疾病代码
ICD:C52
疾病分类
妇产科
疾病概述
横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)为高度恶性肿瘤。好发部位与年龄有关，婴幼儿多见于阴道，中青年多发生在宫颈，老年则多发生于子宫体。阴道横纹肌肉瘤发病年龄5 月～72 岁，但90%以上见于5 岁以下儿童，发病高峰为1～2 岁，几乎2/3 的病例在2 岁以内。
疾病描述
横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)为高度恶性肿瘤。好发部位与年龄有关，婴幼儿多见于阴道，中青年多发生在宫颈，老年则多发生于子宫体。
Martelli 等(1999)报道1984～1994 年38 例非转移性女性生殖道横纹肌肉瘤中23 例原发于阴道，占女性生殖道横纹肌肉瘤的60.5%。Amdt 等(2001)总结的151例女性生殖道横纹肌肉瘤中有82 例为阴道横纹肌肉瘤(占54.3%)。国内赖日权等(1991)发现112 例横纹肌肉瘤中有10 例为阴道横纹肌肉瘤患者。
症状体征
1.症状 阴道横纹肌肉瘤早期无症状，病情发展常表现为阴道出血和阴道块物，伴有浆液性、黏液性白带，有时为血性。如婴幼儿在哭闹、小便或咳嗽时，出现不规则阴道排液或流血，在无外伤史的情况下应考虑到RMS 的可能，尤其当有息肉状物突出于阴道口外时。成年妇女患本病往往表现为月经过多，或有不规则阴道流血。老年妇女则常表现为绝经后不规则阴道出血或阴道排出有臭味的脓性分泌物。当肿瘤坏死破溃，阴道可有组织碎片排出。病灶可累及尿道、膀胱而出现泌尿系统的相应症状，如尿频、尿急、排尿困难、血尿。
2.体征 最常见于阴道上1/3 段，以前壁居多，肿瘤可呈1 个或多个息肉样或葡萄状，大小0.2～15cm，大多为3～5cm，表面光滑，淡红色，半透明，常互相融合结节分叶状，亦可散在分布，质软脆，易出血。可充满整个阴道，甚至突出于阴道外口，覆盖阴蒂和会阴部。肿瘤亦可向上侵及子宫颈或向阴道两侧扩散，盆腔检查时可扪及块物。可发生区域淋巴结和肺转移。
3.类型 阴道RMS 中以葡萄簇型最多见，占67.1%～78.6%，其次为胚胎型，占21.0%～28.4%，而腺泡型仅限于个例报道。分期中以IRS GⅢ期最多见，约占84.1%。
疾病病因
发病因素尚不明了。阴道横纹肌肉瘤起源于苗勒管上皮间质中的幼稚原始间叶细胞。
病理生理
肿瘤大多为淡红色或灰白色，半透明黏液样，葡萄状或息肉状肿块，质软，水肿状，可伴有出血或溃疡。切面示组织疏松而带黏液状。
镜检典型的葡萄簇型可显示3 个相关的不同区域：紧靠黏膜下为细胞形成层，较深层为由较原始的肿瘤细胞组成的细胞区，中央为细胞稀少的黏液样区。细胞为未成熟圆形和梭形细胞，伴核异型，可见到横纹肌母细胞。其余各型RMS 的光镜和电镜下所见以及特殊染色、免疫组化、RMS 肿瘤标志物、细胞和分子遗传学检查均同外阴横纹肌肉瘤。
诊断检查
诊断：根据发病年龄特点及临床表现，应想到本病之可能，然后进一步检查做出诊断。在婴幼儿做阴道检查存在一定困难，可应用儿科窥器或尿道镜检查，必要时可在麻醉下作阴道检查，对任何可疑病灶都应做活组织检查以确诊。对于分化较好型RMS，常规光镜或特殊染色见横纹肌分化即可明确诊断。对肿瘤分化较低，无明显或典型肌性分化细胞则须借助于电镜检查。
其他辅助检查：组织病理学检查。
鉴别诊断
