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造血干细胞移植

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1 拼音

zào xuè gàn xì bāo yí zhí

2 英文参考

stem cells transplantation

3 概述

造血干细胞移植(stem cells transplantation)是目前治疗白血病最为有效的方法,此外,许多恶性肿瘤遗传性疾病,以及再生障碍性贫血也可通过此方法获得治愈。造血干细胞移植的本质是将正常的造血干细胞植入患者体内,利用造血干细胞具有不断自我复制和分化的能力重建患者造血功能

造血干细胞好比人体造血器官的“种子”,我们的血细胞红细胞白细胞血小板)都是由它分化、成熟而来的。造血干细胞移植是目前治疗白血病最为有效的方法,此外,许多恶性肿瘤和遗传性疾病,以及再生障碍性贫血也可通过此方法获得治愈。

造血干细胞移植的本质和基本步骤是:1)移植前预处理,使用超大剂量的放疗或化疗,最大限度地消灭体内残存的肿瘤细胞,同时抑制患者免疫系统,使供者造血细胞能够顺利植入;2)根据供者造血干细胞来源的不同,可采集供者骨髓,或外周血干细胞,或脐带血干细胞作为移植的“种子”;3)将正常的造血干细胞通过患者静脉输入体内,造血干细胞能自动定居在患者骨髓内,利用造血干细胞具有不断自我复制和分化的能力来重建患者造血功能,通常需要1~2月的时间,免疫功能的恢复需长达6月~1年的时间。

4 操作名称

造血干细胞移植

5 适应

1.异基因造血干细胞移植 主要适应证包括:

(1)恶性肿瘤疾病:如急性淋巴细胞白血病急性髓细胞白血病慢性粒细胞白血病骨髓增生异常综合征淋巴瘤神经母细胞瘤及多发性骨髓瘤

(2)非恶性血液病:如重症再生障碍性贫血、Faconi贫血地中海贫血纯红再障,以及先天再生不良性贫血。

(3)遗传性疾病:如骨硬化病、联合免疫缺陷症、Wiskott-Aldrich综合征等。

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6 准备

1.患者

(1)选择合适病例,年龄最好在45岁以下。

(2)向患者及家属详细说明治疗的利弊,以取得医患双方的配合。

(3)制定周密的实施计划。

(4)全面体检,特别要注意有无感染病灶。

(5)血液学免疫学及心、肺、肝、肾功能的检查

(6)组织配型(HLA血清学检查和混合淋巴细胞培养等)。

(7)拟定模型测定照射剂量。

(8)术前10d开始服用肠道灭菌药物

(9)术前8d理发,药浴后进无菌室,并开始无菌饮食。

(10)术前7d留置静脉导管。

(11)术前6~3d化疗,同时补充入水量、静滴碳酸氢钠和口服别嘌呤醇至骨髓输注日。

(12)术前2d休息。

(13)术前1d照射(以1次性全身照射为例)。

2.供者

(1)体检及常规化验。

(2)组织配型(同患者)。

(3)循环累积自身血液贮存。

(4)在手术室麻醉后采集干细胞,并过滤肝素抗凝,干细胞作计数及培养。采髓过程中输入自身血液。

7 方法

7.1 1.造血干细胞移植的类型

(1)根据造血干细胞供者的不同可分为:

①同基因造血干细胞移植(syngeneic stem cells transplantation):供、受者组织相容性抗原基本相同,见于同卵双胎孪生子之间的移植。这种移植是治疗重症再障的最理想方法,但同基因供者的机会极少,且不适合用于遗传性疾病的治疗。

②异基因造血干细胞移植(allogeneic stem cells transplantation):供、受者为同一种族,供、受者虽然基因不完全相同,但要求主要组织相容性抗原一致。这种移植适用于治疗各种类型的白血病和造血系统恶性疾病、重症遗传免疫缺陷病、以及各种原因引起的骨髓功能衰竭,如再障等,是目前应用最广泛,疗效最好的造血干细胞移植技术。通常按供者来源不同又分为同胞兄妹供者和无血缘关系供者的异基因造血干细胞移植。

