1 拼音
yuán fā xìng dān kè lóng qiú dàn bái bìng shèn sǔn hài
2 疾病代码
ICD:N16.2*
3 疾病分类
肾脏内科
4 疾病概述
原发性单克隆球蛋白病(primary monoclonal gammopathy)既未定性的单克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)。
本病肾脏受损不常见，肾脏受损的主要表现为肾小球肾炎，病人常感疲乏无力、食欲减退、消瘦、贫血、水肿、高血压及蛋白尿。大量蛋白尿者可出现肾病综合征，多数有不同程度的肾功能障碍。
5 疾病描述
原发性单克隆球蛋白病(primary monoclonal gammopathy)既未定性的单克隆免疫球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)。1961 年Waldenstrom 首先发现，又称为良性单克隆球蛋白病。单克隆球蛋白病可分为原发性单克隆球蛋白病和继发性单克隆球蛋白血症。原发性单克隆球蛋白病是具有以单克隆浆细胞增殖为特征的一组疾病，指血清中有M 蛋白成分，但其重要性在于MGUS 有时会进展为单克隆球蛋白疾患如多发性骨髓瘤(MM)、原发性淀粉样变性及原发性巨球蛋白血症等。原发性单克隆球蛋白病可引起肾损害。继发性单克隆球蛋白血症见于慢性淋巴细胞型白血病、淋巴瘤、结肠癌及其他癌肿；非肿瘤样疾病，如黏液水肿样苔藓(iichen myxedematosus，即病人有弥漫性皮肤及内脏的血管壁酸性黏蛋白沉积，血清M 蛋白成分明显增高)、戈谢(即高雪，Gaucher)病、慢性活动性肝炎、结缔组织病及重症肌无力等。
6 症状体征
本病肾脏受损不常见，肾脏受损的主要表现为肾小球肾炎，病人常感疲乏无力、食欲减退、消瘦、贫血、水肿、高血压及蛋白尿。大量蛋白尿者可出现肾病综合征，多数有不同程度的肾功能障碍。临床上可呈急性肾小球肾炎的经过。有1 例报道临床呈急性肾小球肾炎的患者，血浆球蛋白明显增高(45g/L)，蛋白电泳上丙球蛋白为35%，呈单克隆峰状，IgG 为27.6～35g/L，免疫电泳示IgG2 亚型κ轻链单克隆峰，尿蛋白6.8g/d，本-周蛋白阴性。本病有以下特点：
1.患者的全血与血浆的黏度、聚集指数增加，皮肤微循环功能障碍。
2.无确定意义的单克隆球蛋白病的特征为血浆M 蛋白小于30g/L，骨髓的浆细胞小于10%，尿中可有少量的M 蛋白，没有溶血性贫血、高钙血症、肾功能不全，更重要的是M 蛋白稳定，不会向异常发展。若浆细胞标记指数升高和外周血存在循环浆细胞，则提示疾病处于活动期。
3.无确定意义的单克隆球蛋白病其病情可随时间延长而发生变化。病程在10 年左右时，16%患者的病情加重，若在25 年左右，则40%患者的病情加重。25%患者可发展为MM、wM、AL 和恶性的淋巴细胞增生性疾病。从发现M 蛋白至发展为MM 的中位数为10 年(2～29 年)。
7 疾病病因
本病病因不明。继发性单克隆球蛋白血症见于慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、结肠癌及其他癌肿；非肿瘤性疾病如黏液水肿样苔藓、戈谢(Gaucher)病、慢性活动性肝炎、结缔组织病及重症肌无力等。
8 病理生理
本病引起肾损害的发病机制不完全清楚，可能与原发性淀粉样变肾损害发病机制类似。其M 成分沉积肾小球的主要原因可能在于：
1.肾小球被动吸附。
2.循环免疫复合物和(或)冷球蛋白沉积引起肾小球损伤。
并发肾小球肾炎时肾小球病变主要是由免疫复合物沉积所致，有资料证明本病的肾洗脱物中的免疫球蛋白与血清单克隆免疫球蛋白同源。
9 诊断检查
诊断：本病的诊断主要依靠血浆蛋白电泳。同时应注意疾病是否处于活动期，是原发性还是继发性，并要注意是否有确定的临床意义。
符合下列情况可诊断：
1.血清M 蛋白浓度＜30g/L。
2.骨髓涂片浆细胞＜10%。
3.无或只有少量本-周蛋白。