1.表浅的间质反应 可在阴道、宫颈出现，肿物苍白水肿、息肉状，大小不等。发展缓慢，多数在妊娠时出现，切除后很少复发。镜下可见病灶有0.2～0.5mm厚的上皮下黏液样的间质区域带，内有大量的星形细胞，具有相似于放射治疗后的成纤维细胞的奇异核。细胞无横纹，也无核分裂。
2.阴道息肉 常为单发，基底有蒂，无葡萄状外观，质地较韧，不易出血。间质中只有少数核大深染的异常细胞，有丝分裂像很少见，无多量幼稚间叶细胞和横纹肌分化的细胞，不存在新生组织层。
3.良性横纹肌瘤 十分罕见。主要在成年妇女出现，婴幼儿少见。肿瘤呈硬实结节状，边界清楚，发展缓慢。组织学上分化好，主要特点为似胚胎性分化的排列较规则的正常胚性横纹肌，或似正常成人成熟的横纹肌，胞浆有横纹，无多量幼稚不分化的间叶细胞或不成熟的肌母细胞及黏液性间质。
4.阴道内胚窦瘤 发生于婴幼儿，可呈结节或息肉，富于黏液性间质，可与葡萄簇性RMS 部分相似。但内胚窦瘤除黏液性间质外都可见到各种上皮性分化，组织学上鉴别并不困难。
治疗方案
1.手术 20 世纪70 年代前主要采用前、后盆腔或全盆腔脏器清扫术加盆腔淋巴结清扫术来治疗阴道RMS，1975 开始使用全子宫和全阴道切除术结合放疗和化疗，不仅保留了膀胱和直肠功能，而且生存期较除脏术延长。在美国横纹肌肉瘤研究组(IRS)系列的研究中，考虑到阴道RMS 治愈后的正常发育问题，尤其是内分泌和女性性征的发育问题，所以手术范围以对术前化疗的反应和保留阴道和卵巢功能而定。对于化疗有完全反应者，不行局部的手术和放疗。因此阴道横纹肌肉瘤的阴道/子宫手术切除率由IRS I 的100%明显下降到IRS IV 的13%，但疾病缓解生存率却明显提高(Arndt 2001)。Martelli 等(1999)也认为除了持续存在或复发的阴道RMS，完全的阴道和子宫切除是没有必要的。诊断性的淋巴结切除亦无必要，除非有临床或放射学上的证据认为淋巴结受累。Ruymann 等(2000)却提出，原来认为是Ⅰ期的患者当再切除标本进行分析时，50%有巨大残留病灶，充分肯定了手术在准确临床病理分期和改善生存期中的重要性。对家族中有神经纤维瘤病等遗传倾向疾病的横纹肌肉瘤患者，容易发生第2 种肿瘤的可能，所以应尽量扩大手术，减少放疗和化疗药物烷化剂的使用，以免增加继发恶性肿瘤的可能。腺泡型的RMS 无论病情早晚，均应行全子宫、全阴道、部分外阴切除和盆腔淋巴结切除手术。全阴道切除后应考虑皮瓣移植重建阴道。Ⅳ期的患者，可在化疗和放疗后，保留肺功能的前提下切除肺部的持续转移灶。
二探手术：Arndt 等(2001)发现在进行二探手术的女性生殖道横纹肌肉瘤的患者中有70%发现有肿瘤，其中约49%患者第1 次手术切缘为阴性，认为二探手术是重要而且必要的，可确定原发部位的临床和病理学反应，来指导进一步的治疗方案，如果可能，切除残留的局部肿块。正在进行的IRS V 的研究中，采用诱导化疗后即化疗12 周时用二探手术作为一种可选择的代替放疗的局部控制策略。对Ⅳ期患者，Carli 等(1999)认为在两个周期的化疗后即开始化疗后18 周左右进行二探手术为佳。Breitfeld 等(2001)却提出可在放疗完成后6 个月时进行。Martelli 等(1999)经比较发现，化疗后临床或X 线提示完全缓解的患者行二探手术与未行者局部复发率和远期生存率均无差别，建议化疗后完全缓解无残留病灶的不予二探手术。
