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新青Ⅱ号

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1 概述

新青Ⅱ号青霉素抗生素,主要用于耐青霉素葡萄球菌所致的感染,也可用于化脓性链球菌肺炎球菌等感染。本药能透过血脑脊液屏障。临床应用中不良反应发生率较少。

新青Ⅱ号为国家基本药物

2 通用名称

新青Ⅱ号

3 英文名称

Oxacillin

4 新青Ⅱ号的别名

安迪灵苯甲异恶唑青霉素苯唑青苯唑青霉素;苯唑西林;新青霉素Ⅱ;Oxacillinum

5 分类

抗菌药物 > β-内酰胺类抗生素 > 青霉素类

6 药理作用

新青Ⅱ号是耐酸和耐青霉素酶青霉素。对产青霉素酶葡萄球菌具有良好抗菌活性,对各种链球菌及不产青霉素酶的葡萄球菌抗菌活性则不如青霉素。[1]

1.对葡萄球菌产生的耐青霉素β-内酰胺(青霉素酶)稳定,因此对产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌有强大的杀菌作用。

2.对青霉素敏感葡萄球菌和各种链球菌的抗菌作用比青霉素差。

7 药代动力学

新青Ⅱ号本品对酸稳定,空腹口服1g后于0.5~1小时达血药峰浓度11.7μg/ml;肌内注射0.5g半小时后达血药峰浓度16.7μg/ml。血浆蛋白结合率为90%~94%。广泛分布于肝、肾、肠、脾、胸腔积液关节腔液中,均可达有效治疗浓度。难以透过正常脑膜,可透过胎盘屏障,少量分泌至乳汁。消除半衰期为0.4~0.7小时,约49%的药物由肝脏代谢,随尿液排出。约10%的药物经胆汁排泄[1]

新青Ⅱ号对酸稳定,口服后吸收良好,30%~33%可在肠道吸收。空腹口服1g,于0.5~1h达血药峰浓度,约为11.7μg/ml。肌内注射0.5g,0.5h后血药浓度达峰值,约为16.7μg/ml,剂量加倍,血药浓度也倍增。3h内静脉滴注250mg,滴注结束时的平均血药浓度为9.7μg/ml,2h后为0.16μg/ml。新生儿肌内注射20mg/kg后,8~15天和20~21天新生儿血药峰浓度(平均)分别为51.5μg/ml和47.0μg/ml。药物吸收后在肝、肾、肠、脾、胸腔积液和关节腔液均可达有效治疗浓度。药物在腹腔积液中浓度较低,在痰中的浓度为0.3~14.5μg/ml(平均为2.1μg/ml)。新青Ⅱ号难以透过正常血-脑脊液屏障。新青Ⅱ号蛋白结合率很高(90%~94%),正常健康成人半衰期为0.4~0.7h,8~15天和20~21天新生儿的半衰期分别为1.6天和1.2天。新青Ⅱ号约49%由肝脏代谢,通过肾小球滤过和肾小管分泌,随尿液排出体外。肌内注射和口服给药在尿中的排出量分别为40%和23%~30%。另有部分药物可经胆汁排泄,胆汁排泄量高于其他耐青霉素酶青霉素类药物。血液透析腹膜透析不能有效清除新青Ⅱ号。

8 适应

新青Ⅱ号主要用于产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌所致的各种感染,如败血症、心内膜炎、肺炎皮肤和软组织感染等,也可用于化脓性链球菌或肺炎球菌与耐青霉素葡萄球菌所致的混合感染。对中枢感染不适用。[1]

9 禁忌

对新青Ⅱ号或其他青霉素类药过敏者[1]

10 新青Ⅱ号的不良反应

新青Ⅱ号的过敏反应可见药疹、药物热和过敏性休克。大剂量应用可出现神经系统反应,如抽搐、痉挛、神志不清和头痛等。偶见中性粒细胞减少,对特异体质者可致出血倾向。个别人氨基转移酶升高。静脉给药可见静脉炎。少数人可发生白色念珠菌继发感染。[1]

