)、插入诱变、基因缺失和基因扩增(如神经母细胞瘤的N-myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝,在细胞遗传学上表现为染色体出现双微小体和均染区)。癌基因编码的蛋白质(癌蛋白)与原癌基因的正常产物相似,但有质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的转录因子等机制,癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化,成为肿瘤细胞。

2.肿瘤抑制基因 与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反,在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。若其功能丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化。由此看来,肿瘤的发生可能是癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活共同作用的结果。目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和P53基因。它们的产物都是以转录调节因子的方式控制细胞生长的核蛋白。其它肿瘤抑制基因还有神经纤维瘤病-1基因、结肠腺瘤性息肉基因、结肠癌丢失基因和Wilms瘤-1等。

(1)Rb基因:Rb基因随着对一种少见的儿童肿瘤——视网膜母细胞瘤的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因。Rb基因的纯合子性的丢失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。Rb基因定位于染色体13q14,编码一种核结合蛋白质(P105-Rb)。它在细胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在。活化的Rb蛋白对于细胞从G0/G1期进入S期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时,Rb 蛋白被磷酸化失活,使细胞进入S期。当细胞分裂成两个子细胞时,失活的(磷酸化的)Rb蛋白通过脱磷酸化再生使子细胞处于G1期或G0的静止状态。如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活,则Rb蛋白的表达就会出现异常,细胞就可能持续地处于增殖期,并可能由此恶变。

(2)p53基因:p53基因定位于17号染色体。正常的p53蛋白(野生型)存在于核内,在脱磷酸化时活化,有阻碍细胞进入细胞周期的作用。在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失,从而引起异常的p53蛋白表达,而丧失其生长抑制功能,从而导致细胞增生和恶变。近来还发现某些DNA病毒,例如HPVSV-40,其致癌作用是通过它们的癌蛋白与活化的Rb蛋白或p53蛋白结合并中和其生长抑制功能而实现的。

3.多步癌变的分子基础 恶性肿瘤的发生是一个长期的、多因素造成的分阶段的过程,这已由流行病学遗传学和化学致癌的动物模式所证明。近年来的分子遗传学研究从癌基因和肿瘤抑制基因的角度为此提供了更加有力的证明。单个基因的改变不能造成细胞的完全恶性转化,而是需要多基因的改变,包括几个癌基因的激活和两个或更多肿瘤抑制基因的丧失。以结肠癌的发生为例,在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中,关键性的步骤是癌基因以及肿瘤抑制基因的丧失或突变。这些阶段梯性积累起来的不同基因分子水平的改变,可以在形态学的改变上反映出来(图10)。

图10 结直肠癌通过上皮增生-腺瘤-癌的阶梯性的演进的分子生物学和形态学改变的关系(采自Kumar)

13.2 环境致癌因素及其致癌机制

化学致癌因素

现已确知的对动物有致癌作用的化学致癌物约有1000多种,其中有些可能和人类癌瘤有关。对化致癌物的研究表明:

①各种化学致癌物在结构上是多种多样的。基中少数不需在体内进行代谢转化即可致癌,称为直接作用的化学致癌物,如烷化剂。绝大多数则只有在体内(主要是在肝)进行代谢,活化后才能致癌,称为间接作用的化学致癌物或前致癌物,其代谢活化产物称终末致癌物。如3,4-苯并芘是间接致癌物,其终末致癌物是环氧化物

②所有的化学致癌物在化学上都具有亲电子结构的基团,如环氧化物、硫酸酯基团等。它们都与细胞大分子的亲核基团(如DNA分子中的鸟嘌呤的N-7、C-8,腺嘌呤的N-1、N-3,胞嘧啶的N-3等)共价结合,形成加合物,导致DNA的突变。化学致癌物大多数是致突变剂(mutagens);