2.化疗 以往化疗只被用来消除术后残留病灶。为了保留器官功能同时改善预后，现采用术前多种药物化疗，以减少彻底性切除的手术，术后继续化疗。IRS报道20%的女性生殖道横纹肌肉瘤仅用化疗治愈(Arndt，2001)，国际儿童肿瘤协会SIOP 的研究中33%无远处转移的女性生殖道横纹肌肉瘤仅用化疗治愈，未行局部治疗。
(1)化疗方案：
①美国横纹肌肉瘤研究组(IRS)：I～Ⅲ期患者在肿块活检后42 天内或在手术后21 天内开始化疗。Ⅳ期患者一经诊断即给以化疗。
Ⅰ期：VA(长春新碱和放线菌素D)方案化疗1 年——放线菌素D(更生霉素)0.015mg/(kg?d)，静脉注射，连续5 天，每隔9 周重复1 次。长春新碱2mg/m2，静脉注射，在放线菌素D(更生霉素)给予前的5 周，每周1 次。
Ⅱ期、Ⅲ期：VAC(长春新碱、放线菌素D 和环磷酰胺)化疗2 年——长春新碱1.5mg/m2，静脉注射，疗程第1 天，每周1 次；放线菌素D(更生霉素)0.015mg/(kg?d)，静脉注射，疗程第1～5 天，每4 周重复1 次；环磷酰胺2.2g/m2，静脉注射，疗程第1 天，每4 周重复1 次，同时美司钠(巯乙磺酸钠)解毒。腺泡型/未分化型可加多柔比星(阿霉素)(30mg/(m2?d)，静脉注射，×2)或/和顺铂(90mg/m2，静脉注射)。
Ⅳ期：IE(异环磷酰胺加依托泊苷)化疗12 周后再用VAC 方案——异环磷酰胺1.8gm2/d 和依托泊苷(鬼臼乙叉甙)100mg/(m2?d)，静脉注射，疗程第1～5天，每3 周重复1 次，共4 次，同时美司钠(巯乙磺酸钠)解毒。而后予VAC 方案。
②国际儿童肿瘤协会SIOP：
Ⅰ期pTl：用VA 方案化疗——长春新碱1.5mg/m2，静脉注射，疗程第1 天；放线菌素D(更生霉素)1.5mg/m2，静脉注射，疗程第1 天，共2 个疗程。
Ⅰ期pT3、Ⅱ期：IVA 方案——长春新碱、放线菌素D(更生霉素)和异环磷酰胺[V 1.5mg/(m2?d1)，A 1.5mg/(m2?d1)，Ⅰ3g/(m2?d1～3)]。如果该化疗方案效果欠佳，则予VCE——长春新碱、卡铂和替尼泊苷(鬼臼噻吩，VM26)(V1.5mg/(m2?dl)，C 600mg/(m2?d3)，VM26 150mg/(m2?d4)。共4～6 个疗程。
Ⅲ期、Ⅳ期：CEIVAE 方案即IVA，CEV(卡铂500mg/(m2?d1)、表柔比星150mg/(m2?d1)和长春新碱1.5mg/(m2?d1)，IVE[长春新碱、异环磷酰胺和依托泊苷(鬼臼乙叉甙) 200mg/(m2?d1-3)]交替使用。共4 个疗程。
另外，还有德国软组织肉瘤协作研究组(CWS)、意大利软组织肉瘤协作研究组等，因为各研究组采用不同的横纹肌肉瘤分类以及化疗方案的不同，所以不能互相比较结果。Raney 等曾报道用VACEI 长春新碱、放线菌素D(更生霉素)、多柔比星(阿霉素)、依托泊苷(鬼臼乙叉甙)和异环磷酰胺治疗局部中度危险的横纹肌肉瘤，3 年生存率为91%。
③对刚诊断为IV 期和腺泡型/未分化的患者，用拓扑特肯其有效率达58%(Ruymam，2000)，所以正在进行的IRS V 的研究中采用VTC(长春新碱、托泊替康和环磷酰胺)，或VCPT 长春新碱和依利诺蒂根(CPT-11)来治疗IV 期和腺泡型/未分化患者。