异基因造血干细胞移植供者选择条件。

A.HLA抗原的匹配:人类决定HLA抗原的HLA基因位于第6号染色体的短臂上,HLA基因决定了细胞表面带有以下抗原:Ⅰ类抗原,包括HLA-A,B,C抗原;Ⅱ类抗原,包括HLA-DR,DP,DQ;此外,还发现有Ⅲ类抗原,其对异基因移植的重要性尚待证实。同胞兄妹中HLA完全相合的机率为1/4,而在中国人中无血缘关系供者HLA相合的机率仅数万至十万分之几,联决于患者HLA基因表现频度。

B.供者选择:供者年龄应<60岁,无严重心肝肾及骨髓疾病,无活动肺结核巨细胞病毒感染。移植前应对供者作仔细的病史询问、体检和实验检查。

(2)自体造血干细胞移植(autologous stem cells transplantation):预处理超剂量放、化疗前,采集患者自己的一部分造血干细胞,分离并深低温保存。待超剂量放、化疗后再回输给病人,以此重建造血功能。适合于淋巴瘤和实体瘤的患者,经治疗已获完全缓解的急性白血病病人,若无合适的异基因供者,也可考虑自体造血干细胞移植。

(3)根据造血干细胞来源的不同可分为

骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT):通过多点骨髓腔穿刺,抽吸含造血干细胞的骨髓血混合液,是经典的移植方法,效果可靠。但采髓需在全麻或硬膜外麻醉下进行。

②外周血干细胞移植(peripheral blood stem cells transplantation,PBSCT):使用动员剂将造血干细胞从骨髓中释放到外周血,再通过血细胞分离机从循环血中收集造血干细胞。与骨髓移植相比,具有采集方便、供者不需麻醉、移植后造血恢复快、而GVHD发生率和严重程度并无明显增加的优点。由于其发展的时间尚短,远期疗效以及是否能彻底代替骨髓移植尚待定论。

③脐带血干细胞移植(cord blood stem cells transplantatlon,CBSCT):胎儿脐带血中含有大量具有增殖活力的造血干细胞,且免疫原性不成熟,在同胞兄妹中HLA配型不完全相合者也能植活,无关供者脐带血干细胞移植仍需要作HLA配型。由于受采集的脐带血干细胞数量限制,目前脐带血干细胞移植主要用于儿童患者。

7.2 2.造血干细胞移植的预处理

(1)预处理的目的:清除患者体内残存的肿瘤细胞或骨髓中的异常细胞群;抑制及摧毁受者体内的免疫细胞,使移植的造血干细胞得以成活。

(2)预处理方案:白血病患者经典的预处理方案有两种:①CY+TBI方案:环磷酰胺60mg/kg×2天,全身照射80~100Gy,分两次完成。②BUCY方案:白消安4mg/kg×4天,环磷酰胺60mg/kg×2天。重症再障及遗传性免疫缺陷病的病人预处理方案常用环磷酰胺50mg/kg×4天,也可在此基础上加小剂量TBI或全淋巴照射(TLI)。

7.3 3.造血干细胞的采集和移植

(1)骨髓造血干细胞的采集

①在进行BMT前2~3周,采用“蛙跳式”自体储血法,收集供者自体血800~1000m1备采髓时使用。

②供者在麻醉的情况下,用采髓针在供者的髂前或髂后上棘作多点穿刺抽取骨髓血。对于重症再障病人,若进行syn-BMT所需的有核细胞数仅为0.35×108/kg,所需采集的骨髓血量约200ml;Allo-BMT所需的有核细胞总数应达3×108/kg,通常所需的骨髓血量一般在800~1000ml左右。