③某些化学致癌物的致癌作用可由其它无致癌作用的物质协同作用而增大。这种增加致癌效应的物质称为促癌物(promoter),如巴豆油、激素、酚和某些药物。致癌物引发初始变化称为激发作用(initiation),而促癌物的协同作用称为促进作用(promotion)。据此,Berenblum(1942)提出致癌过程的第二阶段学说,即激发和促进两个过程。现在认为激发过程是由致癌物引起的不可逆的过程,使得一种原癌基因(如ras基因)突变性活化,这种突变可遗传给子代细胞;促进过程据目前研究,可能是由于促癌剂(如巴豆油)是细胞内信号转导通道的关键性成分——蛋白激酶C的活化剂,并且能使某些细胞分泌生长因子所致。因此促进作用能促使突变的细胞克隆性生长、抑制其正常分化,最后在附加突变的影响下形成恶性肿瘤。此学说在预恶性肿瘤具有现实意义,因为激发过程是很短暂的,大多不可逆转,而促进过程则很长,一般需10~20年。因此,如能减少环境中的促癌因子,亦可有效地预防恶性肿瘤的发生。

主要的化学致癌物质有以下几类:

(1)间接作用的化学致癌物:

1)多环芳烃:存在于石油、煤焦油中。致癌性特别强的有3,4-苯并芘,1,2,5,6-双苯并蒽,3-甲基胆蒽及9,10-二甲苯蒽等。这些致癌物质在使用小剂量时即能在实验动物引起恶性肿瘤,如涂抹皮肤可引起皮肤癌,皮下注射可引起纤维肉瘤等。3,4-苯并芘是煤焦油的主要致癌成分,还可由于有机物的燃烧而产生。它存在于工厂排出的煤烟、烟草点燃后的烟雾中。近几十年来肺癌的发生率之日益增加,公认与吸烟和工业城市严重的大气污染有密切关系。此外,据调查,烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃,这可能和某些地区胃癌的发病率较高有一定关系。多环芳烃在肝经细胞色素氧化酶P450系统氧化成环氧化物,后者以其亲电子基因(不饱和的C-C键)与核酸分子以共价健结合而引起突变。

2) 芳香胺类与氨基偶氮染料:致癌的芳香胺类,如乙荼胺、联苯胺、4-氨基联苯等,与印染厂工人和橡胶工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料,如以前在食品工业中曾使用过的奶油黄(二甲基氨基偶氮苯,可将人工奶油染成黄色的染料)和猩红,在动物实验可引起大白鼠的肝细胞性肝癌。以上两类化学致癌物主要在肝代谢。芳香胺的活化是在肝通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物,然后与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出,并在膀胱水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。

3)亚硝胺类:亚硝胺类物质致癌谱很广,可在许多实验动物诱发各种不同器官的肿瘤。但是近年来引起很大兴趣的主要是可能引起人体胃肠癌或其它肿瘤。亚硝酸盐可作为肉、鱼类食品的保存剂与着色剂进入人体;也可由细菌分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下,亚硝酸盐与来自食物的各种二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的流行病学调查表明,该地食管癌发病率很高与食物中的亚硝胺高含量有关。亚硝胺在体内经过羟化作用而活化,形成有很强的反应性的烷化碳离子而致癌。

4)真菌毒素:黄曲霉菌广泛存在于高温潮湿地区的霉变食品中,尤以霉变的花生玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种,其中黄曲霉毒素B1(aflatoxin B1)的致癌性最强,据估计其致癌强度比奶油黄大900倍,比二甲基亚硝胺大75倍,而且化学性很稳定,不易被加热分解,煮熟后食入仍有活性。黄曲霉毒素B1的化学结构为异环芳烃,在肝通过肝细胞内的混合功能氧化酶氧化成环氧化物而致突变。这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发区的调查都显示黄曲霉毒素B1在食物中的污染水平与肝癌的发病率有关。但这些地区同时也是乙型肝炎病毒HBV)感染的高发区。在HBV感染与黄曲霉毒素B1污染之间的关系方面,分子生物学的研究表明,黄曲霉毒素B1的致突变作用是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性,而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供了有利的条件。因此HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素。此外,也已证明,在我国食管癌高发地区居民食用的酸菜中分离出的白地霉菌,其培养物有促癌或致癌作用。