(2)二线化疗和补救化疗：对于多种化疗后复发的患者，由于对化疗药物的耐受性下降同时多药耐药所以没有理想的化疗药物。复发后再次用药需根据最初治疗来帮助选择用药，一般选最初治疗时有效的药物结合未用过的药物。例如VAC 化疗后复发用VadrC (adr 为多柔比星)，VadrC 化疗后复发的可用异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷(鬼臼乙叉甙)，但对复发者均可用依利诺蒂根，因为即使托泊替康(拓扑特肯)耐药的患者，依利诺蒂根仍有效。
(3)化疗后成熟的横纹肌母细胞：化疗常常会诱导横纹肌肉瘤细胞出现肌源性分化，使残留的横纹肌母细胞多形性明显，胞浆更加丰富。Le-uschner 等曾报道两例患者在化疗后复发时有分化好的横纹肌母细胞出现，但均在2 年内死亡，推断成熟的横纹肌母细胞可能是肿瘤耐药的标志，提示复发或残留病灶潜在的进展。大多数学者认为这些成熟、残余的横纹肌母细胞并不意味着持续活性癌细胞或代表生物学恶性行为。Andrassy 等曾予以继续化疗，当再活检时则未见癌细胞或横纹肌母细胞，认为对这些患者继续化疗已足够，无需手术切除。Ortega等曾对6 例化疗后出现成熟的横纹肌母细胞的患者分别随访37～233 月，均无瘤生存，并发现这种散在分布的分化好的横纹肌母细胞在治疗结束后可持续2 年，随着时间其数目逐渐减少，认为无需进一步处理。
3.放疗 虽然未用放疗后，女性生殖道横纹肌肉瘤的局部复发率高，但最终的治愈率仍高，故可推迟使用放疗。放疗同时联合VAC 化疗2 年与VAC 2 年相比，并不能提高Ⅰ期患者的生存率和局部肿块控制率，对Ⅰ期患者放疗并无必要。对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的患者，如果诱导化疗加再次手术后无残留疾病，则这些部位亦无需放疗。Arndt 等认为对腺泡型或未分化型即使Ⅰ期也应在化疗后予以放疗，阴道的横纹肌肉瘤可在化疗28 周后根据二次手术切缘的具体情况给予放疗。IRSⅣ经过随机对照研究发现，在化疗第9 周开始联合传统的放疗(50.4Gy，180cGy/d)或加速高分割放疗(59.4Gy，110cGy×2 次/d)治疗Ⅲ期患者无差异，因此正在进行的IRS V 的研究中仍采用传统的放疗。腺泡型RMSI/Ⅱ期患者或Ⅲ期在化疗后12 周手术时切缘阴性的患者推荐用36Gy，腺泡型Ⅱ期有淋巴结转移的或其他型在术后有小的残留病灶予41.4Gy，如有大的残留病灶的Ⅲ期则给以50.4Gy 剂量的放疗。
对转移性的横纹肌肉瘤，在骨髓耐受的情况下，可对阴道和转移灶同时行传统的放疗。从化疗18.5 周开始联合放疗，放疗的范围应为原发病灶加2cm 边界，如果局部淋巴结有转移，则包括这些淋巴结。阴道给以50.4Gy 剂量的放疗，而肺部应局限在14.4Gy，骨髓的病灶不能放疗。对女性生殖道横纹肌肉瘤，尽量在卵巢转位后采用短距离照射。如果卵巢的剂量为1～4Gy，不影响生殖功能，但如果大于5Gy，则必须转位。
4.免疫和基因治疗 为防止骨髓的抑制作用，在高剂量化疗后24～48h 皮下注射粒细胞克隆刺激因子，直到中性粒细胞绝对数超过1000 个/μl，但粒细胞克隆刺激因子可能会增加烷化剂造成的干细胞损害。Breitfeld 等(2001)建议通过转移编码DNA 修复酶的基因来增加干细胞修复烷化剂损伤的能力。免疫调节剂阿地白介素(IL-2)加高剂量化疗可改善复发患者的生存期。
