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乌洛夫病

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1 拼音

wū luò fū bìng

2 英文参考

Kaschin-Beck disease

3 概述

乌洛夫病最早(1849)由尤伦斯基在俄国乌洛夫河流域发现,曾称为卡斯钦-贝克病;后又有Kaschin和Beck两人报道,所以现又称为Kaschin-Beck病。我国首先由张凤书在东北发现,后证实与Kaschin-Beck病为同一病。此病在我国西北被称为“柳拐子”病。

乌洛夫病又称大骨节病,是一种地方性软骨骨关节畸形病,是以软骨坏死为主的变形骨关节病,表现为关节肥大性改变。

乌洛夫病主要流行于我国东北、西北、华北、内蒙、河南等地的山谷潮湿寒冷地区的地方病。有很强的地区性,不同地区的发病程度亦不相同。在苏联和日本也有发现。乌洛夫病的地区分布有明显的相对稳定性,并在若干年中,同一发病区的发病情况可加重,也可减轻;发病区可能扩大,也可能缩小,并可有新病区发现。

乌洛夫病多发生儿童和少年,主要侵犯儿童和青少年的骨骼与关节系统,导致软骨内成骨障碍、管状骨变短和继发的变形性关节病。致管状长骨发育障碍,关节增粗、疼痛肌肉松弛、萎缩运动障碍。成年后,患者以身材矮小、四肢和手指呈短缩状、关节粗大畸形、活动受限步态异常(呈典型跛行、鸭步)等为特征,以致常常丧失劳动力。有时在成年期也可发病。本病尚有“矮人病”、“算盘子病”、“柳拐子病”等之称。

4 疾病名称

乌洛夫病

5 英文名称

Kaschin-Beck disease

6 乌洛夫病的别名

Kashin-Bek病;矮人病;大骨节病;卡-贝病;柳拐子病;算盘子病;Kaschin-Beck病;osteoarthrosis deformans endemica;卡-贝二氏病;卡斯钦-贝克病

7 分类

1.骨科 > 四肢疾患 > 慢性非化脓性关节炎

2.风湿科 > 骨与软骨疾病

8 ICD

M12.1

9 流行病学

有人认为在俄罗斯1849年,是土地测量员Yurenski最先发现乌洛夫病。但也有人提出伊尔库次克医生Filatov于1830年首先在东Zabaikaye居民中有“畸形性多关节炎”的存在。Kashin在1856~1859年间曾对本病进行过调查。其后,Bek于1899~1902年在11个村子范围内对本病进行流行病学调查,并于1906年写成学位论文发表,由此逐渐引起医学界的注意

在我国,成书于战国末期的《吕氏春秋》卷三《尽数》篇中记载:“清水所多秃与瘿人,重水所多尰与蹩人”[(见陈奇猷校释,吕氏春秋校释(上),上海:学林出版社,1984年初版,137页)]。“瘿”无疑是指地方性甲状腺肿;“尰”指足部关节肿大,“蹩”指步行障碍,说的可能就是大骨节病。自17世纪以来,我国一些地方志上亦有类似本病的记载。1934年,我国医学界开始有关于本病的报道。

乌洛夫病在世界上仅见于中国、俄国和朝鲜北部少数地区。我国病区主要分布在从四川、西藏到东北的狭长地带,如黑龙江、吉林、辽宁、陕西、甘肃、河南和内蒙古自治区等。该病严重影响劳动力和危害人民的健康。建国后特别近10年来,通过科学工作者对病区的地理环境、社会经济以及居民的生产和生活情况调查,深入研究其病因和发病机制,政府、科技人员和群众相结合,发展经济和生产,改善膳食结构,改进饮食卫生、生活习惯和居住条件等,使我国绝大部分病区大骨节病的发病率有了明显的下降。根据1990~2001年对大骨节病的全国病情监测,我国东部(东北、华北)病区儿童X线阳性检出率明显降低,接近或达到了控制水平;而西部病区,特别是陕西、青海、西藏的一些病区则病情仍然活跃而严重。本病主要发生于病区内以当地产玉米与麦类为主食的农户,特别是贫困农户。

乌洛夫病的特点有以下几个方面:

9.1 病区自然环境特点

乌洛夫病多发于东南沿海温暖、潮湿季风区与西北干旱、寒冷内陆交界线上,反映出病区气候气象学的自然环境特点。病区多分布在高海拔地带,辽阔的平原地区较少发病。病区具有一定程度的冷凉和相对的湿度,土地肥沃,以从事农耕为主要工作。相反,土质贫薄、沙化、碱化严重的地区,以及干旱少雨的地区,未见此病。从上述可见,本病与自然地理环境,尤其与水文地质有密切关系。我国大骨节病病区,其位置大体相当于东南温暖湿润地带与西北寒冷干旱地带之间的过渡部位。一般以山区、半山区、丘陵地多见,在山间谷地、河谷、甸子等低洼潮湿地区发病尤重。在西北黄土高原,以沟壑地带发病较多。在东北松嫩平原、松辽平原的个别地方亦可找到发病很重的村屯。

无论在原苏联或中国,本病不仅只出现在特定的地区,而且在同一病区内不同的居民点病情相差悬殊。有时相距很近的两个村屯,一个患病率很高,一个很低。有时在成片的发病地区内却存在基本无病的“健康岛”;或相反,在大片非病区内出现1个“病岛”。这种灶状或片状分布可在较长时期内保持相对稳定,但有时也可见病区的自然扩大或缩小现象。

乌洛夫病病区大致与土壤低硒地带一致,与克山病(一种地方性心肌病)病区大部分重叠。

9.2 病区范围

乌洛夫病在我国分布于由东北斜向西南的宽带状地域内,包括黑龙江、吉林、辽宁、内蒙古、山西、河北、北京、河南、山东、陕西、甘肃、青海、四川、西藏共14个省、市、区的302个县。主要发生在农村,有病人约250万。

在俄罗斯,本病分布于西伯利亚东南部,有两个病区,大的一个在赤塔州,小的一个在阿穆尔州,和我国黑龙江、内蒙古毗邻。赤塔州病区位于额尔古纳河的支流乌洛夫河流域,因而本病在俄罗斯也叫卡斯钦-贝克病(Urov disease)。按赤塔医学院的资料,本病的检出率在1924年为(31.0±0.4%),到1983年降至(6.3±0.4%)。据我国杨建伯等1991年对赤塔病区的考察,只在60岁以上老人中看到典型大骨节病病人,青少年中未查到新发病例。说明在原苏联本病已被控制。

在朝鲜,本病分布于北部山区,即与我国毗连的咸镜北道、咸镜南道、平安北道的一些地区。

文献中还提到亚洲、欧洲甚至非洲的一些国家也有本病的散在病例,但都缺乏确切的根据。例如在日本,泷泽等曾报道在东京和九州的阿苏火山区等地发现本病,并于1970年出版一本有关日本大骨节病的专著。但1973年日本厚生省组织以著名流行病学家重松逸造为首的专家委员会复查,发现所谓大骨节病的X线征象多属于正常范围;对37例原诊断为本病的病例追踪检诊,无1例能判定为大骨节病,全都没有关节变形生长障碍。结论是在日本并不存在大骨节病。1971年,保加利亚和越南学者称在越南发现本病,所报告的3例虽有关节损害,均未见短指畸形,缺乏进一步的确证。有人提到在瑞典的伐木工家庭曾见到类似本病的病人,很难断定这就是本病的散发病例。

综上所述,现有资料说明,本病是发生在我国、俄罗斯的西伯利亚东南部和朝鲜西北部的一种有明显地区性的地方病。

9.3 病区分类

乌洛夫病常常隐匿起病,缓慢发展,很多病变持续终身,因而不能简单地以患病率来判断某一时期内1个病区病情的轻重。近来我国流行病学家提出了“活跃病区”的概念,按病情活跃程度将病区分为以下3类:

(1)活跃病区:特点是儿童中新发病例多,手指X线影像以变化迅速、能反映新鲜病变的干骺端改变为多见。

(2)静止病区:特点是儿童中找不到新发病例,手指X线影像以变化缓慢、能反映陈旧病变的骨端改变为主。

(3)相对静止病区:介于以上两者之间,儿童中新发病例较少,手指X线影像骨端改变多于干骺端改变。

根据1990~2001年对大骨节病的全国病情监测,我国东部(东北、华北)病区儿童X线阳性检出率明显降低,接近或达到了控制水平;而西部病区,特别是陕西、青海、西藏的一些病区则病情仍然活跃而严重。

9.4 人群分布

乌洛夫病主要发生于病区内以当地产玉米与麦类为主食的农户,特别是贫困农户。

(1)年龄:主要累及生长中的儿童和少年,成年人中新发病例很少。儿童一般在7~8岁开始发病,重病区的发病年龄可以提前。陕西曾报道3个月零7天的婴儿X线检查有类似本病的干骺端变化。永寿县大骨节病科学考察中在3岁儿童病理证实为大骨节病;但检查140例病区胎儿,均未发现本病的典型改变。