(2)外周血造血干细胞的采集:供者经造血刺激因子(G-CSFGM-CSF:5μg/kg×5~6天)动员后,使用血细胞分离机选取单个核细胞(MNG)分离程序全血流速35ml/min,终点为2倍全血容量(约8~10L),终体积200ml,采集的MNC用流式细胞仪检测CD34细胞数,要求CD34细胞数达2×106/kg以上,通常需采集1次到数次。

(3)脐带血造血干细胞的采集:健康产妇分娩时待胎儿娩出后,迅速结扎脐带,以采血针穿刺脐静脉收集残留于脐带和胎盘内的脐带血。通常所需的有核细胞数应>1×107/kg(受者体重),若需分离和冷冻保存,应至少达2×107/kg。

(4)造血干细胞移植:异基因造血干细胞在采集后当天经静脉输入给患者,若供、受者ABO血型不合,应将红细胞分离去除,常用羟乙基淀粉沉淀或血细胞分离机作骨髓细胞淘洗。自体造血干细胞加含10% DMSO的冷冻防护液,经程控速率降温后置-196℃液氮保存,待预处理完成后在40℃水浴中迅速解冻后直接回输给病人。输入的造血干细胞会自动在受者骨髓中定居。

8 注意事项

8.1 1.造血干细胞移植的疗效

(1)急性白血病:

①儿童标危组患者经适当化疗,可达长期缓解,通常不主张在CR1期作移植,而在CR2时再做异基因造血干细胞移植,移植后长期存活30%~50%。

②儿童高危组和成人急性淋巴细胞白血病CR1期异基因造血干细胞移植后5年以上长期生存者达50%。

急非淋白血病患者CR1期异基因造血干细胞移植后长期缓解50%~70%。

④急性白血病同基因造血干细胞移植后,长期生存率低于异基因移植,5年生存率约50%~60%,这是因为缺乏移植物抗白血病作用(GVL)。

⑤自体造血干细胞移植疗效又次于同基因造血干细胞移植,长期存活者不到50%,原因是除缺乏移植物抗白血病作用之外,还存在移植物被白血病细胞污染的问题。

(2)慢性粒细胞性白血病

①异基因造血干细胞移植是目前能治愈慢粒的唯一方法,在慢性期进行移植的患者,5年存活率达80%,而在加速期或急变期接受移植者,复发率可高达50%。故对慢粒病人,应尽早作HLA配型,以免错过治愈患者的时机。

②由于CML基因病变在于细胞水平,通常放、化疗很难除去CML的Ph1阳性细胞,CML患者一般来说不适合作自体移植,体外长期培养或药物处理及反义BCR/ABL寡核苷酸等方法从移植物中除去Ph1阳性细胞再作移植,可能是今后的发展的趋势。

(3)重症再生障碍性贫血:同基因造血干细胞移植是再障病人的最佳治疗选择,但机会太少。异基因造血干细胞移植适合于年轻患者。30岁以下,有同胞兄妹供者应首选,移植后治愈率可达60%以上。拟作移植者,应尽量减少输血,以免激活淋巴细胞,增加移植排斥的机率。30岁以上患者可先用免疫抑制剂,如环孢素A、ATG等,无效时再考虑异基因造血干细胞移植。

(4)遗传缺陷性疾病:重症联合免疫缺陷症、重症地中海贫血、遗传性无丙种球蛋白血症等遗传缺陷,可通过异基因造血干细胞移植使造血或免疫功能得以重建,疗效可达80%左右。

(5)其他恶性肿瘤:多发性骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌卵巢癌、骨髓增生异常综合征等,若有合适供者,经异基因造血干细胞移植均可获得较好的疗效。自体造血干细胞移植对骨髓未受浸润者可取得较好疗效,随着肿瘤细胞体外净化技术的发展,其应用领域将进一步拓宽。

