血友病

目录

1 拼音

xuè yǒu bìng

2 英文参考

hemophilia[国家基本药物临床应用指南:2012年版.化学药品和生物制品]

haemophilia[21世纪双语科技词典]

3 概述

血友病(hemophilia)是一种遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病[1]。分为血友病A和血友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ(FⅧ)缺乏,后者为凝血因子Ⅸ(FⅨ)缺乏[1]

血友病的主要病理变化是凝血过程的第一阶段——凝血活酶生成障碍。其主要特征为凝血时间延长,终身具有自发性或轻微损伤后出血倾向。

血友病的遗传方式为X染色体连锁隐性遗传,患病基因位于X染色体[1]。男性的性染色体为XY,若X染色体携带血友病基因,不能正常合成FⅧ或 FⅨ,即为血友病患者[1]。女性的性染色体为XX,即使一条X染色体携带血友病基因,另一条X染色体仍能合成正常量50%左右的FⅧ或FⅨ,故一般无出血表现,但为血友病携带者[1]。血友病患者和携带者通过X染色体将疾病遗传给下一代[1]

血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中,血友病A的发病率约为1/5000,血友病B的发病率约为1/25000[1]。其中以血友病甲较为多见,占77%,血友病乙约占19.6%。血友病甲缺乏因子Ⅷ,血友病乙缺乏因子Ⅸ,两者均通过性染色体隐性遗传,男性发病,女性传递,女性传递者虽有程度不同的因子Ⅷ或因子Ⅸ活性减低,但一般无出血表现。约有30%的血友病患者家族中无同样疾病或有关检查异常发现,可能是由于基因突变所致。

血友病主要是由于遗传所致,只有基因治疗才能根治。目前只能采取预防出血及对症治疗。血友病甲严重者由于关节腔反复出血,可造成关节畸形致残。产前诊断,优生优育对本病发病率的控制尤为重要。

4 血友病的流行病学资料

血友病的发病率没有种族或地区差异。在男性人群中,血友病A的发病率约为1/5000,血友病B的发病率约为1/25000[1]。其中以血友病甲较为多见,占77%,血友病乙约占19.6%。血友病甲缺乏因子Ⅷ,血友病乙缺乏因子Ⅸ,两者均通过性染色体隐性遗传,男性发病,女性传递,女性传递者虽有程度不同的因子Ⅷ或因子Ⅸ活性减低,但一般无出血表现。约有30%的血友病患者家族中无同样疾病或有关检查异常发现,可能是由于基因突变所致。

5 血友病的遗传方式

血友病的遗传方式为X染色体连锁隐性遗传,患病基因位于X染色体[1]。男性的性染色体为XY,若X染色体携带血友病基因,不能正常合成FⅧ或 FⅨ,即为血友病患者[1]。女性的性染色体为XX,即使一条X染色体携带血友病基因,另一条X染色体仍能合成正常量50%左右的FⅧ或FⅨ,故一般无出血表现,但为血友病携带者[1]。血友病患者和携带者通过X染色体将疾病遗传给下一代[1]

6 血友病的诊断

6.1 病史提问

注意:①发病的年龄,有无家族病史。②是否有反复自发出血或易出血不止的病史。③出血的部位。④是否服用影响凝血的药物。

6.2 临床症状

患者容易发生轻微外伤后出血不止或自发性出血[1]。最常见的出血部位是关节,其次是软组织包括肌肉、皮肤黏膜出血[1]

关节出血为血友病特征,常反复发生。血肿压迫组织或器官可出现相应症状。其他部位出血有皮肤、粘膜及肌肉出血,多发生在外伤后,也可有自发出血者。内脏出血:可有呕血、便血、尿血及咯血,颅内出血少见。

严重出血包括内脏出血,如泌尿道和消化道出血[1]。致死性出血多为中枢神经系统出血[1]。外伤或手术后延迟性出血是本病的重要特点[1]

6.3 体检发现

皮肤瘀斑,如为外伤:伤口渗血不止,或局部血肿伴压痛,关节肿胀、压痛、活动障碍,反复关节出血病人可见关节畸形及功能障碍。

6.4 出凝血功能初筛试验

血小板计数正常,凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和出血时间正常,纤维蛋白原定量正常[1]。激活的部分凝血活酶时间(APTT)延长或轻度延长,轻型患者可以正常[1]

出血时间正常;凝血时间延长;凝血酶原时间(PT)正常;活化部分凝血活酶时间(APTT)延长,能被正常新鲜血浆或硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病甲(A);能被正常血清纠正,但不被硫酸钡吸附血浆纠正者为血友病乙(B)。