(2)直接作用的化学致癌物:这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌,一般为弱致癌剂,致癌时间长。

1)烷化剂与酰化剂:例如抗癌药中的环磷酰胺氮芥、本丁酸氮芥、亚硝基脲等。这类具有致癌性的药物可在应用相当长时间以后诱发第二种肿瘤,如在化学治疗痊愈或已控制的白血病、何杰金淋巴瘤和卵巢癌的病人,数年后可能发生第二种肿瘤,通常是粒细胞性白血病。某些使用烷化剂的非肿瘤病人,如类风湿性关节炎Wegener肉芽肿的病人,他们发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。因此这类药物应谨慎使用。

2)其它直接致癌物:金属元素对人类也有致癌的作用,如镍、铬、镉、铍等,如炼镍工人中,鼻癌和肺癌明显高发;镉与前列腺癌、肾癌的发生有关;铬可引起肺癌等。其原因可能是金属的二价阳离子,如镍、镉、铅、铍、钴等,是亲电子的,因此可与细胞大分子,尤其是DNA反应。例如镍的二价离子可以使多聚核苷酸解聚。一些非金属元素和有机化合物也有致癌性,如砷可诱发皮肤癌;氯乙烯可致塑料工人的肝血管肉瘤;苯致白血病等,也受到关注。

化学致癌大多与环境污染和职业因素有关,因此彻底治理环境污染,防治职业病,对于减少恶性肿瘤的发病是极其重要的。目前发现的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有钼、硒、镁、铂等。表5列出主要的化学致癌物、易感人群和诱发的肿瘤。

表5 主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤

化学致癌物 易感人群 诱发的主要肿瘤
直接作用的  
烷化剂 接受化学治疗的恶性肿瘤病人 白血病
间接作用的    
多环芳烃 吸烟者、食用熏制鱼肉者 肺癌、胃癌
芳香胺 染料工人、橡胶工人 膀胱癌
亚硝胺 亚硝酸盐污染食物的食用者 食管癌、胃癌
黄曲霉毒素B1 污染食物的食用者 肿细胞性肿癌
石棉纤维 矿工、接触者 肺癌、胸膜间皮瘤
氯乙烯 塑料厂工人 肝血管肉瘤
橡胶工人、染料工人 白血病
矿工、农药工人和喷撒者 皮肤癌、肺癌、肝癌
炼镍工人 鼻癌、肺癌
接触含铬气体 鼻癌、肺癌、喉癌
接触者 前列腺癌、肾癌
(采自Basic Pathology,1992,有改动)

物理性致癌因素

已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射。异物、慢性炎性刺激和创伤亦可能与促癌有关。

(1)电离辐射:包括X射线、γ射线、亚原子微粒(β粒子、质子中子或α粒子)的辐射以及紫外线照射。大量事实证明,长期接触X射线及镭、铀、氡、钴、锶等放射性同位素,可以引起各种不同的恶性肿瘤,例如放射工作者长期接触X射线而又无必要的防护措施时,常可发生手部放射性皮炎以致皮肤癌;其急性和慢性粒细胞性白血病的发生率亦较一般人高10倍以上。在出生前或出生后接受过X线照射的儿童,其急性白血病的发生率高于一般儿童。开采含放射性物质(钴、氡等)的矿工易患肺癌。日本长崎、广岛在第二次世界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民,经过长期观察,发现慢性粒细胞白血病的发生率明显增高(照射后4~8年为发病高峰),甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等的发生率亦较高。在婴幼儿期接受过颈部放射线照射者,甲状腺癌发生率明显增高。有些放射性同位素如32P、48Sr、210Po、239Pu等摄入能诱发骨肉瘤。