(2)性别:男女发病率无明显差别。

(3)民族:我国汉、满、回、蒙、朝、藏、达翰尔等民族,生活在病区的俄罗斯人、日本人均可罹患,看不出有种族易感性。有些调查中看到的民族间的差异,实际上可能只是反映了生活条件方面的差别。例如东北有的病区内汉族居民患病重,朝鲜族轻,可能主要与主食不同有关。患病重的汉族居民以玉米为主食,患病轻的朝鲜族居民主食为大米。朝鲜族居民主食为玉米者,即与汉族居民同样患病。

(4)家庭多发:久居病区的同一家庭内常可见2个以上的患者。这可能由于在同样生活条件下接触致病因素的机会相等,不能证明有遗传因素参与。

(5)人群发病特点:本病的罹患有明显的年龄特点。虽然成年人也可发病,但大多数发生于骨骺未闭合的儿童和少年。本病的检出率以11~15岁的年龄组最高,其次为6~10岁的年龄组。发病年龄的早晚与病区有关,一般重病区发病年龄较早。发病和性别的关系不大,但有普查资料显示男性患病略大于女性。

大骨节病患者如离开病区,一般症状可以减轻或延缓发展。轻者可自愈。若重返病区,病情仍可继续发展。非病区的健康人迁入病区也可得病。

大骨节病患者如离开病区,一般症状可以减轻或延缓发展。轻者可自愈。若重返病区,病情仍可继续发展。非病区的健康人迁入病区也可得病。

10 乌洛夫病的病因

虽然已经过数十年的研究,乌洛夫病的病因却至今仍未能完全确定。但普遍认为以外源性致病因子致病的可能性较大,并非是因食物中缺少某种物质所致。

然而,哈尔滨医科大学的学者则认为乌洛夫病系小麦和玉米中尖孢镰刀菌的毒素所致。他们的研究工作表明:①同一地区饮用同一水源水的居民中,食自产粮食的农民发病率较高,而食国家供给粮的工人极少患此病。②在重病区进行换粮后,人群中5年来杜绝了新患者的出现,原有的患者也多数好转和恢复正常;但未换粮的邻近地区病情逐年加重。在非病区的城市中,散在的、食用来自病区的粮食的居民,可以得病;在病区改旱田为水田,改主食为大米后,效果与换粮实验同。③在病区产的小麦和玉米中可培养出较多的尖孢镰刀菌,而在非病区则为另一种串孢镰刀菌;大米中极少有此类真菌。④用病区尖孢镰刀菌培养物饲养大白鼠和狗,其骨骼可发生类似人类大骨节病的病理变化。至于它如何会引起本病,尚待进一步研究。

此外。西安医学院研究组对乌洛夫病患者硫代谢的研究发现:患者尿中硫酸化的酸性黏多糖比健康人多,而硫酸软骨素则较低。用病区的水和粮食饲养的实验动物尿中酸性黏多糖35S渗入率较低,骺板软骨对无机35S的排出速度比对照组低,而24h尿中硫酸酯的排泄量则较高。这说明,病区的水和粮中可能存在某种能抑制软骨中的硫酸软骨素排出,并能与硫酸根结合成解毒的因子。他们发现,饮水不同,对动物尿内硫酸酯的排泄量似有不同的影响,故认为不能完全排除饮水致病的可能。

乌洛夫病病因研究主要涉及以下三类因素,即病区生态环境低硒;饮水中有机物污染;真菌毒素。

10.1 病区生态环境低硒

最初原苏联学者提出乌洛夫病由1种或几种元素过多、不足或不平衡所引起。早期曾认为与水、土中钙少及锶多、钡多有关。后来又主张因病区水土和主副食中含磷、锰过多而致病。这些都未能从病人体内或实验研究中找到确切根据。

我国科学家发现大骨节病与环境低硒有密切关系:①我国本病病区分布与低硒土壤地带大体上一致,大部分病区土壤总硒量在0.15mg/kg以下,粮食硒含量多低于0.02mg/kg;②病区人群血、尿、头发硒含量低于非病区人群,病人体内可查出与低硒相联系的一系列代谢变化;③病区人群头发硒水平上升时,病情下降;④补硒后能降低大骨节病的新发率,促进干骺端病变的修复