1.较常见。用药后可发生青霉素引起的各种过敏反应。

2.神经毒性:大剂量(每天达18g)静脉注射可引起头痛、抽搐、惊厥等神经毒性反应,尤易见于肾功能减退患者

3.肝毒性:少数患者用药后可出现特异性肝炎,表现为发热恶心呕吐天门冬氨酸氨基转移酶升高,停药后可恢复正常。

4.肾毒性:偶有致急性间质性肾炎肾衰竭的报道;婴儿大剂量用药后有发生血尿、蛋白尿和尿毒症的报道。

5.血液系统:静脉注射给药偶可出现中性粒细胞减少症或粒细胞缺乏症,对特异体质者可致出血倾向,但停药后可恢复正常。

6.胃肠反应:口服给药后可出现恶心、呕吐、腹胀腹泻、食欲减退等胃肠道症状,偶见假膜性结肠炎。

7.其他:少数患者用药后尚可见白色念珠菌继发感染、静脉炎等。

11 注意事项

(1)新生儿,肝、肾功能严重损害者和有过敏性疾病史者慎用[1]

(2)轻、中度肾功能减退患者不需调整剂量,严重肾功能减退患者应避免应用大剂量,以防中枢神经系统毒性反应发生[1]

(3)用药过量出现中枢神经系统不良反应,应及时停药并给予对症和支持治疗[1]

其他同青霉素[1]

(1)首先详细询问过敏史,有过敏史者一般不宜做皮试[2]

(2)用药前要按规定方法进行皮试(浓度为500单位/ml,皮内注射0.05~0.1ml)[2]

(3)一旦出现过敏性休克症状,应立即肌内注射0.1%的肾上腺素0.5~1ml,临床表现无改善者,半小时后重复1次,同时配合其他对症治疗[2]

(4)青霉素不宜鞘内注射,可经肌内或静脉给药,当成人一日剂量超过500万单位时宜静脉绘药。静脉给药时速度不能超过每分钟50万单位,且宜分次快速滴入,一般每6小时1次,以避免发生中枢神经系统反应[2]

(5)有哮喘湿疹花粉症荨麻疹等过敏性疾病史者慎用,严重肾功能损害者应调整剂量或延长给药间隔[2]

(6)大剂量给药时,应考虑到带入的钠离子或钾离子,可引起高钠血症高钾血症青霉素钠100万单位含钠离子1.7mmol(39mg);青霉素G钾100万单位含钾离子1.5mmol (65mg)[2]

(7)青霉素水溶液不稳定,易水解,因此注射液应新鲜配制,必须保存时,应置冰箱冷藏,24小时内用完[2]

12 药物相互作用

(1)丙磺舒阻滞本品的排泄,血药浓度升高,使作用维持较长[1]

(2)与西索米星奈替米星合用,可增强其抗金黄色葡萄球菌的作用[1]

(3)与庆大霉素氨苄西林合用,可相互增强对肠球菌的抗菌作用[1]

(4)阿司匹林磺胺药在体外可抑制新青Ⅱ号与血浆蛋白的结合,磺胺药可减少新青Ⅱ号在胃肠道的吸收。

13 用法和用量

(1)静脉滴注:①成人,一次0.5~1.0g,每4~6小时1次,严重感染可增加剂量,血流感染和脑膜炎时,每天剂量可增加至12g。②儿童体重40kg以下者,每6小时12.5~25mg/kg,体重超过40kg者予以成人剂量。新生儿体重低于2kg者,日龄1~14天者每12小时按体重25mg/kg,日龄15~30天者每8小时按体重25mg/kg;体重超过2kg者,日龄1~14天者每8小时按体重25mg/kg,日龄15~30天者每6小时按体重25mg/kg。[1]

(2)肌内注射:一次0.5~1g,一日3~4次。[1]

(3)口服:成人,一次0.5~1g.一日4次。[1]

14 剂型规格

(1)片剂、胶囊:0.25g。[1]

(2)注射用无菌粉末:①0.5g;②1.0g。[1]

15 新青Ⅱ号的贮存

密闭、干燥处保存[1]