辐射能使染色体断裂、易位和发生点突变,因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。由于与辐射有关的肿瘤的潜伏期较长,因此肿瘤最终可能当辐射所损伤的细胞的后代又受到其它环境因素(如化学致癌剂、病毒等)所致的附加突变之后,才会出现。

动物实验和临床观察均证实,阳光中紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤。白种人或照射后色素不增加的有色人种最易发生。其作用机制是细胞内DNA吸收了光子,使其中相邻的两个嘧啶连接(包括胸腺嘧啶与胸腺嘧啶、胸腺嘧啶与胞嘧啶、胞嘧啶与胞嘧啶),形成嘧啶二聚体。二聚体又形成环丁烷,从而破坏DNA双螺旋中二聚体所在处的磷酸二酯骨架,妨碍DNA分子的复制。在正常人这种损害通常可为一系列DNA修复酶所修复,因此皮肤癌发病少见。而一种罕见的常染色体隐性遗传病——着色性干皮病(xeroderma pigmentosum)的患者,由于先天性缺乏修复DNA所需的酶,不能将紫外线所致的DNA的损害修复,皮肤癌的发病率很高。

(2)热辐射的促癌作用:克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖,有时在腹部引起“怀炉癌”;我国西北地区居民冬季烧火取暖,有时臀部皮肤发生癌变形成所谓“炕癌”。这些说明长期的热辐射可能有一定的促癌作用。在烧伤瘢痕的基础上易发生“瘢痕癌”,有人在烧伤瘢痕中发现化学致癌物。

(3)慢性炎性刺激:肿瘤必须在细胞增生的基础上发生。慢性炎症时产生的细胞生长因子能使细胞持续增生,在此基础上DNA易发生突变而发生肿瘤。因而慢性刺激有促癌作用。慢性皮肤溃疡、结石引起的慢性胆囊炎慢性子宫颈炎子宫内膜增生等病变有时可发生癌变,可能即与此有关。

(4)异物:石棉和石棉制品能导致人的胸膜间皮瘤,重度暴露于石棉纤维的工人,其胸膜间皮瘤的发生率可达2%~3%,潜伏期一般为20年。动物实验证明,植入动物体内的异物,如塑料、金属片,玻璃纤维等,可以诱发各种肉瘤。肿瘤的发生与植入物体的化学性关系不大而与物体表面的形状、光滑程度和耐久性有关。人类对于异物刺激有较大的耐受性,虽然尚无植入塑料和金属致癌的报道,但是已人工乳房(有机硅橡胶制成)与乳腺癌有关的报告。

另一种与肿瘤有关的异物是寄生虫医学文献中早就有埃及血吸虫感染的病人,其膀胱癌的发生率高于正常人的报告。

RNA病毒(逆转录病毒)的研究导致了癌基因的发现,并由此开创了肿瘤的分子遗传学。在人类已知的与肿瘤有关的病毒并不多。

(1)RNA致瘤病毒:对动物逆转录病毒致癌的研究发现,由于病毒类型的不同,它们是通过转导(transduction)或插入突变(insertional mutagenesis)这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中,并使宿主细胞分生转化的。①急性转化病毒:这类病毒含有从细胞的原癌基因转导的病毒癌基因,如src,abl,myb等,这些病毒感染细胞后,将以其病毒RNA为模板通过逆转录酶合成的DNA片断整合(integration)到宿主的DNA链中并表达,导致细胞的转化;②慢性转化病毒:这类病毒(如鼠乳腺癌病毒)本身并不含有癌基因,但是有促进基因,当感染宿主细胞后促进基因也可由于逆转录酶的作用而插入到宿主细胞DNA链中的原癌基因附近,引起正常的或突变的原癌基因激活并且过度表达,使宿主细胞转化。