6.5 确诊试验

血友病的确诊有赖于FⅧ活性(FⅧ:C)、FⅨ活性(FⅨ:C)以及血管性血友病因子抗原(vWF:Ag)测定[1]

血友病A患者FⅧ:C减低或缺乏,vWF: Ag正常,FⅧ:C/vWF:Ag明显降低[1]

血友病B患者FⅨ:C减低或缺乏[1]

6.6 临床分型

根据凝血因子活性水平的高低,血友病分为轻型(活性>5%~40%)、中间型(活性1%~5%)和重型(活性<>[1]

轻型患者一般很少出血,只有在损伤或手术后才发生,罕见自发性出血[1]

重型患者则自幼即有出血,甚至出生时即出现脐带残端出血不止[1]

中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间[1]

6.7 血象

一般无贫血,白细胞、血小板计数正常。

6.8 鉴别诊断

应注意:

①血友病甲和血友病乙之间的鉴别;

②与血管性血友病的鉴别;

③与其它凝血因子缺乏疾病的鉴别。

7 血友病的治疗方案

7.1 凝血因子替代治疗

补充患者缺乏的凝血因子,是目前最常用和最有效的治疗和预防出血的方法[1]

血友病A患者首选FⅧ制剂,包括病毒灭活的人血浆源性FⅧ浓缩剂(冻干人凝血因子Ⅷ)和人基因重组FⅧ制剂[1]。每千克体重输注1单位 FⅧ可使体内FⅧ:C提高2%,可依此和需要提升的因子水平计算每次的凝血因子输注量[1]。FⅧ在体内的半衰期为8~12小时,若要使体内FⅧ:C保持在一定水平,可每8~12小时输注一次[1]。无条件输注FⅧ制剂者,可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等[1]

血友病B患者首选FⅨ制剂[1]。国内没有人血浆源性FⅨ制剂纯品,目前主要采用病毒灭活的血源性凝血酶原复合物(冻干人凝血酶原复合物),也可输注人基因重组FⅨ制剂[1]。每千克体重输注1单位FⅨ制剂可使体内 FⅨ:C提高1%。FⅨ在体内的半衰期约为24小时,故要使体内FⅨ:C保持在一定水平,需每天输注一次[1]。无条件输注FⅨ制剂者,可选用新鲜冰冻血浆等[1]

①血友病甲:输冷沉淀物、新鲜冰冻血浆或因子VIII浓缩物。剂量:轻度关节积血、深部血肿者:因子VIII活性应提高到15%~30%,需输注10~15U/kg(因子VIII 1个单位相当于正常血浆1ml所含的浓度);严重关节积血和深部血肿:因子VIII活性应提高到40%~50%,需输注15~25U/kg;需作大手术者:因子VIII活性应提高到60%~70%以上,需输注30~50U/kg。计算公式:需输注因子VIII剂量(U)=预期达到浓度(U/ml)′40ml/kg′病人体重(kg)。如:要使60kg重的重型血友病甲患者血浆因子VIII活性提高到50%,需输注因子VIII剂量=0.5U/ml′40ml/kg′60kg=1200(U)。因子VIII在循环中的半衰期约10~12h,应输注2~3次/d。

②血友病乙:治疗原则同血友病甲。输新鲜冰冻血浆、因子IX浓缩物。剂量:开始剂量40~60U/kg,维持量20U/kg,1次/d(因子IX半衰期较长:20~24/h)。

注意:血友病患者无论是输注血源性凝血因子还是基因重组的凝血因子,均有可能产生抗体,即凝血因子抑制物[1]。以血友病A为例,输注FⅧ制剂后15%~30%的患者会产生抗体[1]。抗体产生后会中和输入的凝血因子,降低止血效果[1]。接受凝血因子输注的患者应定期检测抑制物,尤其是当输注的效果不如从前时[1]。血友病A患者产生FⅧ抑制物后可换用冻干人凝血酶原复合物治疗出血[1]

7.2 其他止血药物治疗

(1)1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP):每次剂量一般为0.3μg/kg体重,用50ml生理盐水稀释后静脉滴注,15~30分钟以上滴完,每12小时1次,1~3天为一疗程。该药多次使用后疗效差,如效果不佳时应及时补充FⅧ制剂[1]。此药主要用于轻型血友病A[1]。少数中间型血友病A可能也有效[1]。DDAVP可致水潴留等不良反应,幼儿应慎用,2岁以下儿童禁用[1]

(2)抗纤溶药物:常用药物有氨甲环酸、氨基己酸等[1]。口腔出血可含服氨甲环酸[1]。泌尿系统出血时禁忌使用氨甲环酸等抗纤溶药物[1]