16 新青Ⅱ号的临床应用

新青Ⅱ号对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、炭疽杆菌有较强的抗菌活性。对不产酶的金黄色葡萄球菌作用不如青霉素。国内报道,对88例由金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌所致感染或两者混合感染者应用新青Ⅱ号治疗,其中18例为全身感染肺部感染、肠道感染及软组织感染,用药后15例痊愈、2例感染基本控制、1例无效,另60例为脓疱疮,应用后57例痊愈、1例有效、2例无效,总有效率为96.6%。

17 新青Ⅱ号中毒

新青Ⅱ号(苯唑青霉素、新青霉素Ⅱ)主要用于耐青霉素葡萄球菌所致的感染,也可用于化脓性链球菌、肺炎球菌等感染。本药能透过血脑脊液屏障。蛋白结合率93%,半衰期0.5~0.7h。常用量:口服2~6g/d,分4~6次;肌肉注射4~6g/d,分4次给药;静脉滴注4~12g/d,分2~4次给药。临床应用中不良反应发生率较少。[3]

17.1 临床表现

[3]

1.口服给药,约15%的患者出现胃肠道反应,常见中上腹不适、腹胀、食欲减退等,个别出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻。

2.静脉注射偶尔发生发热、恶心呕吐和血清转氨酶增高,停药后可消失,可能属过敏反应。偶见中性粒细胞减少或粒细胞缺乏。

3.大剂量静脉注射可引起抽搐、神志不清等神经毒性反应,尤见于肾功能减退的患者。

4.有发生急性间质性肾炎伴肾衰竭的报道。婴儿应用大剂量后,有发生血尿、蛋白尿和尿毒症的报道。

17.2 治疗

新青Ⅱ号中毒的治疗要点为[3]

1.对严重肾功能减退者,避免应用大剂量,以防神经系统毒性反应的发生。

2.血液透析和腹膜透析不能清除血液中的本品。

3.对症治疗。

18 新青Ⅱ号钠药典标准

18.1 品名

18.1.1 中文名

新青Ⅱ号钠

18.1.2 汉语拼音

Benzuoxilinna

18.1.3 英文名

Oxacillin Sodium

18.2 结构式

18.3 分子式分子

C19H18N3NaO5S·H2O   441.44

18.4 来源(名称)、含量(效价

本品为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐-水合物。按无水物计算,含新青Ⅱ号(C19H19N3O5S)不得少于90.0%。

18.5 性状

本品为白色粉末或结晶性粉末;无臭或微臭。

本品在水中易溶,在丙酮或丁醇中极溶解,在乙酸乙酯石油醚中几乎不溶。

18.5.1 比旋度

取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液,依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ E),比旋度为+195°至+214°。

18.6 鉴别

(1)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》239图)一致。

(3)本品显钠盐鉴别(1)的反应(2010年版药典二部附录Ⅲ)。

18.7 检查

18.7.1 酸度

取本品,加水制成每1ml中含20mg的溶液,依法测定(2010年版药典二部附录Ⅵ H),pH值应为5.0~7.0。

18.7.2 溶液的澄清度与颜色

取本品5份,各0.6g,分别加水5ml溶解后,溶液应澄清无色(2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法);如显浑浊,与1号浊度标准液(2010年版药典二部附录Ⅸ B)比较,均不得更浓。

18.7.3 有关物质

取本品适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含新青Ⅱ号1mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件,取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的25%,再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的7倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰,杂质B1与杂质B2峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5%);杂质D峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%);氯唑西林峰面积不得大于对照溶液主峰面积(1.0%);其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%);各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍(3.0%)。