人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒I(human T-cell leukemia/lymhoma virus I,HTVL-1)是与人类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒,与主要流行于日本和加勒比地区的T细胞白血病/淋巴瘤有关。HTLV-1病毒与AIDS病毒一样,转化的靶细胞是CD4+的T细胞亚群(辅助T细胞)。HTLV-1在人类是通过性交、血液制品和哺乳传播的。受染人群发生白血病的机率为1%,潜伏期为20~30年。HTLV-1转化T细胞的机制还不甚清楚。HTLV-1不含有任何已知的癌基因,也未发现其在某一原癌基因附近的固定的整合位置。HTLV-1的转化活性与其RNA中的一个称为Tax的基因有关。Tax的产物对病毒的复制十分重要,因其通过对5’-长末端重复片段(5’-long terminal repeat region,5’-LTR)的作用刺激病毒mRNA的转录。Tax蛋白也可激活几种能引起T细胞增生的宿主基因的转录,如编码调节细胞内其它基因表达的P55蛋白c-fos基因,编码PDGF的c-sis基因,编码IL-2及其受体的基因和髓样生长因子(即粒-单核细胞集落刺激因子,GM-CSF)的基因。IL-2及其受体的基因激活后可以建立起一个自分泌体系(autocrine system)能直接引起T细胞的增生;GM-CSF作用于巨噬细胞,使其产生IL-1,从而引起T细胞的增生。因此HTLV-1是通过Tax基因转化细胞的。这些增生的T细胞最初是多克隆性的,而且出现二次突变的可能性大大增加,如其中的某一个发生第二次突变,将导致单克隆性的T细胞肿瘤。

(2)DNA致瘤病毒:DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。对它们的研究,尤其是对多瘤病毒的研究,提示了DNA病毒致癌的机制。DNA病毒感染细胞后出现两种后果:①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中,病毒的复制不会受到干扰,大量的病毒复制最终使细胞死亡;②要引起细胞的转化,病毒基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达。多瘤病毒的T基因编码的蛋白质T抗原具有酪氨酸激酶活性,能像生长因子受体那样刺激细胞DNA合成,并使细胞持续增生,而后形成肿瘤。与人类肿瘤发生密切有关的DNA病毒有以下三种:

1)人类乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV):HPV与人类上皮性肿瘤,主要是与子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌的关系,近年来已有大量资料予以证实。HPV的某些亚型(如16、18型)的DNA序列已在75%~100%的宫颈癌病例的癌细胞中发现。HPV的致癌机制还不完全清楚。近来发现HPV的16、18和31高危亚型的早期病毒基因产物E6和E7蛋白,极易与Rb和p53基因的产物结合并中和其抑制细胞生长的功能。在体外,Rb和p53基因产物的失活能使人类棘细胞转化并且长期存活,但不形成肿瘤。这时如果再转染一个突变的ras基因,就会引起完全的恶性转化。这说明HPV在致癌时不是单独作用的,需要环境因素的协同。

2)Epstein-Barr病毒(EBV):与之有关的人类肿瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。

伯基特淋巴瘤是一种B细胞性的肿瘤。流行于非洲东部和散发于世界各地。在流行地区,所有病人的瘤细胞都携带EBV的基因组成分并且出现特异的染色体易位t(8:14)。EBV对B细胞有很强的亲和性,能使受染的B细胞发生多克隆性的增生。在正常的个体这种增生是可以控制的,受染者没有症状或者临床表现为自限性的传染性单核细胞增生症。而在非洲流行区,由于疟疾或其它感染损害了患者的免疫功能,受染B细胞乃持续增生。在此基础上如再发生附加的突变(如t(8:14)),则后者使c-myc激活,导致进一步的生长控制丧失,并在其它附加基因损伤的影响下,最终导致单克隆性的肿瘤出现。