正确和妥当地处理患者在造血干细胞移植期间出现的合并证是关系到移植最终成败与否的关键。

8.2 2.注意防治下述造血干细胞移植的合并症

(1)免疫缺陷性感染:移植后患者处于严重粒细胞缺乏和免疫缺陷状态,移植后1月内以粒细胞缺乏最突出,此期以细菌性感染为常见,尤其是革兰阴性杆菌败血症多见,真菌感染也可发生,此期患者应住入层流病房给予环境保护。免疫功能需一年或更长的时间才能完全恢复,移植后3月~1年内,威胁生命的感染主要来自病毒,尤其以巨细胞病毒引起的间质性肺炎最严重,亦可有细菌、真菌寄生虫感染等。

(2)移植物抗宿主病(GVHD):是异基因造血干细胞移植成功后的一个最严重的并发症,系由供者免疫活性T细胞对抗患者体内存在的抗原所引起,可能与次要组织相容性抗原有关,按GVHD出现的时期分为2类:

①急性GVHD:常在移植后100天内发生,移植后10天内出现者称超急性GVHD。主要涉及的靶细胞皮肤肝脏和肠道。临床表现为皮肤红疹斑丘疹水疱甚至剥脱性皮炎腹痛、大量水样腹泻;肝功能异常伴进行性高胆红素血症。皮肤活检可确诊,必要时可考虑肝及肠粘膜活检。急性GVHD的临床分级见表1。

对急性GVHD重点在于预防,常用的方案是甲氨蝶呤+环孢素A,预防性用药应持续至移植后3~6月。若发生急性GVHD,可用大剂量甲泼尼龙冲击治疗:20mg/(kg·d)×3天,继以10mg/(kg·d)×4天,以后每4天减量一次至1mg/(kg·d)。必要时可加抗淋巴细胞单克隆抗体抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。急性GVHD病死率为10%~30%。

②慢性GVHD:发生在移植后100天之后,发生率25%~40%。临床表现可局限于皮肤(局限型),类似于硬皮病,皮肤色素沉着或减少,也可广泛损害内脏(广泛型),肝功能损害而导致肝硬化胆汁潴留性黄疸,以及肠道病变、吸收不良综合征等。局限型预后良好,广泛型预后较差。

治疗慢性GVHD,强调早期应用免疫抑制剂对多数患者有效。常用泼尼松硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等,抗胸腺细胞球蛋白(ATG)也有一定疗效。

(3)间质性肺炎:发生间质性肺炎的中位时间是移植后60天,45%与巨细胞病毒(CMV)有关,15%由其他病毒引起,血清检查CMV抗体阳性的受体,或接受CMV抗体阳性的供者供髓,则移植后发生CMV感染的机会较多。鉴于CMV间质性肺炎的病死率高,对CMV抗体阳性的患者,可在移植前-8天至-1天,静滴丙环鸟苷(ganciclovir),5mg/(kg·d),qd,或膦甲酸钠(Foscarnet),在移植后白细胞和血小板恢复后再用药7~14天预防CMV间质性肺炎。如已发生了间质性肺炎,除使用上述抗病毒药物,可加量静滴丙环鸟苷至5mg/kg,q12h,此外,还可使用抗CMV免疫球蛋白

(4)肝静脉闭塞症(veno-occlusive disease,VOD):为肝内小静脉阻塞伴小叶中心及窦状隙周围肝细胞损伤,窦状隙血流减慢而引起的综合征,发生率30%左右。发病机制不清楚,多认为是高剂量放、化疗所致血管内皮细胞损伤,导致免疫、炎症和凝血机制等多因素异常的病理生理过程。临床表现为肝肿大、黄疸、腹水及体重增加。重症VOD病程险恶,可伴有脑病,死亡率高,多脏器功能衰竭系主要死因。VOD应以预防为主,常用前列腺素E1,100mg静滴,q12h。治疗目前仍主要以前列腺素E1静滴,血浆扩容维持有效血流量多巴胺改善肾血流灌注,适当利尿保持电解质平衡等。患者应每日测量体重、腹围。

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  • 评论总管
    2019/10/15 23:52:18 | #0
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本页最后修订于 2012年9月19日 星期三 21:15:38 (GMT+08:00)
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2019/10/15 23:52:18