18.7.4 新青Ⅱ号聚合物

分子排阻色谱法2010年版药典二部附录Ⅴ H)测定。

18.7.4.1 色谱条件与系统适用性试验

葡聚糖凝胶G-10 (40~120μm)为填充剂,玻璃柱内径1.0~1.4cm,柱长30~40cm。流动相A为pH 7.0的0.01mol/L磷酸缓冲液[0.01mol/L磷酸氢二钠溶液-0.1mol/L磷酸二氢钠溶液(61:39)][4],流动相B为水;检测波长为254nm。取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液100~200μl,注入液相色谱仪,分别以流动相A、B进行测定,理论板数按蓝色葡聚糖2000峰计算,均不低于400,拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值应在0.93~1.07之间,对照溶液主峰与供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93~1.07之间。称取新青Ⅱ号钠约0.2g,置10ml量瓶中,用0.4mg/ml的蓝色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度,摇匀。量取100~200μl注入液相色谱仪,用流动相A进行测定,记录色谱图,高聚体的峰高与单体与高聚体之间的谷高比应大于2.0。另以流动相B为流动相,精密量取对照溶液100~200μl,连续进样5次,峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。

18.7.4.2 对照溶液的制备

取新青Ⅱ号对照品约25mg,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液。

18.7.4.3 测定法

取本品约0.2g,精密称定,置10ml量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,立即精密量取100~200μl注入液相色谱仪中,以流动相A为流动相进行测定,记录色谱图。另精密量取对照溶液100~200μl,注入液相色谱仪,以流动相B为流动相,同法测定,按外标法以峰面积计算,含新青Ⅱ号聚合物以新青Ⅱ号计,不得过0.10%。

18.7.5 残留溶剂

18.7.5.1 乙醇、乙酸乙酯、正丁醇乙酸丁酯

取本品约1g,置10ml量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,作为供试品贮备液,精密量取1ml置顶空瓶中,再精密加水1ml,摇匀,密封,作为供试品溶液;精密称取乙醇、乙酸乙酯、正丁醇与乙酸丁酯各约0.25g,置50ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,精密量取10ml,置100ml量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,作为对照品贮备液;精密量取对照品贮备液1ml置顶空瓶中,再精密加水1ml,摇匀,密封,作为系统适用性试验溶液;精密量取对照品贮备液1ml置顶空瓶中,精密加供试品贮备液1ml,摇匀,密封,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ P第二法)测定,以100%二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱;起始温度为40℃,维持8分钟,再以每分钟30℃的速率升至100℃,维持5分钟;进样口温度为200℃;检测器温度为250℃;顶空瓶平衡温度为70℃,平衡时间为30分钟;取系统适用性试验溶液顶空进样,记录色谱图,出峰顺序依次为:乙醇,乙酸乙酯、正丁醇与乙酸丁酯,各色谱峰间的分离度均应符合要求。取对照品溶液顶空进样,计算数次进样结果,其相对标准偏差不得过5.0%。取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样,记录色谱图,用标准加入法以峰面积计算,均应符合规定。

18.7.6 2-乙基己酸

取本品,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅶ L),不得过0.8%。

18.7.7 水分

取本品,照水分测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ M第一法 A)测定,含水分不得过5.0%。

18.7.8 可见异物

取本品5份,每份各1g,加微粒检查用水溶解,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅸ H),应符合规定。

18.7.9 不溶性微粒

取本品3份,加微粒检查用水制成每1ml中含50mg的溶液,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅸ C),每1g样品中,含10μm以上的微粒不得过6000粒,含25μm以上的微粒不得过600粒。

18.7.10 细菌内毒素

取本品,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅺ E),每1mg新青Ⅱ号中含内毒素的量应小于0.10EU。

18.7.11 无菌

取本品,用适量溶剂溶解后转移至不少于500ml的0.9%无菌氯化钠溶液中,用薄膜过滤法处理后,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅺ H),应符合规定。

18.8 含量测定

高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)测定。

18.8.1 色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以磷酸二氢钾溶液[取磷酸二氢钾2.7g,加水1000ml使溶解,调节pH值至5.0)-乙腈(75:25)]为流动相;检测波长为225nm。取本品25mg,置100ml量瓶中,加0.05mol/L氢氧化钠溶液1ml使溶解,放置3分钟后,用流动相稀释至刻度,摇匀,得每1ml中约含0.25mg的新青Ⅱ号与其降解杂质的混合溶液(1),另取氯唑西林对照品适量,加混合溶液(1)溶解并稀释制成每1ml中含氯唑西林0.1mg的混合溶液(2),作为系统适用性试验溶液,取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;杂质B1、B2、D、氯唑西林峰的相对保留时间分别为0.4,0.5,0.9和1.45,杂质D峰与新青Ⅱ号峰的分离度应大于1.5,新青Ⅱ号峰与氯唑西林峰的分离度应大于2.5。