鼻咽癌在我国南方和东南亚流行,EBV的基因组也在几所有肿瘤细胞中发现。但是与伯基特淋巴瘤一样,EBV在鼻咽癌发生中的作用也需要其它因素的配合。

3)乙型肝炎病毒(hepatitis b virus,HBV):流行病学调查发现,慢性HBV感染与肝细胞性肝癌的发生有密切的关系。但是HBV本身并不含有可以编码任何转化蛋白(癌蛋白)的基因,其中肝细胞DNA中的整合也没有固定的模式。HBV的致癌作用看来是多因素的:

①如在前文所述,HBV导致的慢性肝损伤使肝细胞不断再生,这使另外的致癌因素(如黄曲霉毒素B1)的致突变作用容易发生;

②HBV可能编码一种称为X蛋白的调节成分,使受染肝细胞的几种原癌基因激活;

③在某些病人,HBV的整合可导致p53基因的失活。由此可见,肝细胞性肝癌的发生也可能是多步骤的。

14 影响肿瘤发生、发展的内在因素及其作用机制

肿瘤发生和发展是一个十分复杂的问题,除了外界致癌因素的作用外,机体的内在因素也起着重要作用,后者包括宿主对肿瘤反应,以及肿瘤对宿主的影响。这些内在因素是复杂的,许多问题至今尚未明了,还有待进一步研究。机体的内在因素可分为以下几方面;

遗传因素

人类肿瘤是否有遗传性,以及遗传因素在人类肿瘤的发生上究竟起多大的作用?这是人们普遍关注并不断深入研究的课题。根据一些高癌家族系谱的分析,有以下几种不同情况:

(1)呈常染色显性遗传的肿瘤:如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或神经节的神经母细胞瘤等。一些癌前疾病,如结肠多发性腺瘤性息肉症、神经纤维瘤病等本身不是恶性肿瘤,但恶变率极高,有100%的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生恶变,成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和癌前疾病都属单基因遗传,以常染色体显性遗传的规律出现。其特点为早年(儿童期)发病,肿瘤呈多发性,常累及双侧器官。

(2)呈常染色体隐性遗传的遗传综合征:如患Bloom综合征(先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍)时易发生白血病及其他恶性肿瘤;毛细血管扩张性共济失调症患者多发生急性白血病和淋巴瘤;着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底细胞癌、磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人常伴有某种遗传缺陷,如免疫缺陷、染色体缺陷和内切酶等的缺陷。

(3)遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协同作用,而环境因素更为重要,决定这类肿瘤的遗传因素是属于多基因的。目前发现不少常见肿瘤有家族史,如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤等。

总的说来不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式,真正直接遗传的只是少数不常见的肿瘤。遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。Kundson(1974)提出二次突变假说(two hit hypothesis)来解释遗传性损害在肿瘤发生中作用。以现代分子生物学的术语来描述这一假说是:以视网膜母细胞瘤例,Rb基因定位于染色体13q14,只有两条同源染色体上的Rb等位基因都被灭活,即需经两次突变后,才能使肿瘤发生。在家族性视网膜母细胞瘤患儿基因组中已经存在一个从父母得到的有缺陷的Rb基因拷贝,另一个Rb基因拷贝正常的(杂合型),因而只要再有一次体细胞突变,即可形成肿瘤(纯合型)。这种家族性视网膜母细胞瘤的患儿年龄小,双侧发病的较多。而在散发性的视网膜母细胞瘤的患儿,由于其两个正常的Rb等位基因都要通过体细胞突变而失活才能发病,故出现这种病例的可能性只有家族性的万分之一,而且发病较晚,多为单侧。

宿主对肿瘤的反应

肿瘤免疫恶性转化是由于遗传基因的改变引起的。有些异常基因表达的蛋白可引起免疫系统的反应,从而使机体能消灭这些“非已”的转化细胞。如果没有这种免疫监视机制,则肿瘤的发生要比实际上出现的多得多。关于肿瘤免疫的研究不仅对肿瘤的发生有重要的意义。而且为肿瘤的免疫治疗指出了方向。