4.无溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全。
5.血清M 蛋白浓度长时间内稳定，随访过程中无恶变。
肾活检有肾损害病理表现并排除继发性单克隆球蛋白血症可诊断原发性单克隆球蛋白病并发肾损害。
实验室检查：
1.血液检查 多数有不同程度的贫血，多属正细胞正色素性；营养不良时可呈大细胞性；有失血等缺铁因素时可呈小细胞低色素性。白细胞及血小板早期可正常,，淋巴细胞比例稍增高，晚期可呈全血细胞减少。血涂片可见红细胞呈缗线状排列，红细胞大小不一，有时可见有核细胞、嗜酸细胞增高。约70%患者周围血中可找见浆细胞或骨髓瘤细胞，少数病人可见到少量骨髓瘤细胞和幼稚细胞。若骨髓瘤细胞＞20%，或绝对值＞2.0×109/L，可诊断为浆细胞白血病。血沉多增快。
2.骨髓检查 骨髓象检查对诊断本病具有决定性意义。骨髓常增生活跃，骨髓瘤细胞一般都在5%以上，多者可达95%。瘤细胞有时呈不均匀分布，须多部位多次骨穿方能确诊。孤立性骨髓瘤在X 线确定位置后骨穿确诊率高。浆细胞系统明显增多，主要为多发性骨髓瘤细胞，其特点为：
(1)细胞大小不一，有时可见巨型、多枚骨髓瘤细胞。
(2)核染色质细致，有1～2 个核仁。
(3)胞质着色异常，部分呈嗜碱性，部分呈嗜酸性，有时胞质内见红色或结晶状包涵体即罗氏小体。核周围淡染区常不明显或消失，可合少量嗜苯胺蓝颗粒或空泡。有时可见蓝色小球状充满胞质的包涵体。根据形态学的不同将骨髓瘤细胞分为成熟型、不成熟型、中间型及原浆细胞型4 类。电镜下可见骨髓癌细胞的粗糙内质网丰富，形态不一；核糖体减少，高尔基体发达；线粒体较大，数已增多，嵴高而膨胀。
3.血中异常球蛋白 高球蛋白是本病的重要特点之一，血浆球蛋白明显增高(45g/L)，蛋白电泳上丙球蛋白为35%，血清蛋白电泳在γ 区、β 区或α2 区出现一窄底高峰，呈单克隆峰状，IgG 为27.6～35g/L，免疫电泳示IgG2亚型κ 轻链单克隆峰。经免疫电泳及化学分析证明它是由单克隆浆细胞分泌的结构均一的免疫球蛋白或多肽链亚单位(轻链)，即单克隆免疫球蛋白，或称M 蛋白。根据免疫电泳分析可将本病分为IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgE 型及轻链型。此外，极少数患者无M 蛋白称为不分泌型。
4.尿本-周蛋白 也称凝溶蛋白，由多余轻链通过肾小球排至尿中形成。血清蛋白电泳或免疫固定电泳可检测出M 蛋白，一般血浆M 蛋白浓度＜30g/L，约50%的该病患者可阳性。初期本-周蛋白常间歇出现，晚期才经常出现。故本-周蛋白阴性,并不能排除本病，但本-周蛋白阳性反应也并非本病的特异性指标。
5.尿检 发现无或轻度蛋白尿，极少数出现大量蛋白尿，个别可出现肾病综合征范围蛋白尿，尿蛋白达6.8g/d。肾功能损害严重可出现血尿及管型尿，血清尿素氮及肌酐增高。
6.其他 若骨质有广泛破坏可有血清钙增高或可出现高尿酸血症。患者可有全血与血浆的黏度、聚集指数增加，皮肤微循环功能障碍。无确定意义的单克隆球蛋白病的特征是尿中可有少量的M 蛋白，没有溶血性贫血、高钙血症、肾功能不全，更重要的是M 蛋白稳定，不会向异常发展。若浆细胞标记指数升高和外周血存在循环浆细胞，则提示疾病处于活动期。
其他辅助检查：
1.X 线检查 在本病诊断上具有重要意义，但不甚敏感，仅当骨质脱钙＞30%时，X 线才可显示出异常征象。X 线改变有以下四种表现：
(1)溶骨性病变：X 线表现有多个圆形，边缘清楚如钻凿状的骨质缺损阴影，常见于颅骨、骨盆、脊椎、股骨、肋骨及肱骨头。
(2)弥漫性骨质疏松：常见于早期患者，多发于脊椎骨、肋骨、骨盆和颅骨，亦可见于四肢骨。
(3)病理性骨折：常见于肋骨及脊柱，脊柱可呈压缩性骨折。
(4)骨质硬化：仅见于少数患者，多为局限性硬化，并发生在溶骨性病变周围。
2.肾活检 光镜检查可见肾脏主要病理表现为内皮细胞和系膜细胞呈弥漫性增生性肾小球肾炎改变。免疫荧光检查显示单克隆免疫球蛋白在肾小球沉积。特异抗血清检测显示肾小球沉积物是循环M 成分，这类病变虽类似于免疫复合物肾炎，但洗脱检查不能证实特异抗原。电子显微镜检查显示基底膜内、内皮细胞和上皮细胞下电子致密物沉积。