(3)止痛药:关节和肌肉出血时可引起疼痛,止痛时禁用阿司匹林和非甾体抗炎药等影响血小板功能的药物,可选用对血小板功能无明显影响的药物,如对乙酰氨基酚、COX-2抑制剂、曲马多和吗啡等[1]

7.3 手术治疗

关节严重畸形,影响正常活动者,在严格替代治疗情况下,可行矫形手术。

7.4 局部出血的处理

压迫止血为主。

7.5 注意事项

避免外伤和手术,如发生关节出血,应固定患肢。忌服阿斯匹林等影响凝血药物。

凝血酶原复合物由于含有多种凝血因子,有诱发血栓的风险[1]。凝血酶原复合物应避免抗纤溶药物同时使用,以免增加血栓风险[1]

7.6 转诊

诊断困难时及时转诊三级综合医院或专科医院[1]

8 血友病防治健康教育核心信息

8.1 一、血友病是一组凝血因子缺乏导致的遗传性出血性疾病,常表现为自发性出血或轻度外伤后出血不止。

(一)血友病是一组凝血因子缺乏导致凝血功能障碍的遗传性出血性疾病,也是严重危害健康的出生缺陷疾病。

(二)血友病主要表现为自发性出血或轻度外伤后出血不止、血肿形成及关节出血。负重关节如膝、踝关节及肌肉的反复出血可导致关节肿胀、肌肉坏死,进而引发关节畸形、肌肉萎缩,甚至肢体残疾。

8.2 二、血友病分为血友病A和血友病B,其中血友病A最常见。

(一)根据缺乏的凝血因子的种类不同,血友病主要分为血友病A和血友病B两类,分别为凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ缺乏所致。临床上血友病A最常见,占比约80%~85%。

(二)根据体内凝血因子活性水平,临床上又将血友病分为轻型(因子活性>5%~40%)、中型(因子活性1%~5%)和重型(因子活性<1%)。血友病患者的出血及并发症的严重程度与其凝血因子活性水平相关。

8.3 三、血友病属性染色体连锁隐性遗传,发病与性别有关,一般男性患病,女性多为致病基因携带者。

(一)血友病是X染色体连锁的隐性遗传病,由位于X染色体上的凝血因子基因突变引起,遗传规律是女性传递、男性发病,男性传递、女性携带。

(二)男性仅有一条X染色体,该染色体上的基因发生突变就可能出现临床症状,即为血友病患者;女性有两条X染色体,一条染色体上的基因发生突变,另一条没有突变,一般没有临床症状,即为血友病基因携带者。

8.4 四、儿童自幼反复关节肿痛是血友病的常见表现,需要高度重视。

(一)血友病患者常自幼年发病,不一定有明确的家族史,关节肿痛是其常见表现之一,容易因认识不足被误诊。

(二)儿童特别是男性儿童反复出现不明原因的关节肿痛及活动障碍,尤其是活动后发作,要高度重视,及时就医,避免漏诊和误诊。

8.5 五、高风险人群应在孕前、产前主动接受遗传咨询、基因检测和产前诊断等服务。

(一)血友病患者、致病基因携带者及有血友病孕产史或家族史的夫妇应在孕前到有资质的医疗机构,接受遗传咨询及生育指导,进行基因检测和妊娠风险评估,怀孕后尽早进行产前诊断,明确胎儿是否携带血友病致病基因,评估胎儿患病风险。

(二)在遗传咨询和知情选择的基础上,根据产前诊断结果,针对确诊孕育血友病胎儿的孕妇实施针对性医学干预措施。

(三)女性血友病患者极少,怀孕后应在多学科医师指导下,制定科学的妊娠分娩计划,做好孕产期保健和健康管理,整个孕产期进行凝血因子替代治疗。

8.6 六、有孕育血友病儿风险的生育家庭,可选择胚胎植入前遗传学检测技术助孕。

(一)胚胎植入前遗传学检测(PGT)俗称“第三代试管婴儿”,是针对携带某些已知遗传病基因的夫妇,在体外受精技术的基础上,从囊胚中选取部分细胞进行遗传学检测,筛选不携带致病基因的胚胎进行移植的辅助生殖技术。