18.8.2 测定法

取本品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取新青Ⅱ号对照品适量,同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C19H19N3O5S的含量。

18.9 类别

β-内酰胺类抗生素,青霉素类。

18.10 贮藏

严封,在干燥处保存。

18.11 制剂

注射用新青Ⅱ号钠

18.12 附:

杂质B1,B2:R=CO2H:(4S)-2-[carboxy[[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)carbonyl]amino]methyl]-5,5-dimethylthi-azolidine-4-carboxylic acid

中文名:(4S)-2-[羧基[[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲酰基]氨基]甲基]-5,5-二甲基噻唑烷-4-羧酸

杂质D:R=H:(2RS,4S)-5,5-dimethyl-2-[[[(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)carbonyl] amino]methyl]thiazolidine-4-carboxlic acid

中文名:(2RS,4S)-5,5-二甲基-2-[[[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲酰基]氨基]甲基]噻唑烷-4-羧酸

18.13 版本

中华人民共和国药典》2010年版

19 注射用新青Ⅱ号钠药典标准

19.1 品名

19.1.1 中文名

注射用新青Ⅱ号钠

19.1.2 汉语拼音

Zhusheyong Benzuoxilinna

19.1.3 英文名

Oxacillin Sodium for Injection

19.2 来源(名称)、含量(效价)

本品为新青Ⅱ号钠的无菌粉末。按无水物计算,含新青Ⅱ号(C19H19N3O5S)不得少于90.0%;按平均装量计算,含新青Ⅱ号(C19H19N3O5S)应为标示量的95.0%~105.0%。

19.3 性状

本品为白色粉末或结晶性粉末。

19.4 鉴别

取本品,照新青Ⅱ号钠项下的鉴别(1)、(3)试验,显相同的结果。

19.5 检查

19.5.1 溶液的澄清度与颜色

取本品5瓶,按标示量分别加水制成每1ml中含0.1g的溶液,溶液应澄清无色(2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法);如显浑浊,与1号浊度标准液(2010年版药典二部附录Ⅸ B)比较,均不得更浓。

19.5.2 水分

取本品,照水分测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ M第一法 A)测定,含水分不得过5.5%。

19.5.3 不溶性微粒

取本品,按标示量加微粒检查用水制成每1ml中含50mg的溶液,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅸ C),标示量为1.0g以下的折算为每1.0g样品中含10μm以上的微粒不得过6000粒,含25μm以上的微粒不得过600粒;标示量为1.0g以上(包括1.0g)每个供试品容器中含10μm以上的微粒不得过6000粒,含25μm以上的微粒不得过600粒。

19.5.4 酸度、有关物质、新青Ⅱ号聚合物、细菌内毒素与无菌

照新青Ⅱ号钠项下的方法检查,均应符合规定。

19.5.5 其他

除装量差异限度不得过±7.0%外,均应符合注射剂项下有关的各项规定(2010年版药典二部附录Ⅰ B)。

19.6 含量测定

取装量差异项下的内容物,照新青Ⅱ号钠项下的方法测定,即得。

19.7 类别

β-内酰胺类抗生素,青霉素类。

19.8 规格

按C19H19N3O5S计算  (1)0.5g   (2)1.0g

19.9 贮藏

密闭,在干燥处保存。

19.10 版本

《中华人民共和国药典》2010年版

20 参考资料

  1. ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会.国家基本药物处方集(化学药品和生物制品)2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:23-24.
  2. ^ [2] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会.国家基本药物处方集(化学药品和生物制品)2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:20-22.
  3. ^ [3] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:191.
  4. ^ [4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版:第一增补本[M].北京:中国医药科技出版社,2010.

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