10 鉴别诊断
本病应与多发性骨髓瘤(MM)相鉴别，但可能比较困难。根据血清M 蛋白浓度、血红蛋白浓度、多克隆免疫球蛋白水平、尿轻链排泄量、骨髓浆细胞所占比例、是否存在溶骨性病变、高钙血症或肾功能不全等方面的变化，常常有助于鉴别。
1.血清M 蛋白水平较高常常与恶性病变相联系。血清M 蛋白＞30g/L 通常提示明显的MM，但有些这样的病人可长期保持稳定无变化。
2.血清正常多克隆免疫球蛋白浓度降低常见于恶性肿瘤。但也可见于部分MGUS 病人并能保持无恶变。
3.出现本-周蛋白尿提示肿瘤性病变。然而有不少MGUS 病人尽管有少量本-周蛋白尿＜50mg/d，但随访很多年病情稳定。
4.骨髓浆细胞＞10%是MM 的特征，但有些病人可保持病情稳定。
5.出现溶骨性病变、高钙血症或不能解释的肾功能不全，强烈提示MM，但必须排除转移性癌肿。
6.MM 病人IL-6 水平常常升高，而MGUS 是正常的。
7.胸腰段脊柱MRI 检查可有助于MM 与MGUS 之间的鉴别。
8.采用浆细胞标记指数(测定其DNA 合成)有助于两者的鉴别。浆细胞标记指数明显升高是活动性MM 的强烈指征，但正常浆细胞标记指数也可存在于1/3 以上的MM 患者。
9.外周血同型浆细胞数量增加亦是活动性MM 的一个很好标记。
总之，目前还没有一个很好指标能把MGUS 与MM 鉴别清楚，最值得信赖的鉴别方法就是通过随访动态监测血清M 蛋白浓度及定期评价病情和实验室检查结果的动态变化。有关浆细胞的免疫表型、细胞遗传学及其分子生物学等方面最新研究进展可能有望对两者的鉴别提供新的证据。
11 治疗方案
1.治疗常用药物为糖皮质类固醇、环磷酰胺、苯丙酸氮芥及硫唑嘌呤等。治疗有效者血清及尿中单克隆球蛋白可消失，尿常规及尿蛋白可完全恢复正常。
2.无确定意义的稳定的单克隆球蛋白病患者不用治疗，但必需定期随访，复查临床和实验室的有关指标。
12 并发症
主要并发症为MM、WM、AL 和恶性的淋巴细胞增生性疾病。
13 预后及预防
预后：本病预后主要视其是否发展成其他恶性病变如MM、原发性巨球蛋白血症或恶性淋巴增生性疾病，另外一个因素决定于是否合并其他疾病。半数以上预后良好，MGUS 可能恶变为MM 的危险因素包括：
1.IgG 每增加10g/L 危险性增加2.4 倍。
2.可检出轻链蛋白尿，危险性增加3.5 倍。
3.年龄＞70 岁，危险性增加6.1 倍。
4.存在两种多克隆球蛋白降低，危险性增加13.1 倍。
而MGUS 恶变的危险性较低的因素包括M 蛋白浓度＜15g/L、骨髓浆细胞＜5%、正常多克隆球蛋白浓度无降低以及无轻链蛋白尿。一般随访时间越长，MGUS 恶变的发生率越高。
预防：本病患者部分可发展为MM、WM、AL 和恶性的淋巴细胞增生性疾病，一旦病情发展为恶性疾病常难以转性，预防的目的是延缓病情发展，延长病人生存期，主要措施加强原发病及对症治疗，对有严重肾功能损害者，应积极化疗和透析。
14 流行病学
临床资料表明，50 岁以上成人发病率约为1%，而70 岁以上老年人发病率明显升高，达3%。70 岁以上患者电泳检查可有血清单克隆(M)蛋白峰，而没有明显的浆细胞增生病变或其他恶性病变的表现。长期随访发现部分病人可发展为与M 蛋白相关的癌症的标化发病率(standardized incidence rato SIR)为12.9，发展为MM 的SIR 为34.3，发展为WM 者为63.8，进展为非霍奇金淋巴瘤的SIR 为5.9，且上述的SIR 均有统计学意义；发展为慢性淋巴细胞性白血病的SIR 为2.7，无统计学意义。有学者对241 例未明原因的单克隆球蛋白血症病人作了5 年随访，发现57%病人保持稳定；9%病人血清M 蛋白成分增加，50%病人尿中出现轻链蛋白；23%病人死亡；11%发展为多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症或淀粉样变性病。