(1)肿瘤抗原:引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类:①只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原;②存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原。

尽管在肿瘤特异性抗原的研究上花费了大量的时间和精力,企图寻找某种肿瘤的特异性抗原。但是现已在化学致癌的动物模型中发现,肿瘤特异性抗原是个体独特的,即不同个体中同一种致癌物诱发的同一组织学类型的肿瘤有不同的特异性抗原。因此用检测某种肿瘤特异性抗原来诊断或用某抗体来治疗某些肿瘤的可能性在目前尚不存在。肿瘤特异性抗原的个体独特性的原因是,癌变时癌基因发生突变的随机性引起异常蛋白的随机出现,因而无法产生特定的针对某一类肿瘤的抗原。

肿瘤相关抗原在肿瘤中的表达,推测与遗传因素的改变有关。它们又可分为两类:肿瘤胚胎抗原和肿瘤分化抗原。前者在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不见于成熟组织,但可见于癌变组织。例如在胚胎肝细胞和肝细胞性肝癌中出现的甲胎蛋白以及在胚胎组织和结肠癌中出现的癌胚抗原。后者是指肿瘤细胞具有的与分化程度有关的某些抗原。例如前列腺特异抗原见于正常前列腺上皮和前列腺癌细胞。肿瘤相关抗原在有关肿瘤的诊断上是有用的标记,也可用此制备抗体,用于肿瘤的免疫治疗。

(2)抗肿瘤的免疫效应机制:肿瘤免疫反应以细胞免疫为主,体液免疫为辅。参加细胞免疫的效应细胞主要有细胞毒性T细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)和巨噬细胞。抗肿瘤免疫的机制如图11所示。CTL被白细胞介素2(IL-2)激活后可以通过其T细胞受识别瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility compolex,MHC)I型分子而释放某些溶解酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤(如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致的肿瘤)时特别明显。NK细胞是不需要预先致敏的、能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。由IL-2激活后,NK细胞可以溶解多种人体肿瘤细胞,其中有些并不引起T细胞的免疫反应,因此NK细胞是抗肿瘤免疫的第一线的抵抗力量。NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和抗体介导的细胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity,ADCC)。巨噬细胞在抗肿瘤反应中是与T细胞协同作用的:T细胞产生的α-干扰素可激活巨噬细胞,而巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子(TNF-α)和活性氧化代谢产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合,通过ADCC杀伤肿瘤细胞。体液免疫参加抗肿瘤反应的机制主要是激活补体和介导NK细胞参加的ADCC。

图11 抗肿瘤免疫的细胞效应机制

CTL:细胞毒性T淋巴细胞 NK:自然杀伤细胞 IFN-γ:γ-干扰素 TNF-α:肿瘤坏死因子α IL-2:白细胞介素2 MHCI:主要组织相容性复合体Ⅰ型分子

(3)免疫监视:免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据是,在免疫缺陷病患者和接受免疫抑制治疗的病人中,恶性肿瘤的发病率明显增加。先天性免疫缺陷病(如X-性联无γ球蛋白血症)的病人有5%发生恶性肿瘤,这比对照组高出200倍。在器官移植的受者和AIDS患者中发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化每伴有免疫功能普遍下降,这在晚期患者尤为突出。相反,有些肿瘤,如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者,由于机体免疫功能增高,肿瘤可发生自发消退。但大多数恶性肿瘤乃发生于免疫功能正常的人群,这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统,其机制还不甚清楚,可能与下列因素有关:①在肿瘤生长过程中,具有较强抗原性的亚克隆被免疫系统消灭,而无抗原性的或者抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤;②CTL攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞膜上的Ⅰ型MHC抗原,故肿瘤细胞MHC抗原表达的丧失或减少,会使瘤细胞避开CTL的攻击;③许多致癌因素同时也抑制宿主的免疫反应,如化学致癌物和电离辐射等;④肿瘤产物也可以抑制免疫反应,如由许多肿瘤分泌的转化生长因子β(TGF-β)就是一种潜在免疫抑制剂;⑤肿瘤引发的有些免疫反应,如抑制性T细胞的激活,本身就可抑制对肿瘤的免疫反应。