(二)有孕育血友病儿风险的生育家庭可选择胚胎植入前遗传学检测(PGT)技术,筛选不携带致病基因的胚胎,孕育健康宝宝,前提是父母已经明确了所携带的致病基因类型。

8.7 七、凝血因子替代治疗是最有效的止血和预防出血的措施。

(一)血友病与生俱来、伴随终生,目前尚无成熟的根治方法,治疗上以凝血因子替代疗法为主,预防损伤后出血尤其是颅内出血极为重要。

(二)根据输注凝血因子时机的不同,替代治疗分为出血后紧急输注凝血因子的按需治疗和出血前规律输注凝血因子的预防治疗两类。

8.8 八、预防治疗是儿童血友病的首选治疗方法,早期持续性、个体化的规范治疗至关重要。

(一)预防治疗又称规律性替代治疗,是出血前有规律地替代治疗,保证凝血因子维持在一定水平,以预防出血和关节损伤、降低致残率。提倡重型血友病患者接受预防治疗。

(二)血友病治疗策略和目标为有效防治出血及相关并发症,治疗的关键在于早期持续性、个体化的规范治疗,以改善预后,降低致残率。

8.9 九、血友病患者发生急性出血时,应及早就近接受专业救治,并坚持RICE(“冷静高压”)原则先行自我救助。

(一)血友病患者发生关节或肌肉急性出血时,应在自我救助的同时,及早就近就便前往医疗机构接受专业救治或进行家庭治疗,尽早有效处理出血,避免并发症的发生。

(二)RICE原则是急性出血时进行凝血因子替代治疗的重要辅助处理措施,也是先行自我救助必须坚持的基本原则,具体为:“Rest”(制动)受伤后立即停止运动,让受伤部位静止休息,防止重复损伤和加重损伤;“Ice”(冷敷)受伤部位马上冰敷,以减轻炎症反应和肌肉痉挛,缓解疼痛、抑制肿胀;“Compression”(加压)对受伤部位使用弹力绷带等进行适当加压包扎,减少出血渗出,缓解肿痛;“Elevation”(抬高)抬高受伤部位,利于血液回流,减少出血渗出,减轻肿痛。

(三)为了便于记忆,RICE原则常被业界简化为“冷静高压”四字口诀,其中“冷”表示局部冷敷、“静”表示制动静养、“高”表示抬高患肢、“压”表示加压包扎。

8.10 十、血友病患者应在血友病诊疗中心接受多学科诊疗与随访管理,在医生指导下进行有计划的家庭治疗。

(一)多数省份已建立血友病分级诊疗体系和血友病诊疗中心,血友病患者应就近就便到血友病诊疗中心接受由多学科医护人员组成的综合关怀团队的规范诊疗与随访管理。

(二)家庭治疗是血友病患儿在发生出血后自行或由家属输注凝血因子及在家庭完成护理康复的总称。除病情不稳定和3岁以下婴幼儿外,血友病患者应在多学科医师指导下进行有计划的家庭治疗,患者及其家属应接受相关教育和培训,熟知RICE原则等急性出血处理方法。

8.11 十一、血友病患者应做好预防接种和日常保健,保持均衡营养,适当参加运动。

(一)血友病患者可以常规接种各类疫苗,建议接种当天给予凝血因子预防治疗后再接种;注重牙齿和牙龈保健,防止龋齿和牙龈疾病导致出血;培养良好饮食习惯,合理膳食,均衡营养,控制体重。

(二)血友病患者可适当参加体育锻炼和户外活动。运动前可预防性输注凝血因子,运动中注意保护,预防磕碰、摔伤,避免剧烈或易致损伤的运动。户外活动要随身携带紧急止血药物和物品,确保安全。

8.12 十二、血友病患者应尽量避免肌肉注射和外伤、手术,禁服阿司匹林或其他非甾体类抗炎药。

(一)血友病患者应增强自我保护意识,减少和避免拔牙、肌肉注射及外伤,禁用阿司匹林、非甾体类抗炎药及其他可能影响血小板聚集的药物。

(二)血友病患者应尽量避免各种手术和有创操作,如必须手术时应主动告知医务人员,并进行凝血因子替代治疗。

8.13 十三、血友病已纳入多项救治保障政策,详情请到当地医疗机构和卫生健康行政部门咨询。

(一)国家已将血友病纳入第一批罕见病目录、儿童血液病救治保障管理和大病集中救治范围,将相关治疗药物纳入国家医保目录,并建立完善全国罕见病诊疗协作网,加强血友病患者的规范诊疗、救治保障和管理。

(二)中华慈善总会、中国妇女发展基金会等慈善组织积极参与宣传教育、患儿救助等相关工作,合力提高血友病患儿救助保障水平,详情请到当地医疗机构和卫生健康行政部门咨询。

(三)1989年世界血友病联盟将每年4月17日设定为“世界血友病日”,旨在唤起全社会对血友病的认知和关注,并积极为血友病患者提供支持和帮助。

9 参考资料

  1. ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编.国家基本药物临床应用指南:2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:153-155.

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