沉默基因MAGE、BAGE、GAGE 均编码肿瘤相关抗原，被HLA-1 分子呈递并被CD8+T 淋巴细胞所识别而成为免疫细胞攻击的靶子。Dal-erba 等(2001)通过RT-PCR 方法发现58%的横纹肌肉瘤至少表达一种基因，而35%的患者同时表达3种或3 种以上基因，认为对部分疾病进展或对传统治疗无效的横纹肌肉瘤患者，可采用针对MAGE、BAGE、GAGE 抗原的特异而且有效的免疫治疗，同时用INFs来增加或恢复HLA-1 的表达。由于烟碱样乙酰胆碱受体是横纹肌肉瘤特异的且在细胞膜外，所以胚胎型烟碱样乙酰胆碱受体亦可作为横纹肌肉瘤免疫治疗的靶。另外，学者们提出使用靶基因治疗来增加含t(2；13)(q35；q14)的肿块的免疫反应。Mackall 等(2000)发现腺泡型横纹肌肉瘤中特异的染色体易位t(2；13)而形成的融合蛋白PAX3-FKHR 是一种潜在的新的肿瘤抗原。针对跨易位断裂区的多肽而产生的特异性细胞毒T 淋巴细胞能识别和杀伤具有融合蛋白PAX3-FKHR 的肿瘤细胞，通过优化筛选PAX3 上游的具有启动子功能的基因prs-9，Massuda 等(1997)以此作为启动子，下游连接自杀基因白喉毒素A 链基因，这种嵌合基因(pA3-6PED)可特异性治疗t(2；13)阳性的肿瘤细胞，但临床试验均正在进一步研究中。
并发症
预后及预防
预后：阴道横纹肌肉瘤预后好，10 年生存率为90%。组织学类型并不是阴道RMS的一个预后因素，与预后密切相关的因素有：
1.诊断时的年龄 1～9 岁患者较＜1 岁和＞9 岁的患者预后好。
2.肿瘤大小 ＜5cm 的肿瘤预后好。
3.肿瘤生长方式 外生型、息肉样的阴道RMS 的10 年生存率达92%，而内生型、弥散型的为68%，两者差异显著(Leuschner，2001)。
4.淋巴结情况 淋巴结无受累者预后佳。
5.远处转移 就诊时有远处转移者预后明显差于无远处转移者。
6.DNA 倍性 超二倍体的胚胎型横纹肌肉瘤较二倍体的预后佳。
7.染色体易位 腺泡型中含t(2；13)的预后相对t(1；13)者更差。
8.治疗方式 IRSⅢ和Ⅳ研究中的阴道RMS 患者其5 年生存率和疾病缓解生存率均明显高于IRS I 和Ⅱ研究。
9.化疗后完全缓解的时间 IV 期患者，在3 个周期的化疗前即18 周前获得完全缓解者，其3 年总生存率明显高于3 个周期的化疗后获得完全缓解者(Carli，1999)。
预防：阴道横纹肌肉瘤在治疗后必须严密随访，尤其在诊断后2 年内，因为局部复发很可能(中位复发16 个月)，建议每2 个月在麻醉下行阴道镜、宫腔镜和经阴道超声检查。Arndt 等随访5.8 年，发现复发的女性生殖道横纹肌肉瘤患者中有66.6%可通过化疗、手术和放疗进行补救。对复发的胚胎型或葡萄簇型阴道横纹肌肉瘤，手术是一个确切的治疗。补救措施中使用放疗组的较其他组预后好。复发后的5 年生存率主要依赖于肿块的组织学类型、最初诊断时的期别以及复发的方式(局部复发、区域淋巴结复发或远处复发)。
流行病学
阴道横纹肌肉瘤发病年龄5 月～72 岁，但90%以上见于5 岁以下儿童，发病高峰为1～2 岁，几乎2/3 的病例在2 岁以内。
特别提示
阴道横纹肌肉瘤在治疗后必须严密随访，尤其在诊断后2 年内，因为局部复发很可能(中位复发16 个月)，建议每2 个月在麻醉下行阴道镜、宫腔镜和经阴道超声检查。Arndt 等随访5.8 年，发现复发的女性生殖道横纹肌肉瘤患者中有66.6%可通过化疗、手术和放疗进行补救。
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