(4)肿瘤的免疫治疗:免疫治疗旨在通过替换免疫系统中的受到抑制的成分,或者刺激内源性的反应来增加机体的抗肿瘤能力。目前有三种主要的方法。①继承性细胞治疗:先将病人的周围血淋巴细胞与IL-2一起孵育,然后将产生的淋巴激肽激活杀伤细胞(lymphokine-activated killer cell,LAK细胞,主要由NK细胞组成)再输回病人;或者将从病人切除的肿瘤组织中的淋巴细胞(主要是CTL)在体外与IL-2一起培养后再输回病人。这两种治疗方法的效果还有待于评价;②细胞激肽治疗:主要是用IL-1,IFN-α、γ、TNF-α等细胞激肽与其它治疗方法一起用于抗癌,目前疗效最好的是INF-α对毛细胞白血病的治疗;③抗体治疗:目前的兴趣集中在用抗肿瘤相关抗原的单克隆抗体与细胞毒素结合后制成的“免疫毒素”来治疗肿瘤,这种“魔弹”的疗效正在观察中。

其它与肿瘤发病学有关的因素

(1)内分泌因素:内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生发展有密切的关系,如乳腺癌的发生发展可能与患者体内雌激素水平过高或雌激素受体的异常有关。乳腺癌在妊娠期哺乳期发展得特别快,切除卵巢或用雌激素治疗可使肿瘤明显缩小。此外,激素与恶性肿瘤的转移及扩散也有一定的关系,如垂体前叶激素可促进肿瘤的生长和转移;肾上腺皮质激素对某些造血系统的恶性肿瘤有抑制其生长和转移的作用。

(2)性别和年龄因素:肿瘤的发生在性别上有很大的差异,除生殖器官肿瘤及乳腺癌在女性明显较多见外,胆囊、甲状腺及膀胱等器官的肿瘤也是女性多于男性。肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌和结肠癌等则以男性为多见。性别上的这种差异,其原因除一部分与女性激素有关外,主要是可能与男女的性染色体的不同和某一性别较多地接受某种致癌因子的作用有关。

年龄在肿瘤的发病上也有一定的意义。一般来说,肿瘤的发生随年龄的增大而增加,这可用体细胞突变累积来解释。而多见于幼儿和儿童的肿瘤,常与遗传性的基因损害有关,如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤和神经母细胞瘤等。

(3)种族和地理因素:某些肿瘤在不同种族或地区中的发生率有相当大的差别,如欧美国家的乳腺癌年死亡率是日本的4~5倍,而日本的胃癌年死亡率比美国高7倍。在我国广东、四川和香港、新加坡等地广东人中,鼻咽癌相当常见而且发病年龄较轻。这说明肿瘤与种族有一定的关系。但是也有移民材料说明移居美国的华侨和日侨中,胃癌的发生率在第三代已有明显的下降。因此地理和生活习惯可能也起到一定的作用。

综上所述,随着分子生物学的发展,近年来对于肿瘤的病因与发病机制的研究有了很大的进展。但是肿瘤的发生发展是异常复杂的,目前了解的只是一角,还有许多未知的领域。但以下几点是迄今比较肯定的:

①肿瘤从遗传学上的角度上来说是一种基因病。

②肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果。

③环境的和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质(DNA)改变的主要靶基因是原癌基因和和肿瘤抑制基因。原癌基因的激活和(或)肿瘤抑制基因的失活可导致细胞的恶性转化。

④肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果,而是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程。

⑤机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用,肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。

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