但也有一些重要事实不支持低硒是本病的病因:①有些地区低硒,并不发生大骨节病,如陕西的榆林、洛南以及四川、云南一些克山病病区;有些地区硒并不很低,却有本病发生,如山东的青州,山西的左权、霍县,陕西的安康,青海的班玛等;②补硒后不能完全控制本病的新发;③细胞培养表明,软骨细胞生长对硒并无特殊需要;④低硒的动物实验不能造成类似本病的软骨坏死。

目前,比较多的人倾向于认为低硒只是本病发病的一种条件因素。

10.2 饮水中有机物污染

在我国许多病区,民间早就把乌洛夫病起因归之于水质不良。日本学者泷泽等人研究饮水中植物性有机物与大骨节病的关系,认为有机物中的阿魏酸或对羟基桂皮酸可能为致病因素。

我国在1979~1982年的永寿县大骨节病科学考察以及在其他一些地区的检测,发现水中腐殖酸总量和羟基腐殖酸含量与大骨节病患病率呈正相关,与硒含量呈负相关;病区土壤腐殖酸含量普遍、显著高于非病区。对病区饮水中有机物的分离鉴定表明,病区与非病区腐殖酸结构的核心部分无明显差异,小分子有机物如酚醌类、含硫和氮的苯丙噻唑类化合物在病区饮水中较多出现。用电子自旋共振(ESR)进行检测,发现病区饮水中有明显的自由基信号,其浓度显著高于对照非病区;病区饮水中自由基浓度与腐殖酸含量呈线性相关关系。有的研究者认为饮水中有机物污染产生外源性自由基(半醌自由基),增多的自由基进入人体可损伤软骨细胞。

迄今有关饮水中有机物污染与大骨节病发病的关系,尚缺乏充分的流行病学和实验研究资料支持。

10.3 真菌毒素

早在1943~1945年间原苏联学者提出,病区谷物被某种镰刀菌污染并形成耐热的毒性物质,居民因食用含此毒物的食物而得病。20世纪60年代以后,我国学者杨建伯等在这一方面进行了大量工作,近年来在T-2毒素方面取得了以下主要进展:①用ELISA法检测病区病户主食面粉、玉米粉中的T-2毒素,发现其含量明显高于非病区市售面粉、玉米粉;各地采集的大米、小米黄米等粒状食粮均没有或仅检出痕迹量T-2毒素;②用禾谷镰刀菌接种非病区玉米制备菌粮,按10%比例掺人正常饲料,喂雏鸡5周出现膝关节骺板软骨带状坏死;从该菌粮中检出了T-2毒素和HT-2毒素(T-2毒素的代谢产物)。直接应用T-2毒素纯品,按100µg/kg体重掺入饲料喂养雏鸡5周,出现膝关节软骨的明显退行性改变。

国内其他单位也在真菌毒素与乌洛夫病关系方面开展了一些工作。目前各个病区谷物中的优势真菌不同,还缺乏一致性的致病真菌及其毒株,粮食中真菌毒素的检测结果也不尽一致。另外,由于技术方法的限制,现在还未能从大骨节病病人体内检出T-2毒素及其代谢产物。

10.4 实验动物模型研究

为了探讨病因与发病机制,多年来国内外许多学者都致力于乌洛夫病实验动物模型的研究。我国研究者一般都以软骨损害作为判定动物模型的基本形态学指标。但以往用大白鼠或狗所做的实验,在骺板和关节软骨所看到的多是散在性软骨细胞坏死、基质变性、较小的无细胞区等缺乏特征的轻度改变,和对照组相比缺乏质的差别,因而难以判断其价值。近年来比较成功的是在恒河猴用病区粮、水所进行的实验。在饲以病区水或粮6个月或18个月后,大部分猴的关节软骨和骺板软骨深层出现灶状、带状坏死及坏死后的一系列继发变化(图1~4)。

基本上重现了乌洛夫病的病理发展过程和主要病变特征。实验结果提示病区水和粮中都有致病因素存在;这类致病因素对实验动物的致病作用并没有随该病区病情减轻而变弱。

迄今未能证明动物界存在自然发生的乌洛夫病。以往所称病区家畜或狗的关节肿大、跛行,与人类大骨节病均相距甚远。国外提到可与本病相比拟的有2个:①家畜的骨软骨病(osteochondrosis):这种病在关节软骨和骺板软骨可出现坏死和可发展为继发性骨关节病等方面与大骨节病相似,但其最典型改变是软骨细胞分化障碍和局部肥大软骨细胞堆积。大骨节病虽可见骺板厚薄不均,但现有材料并未证明在软骨坏死之前,都先有肥大软骨细胞堆积作为基础。②鸟类的胫骨软骨发育不良(tibial dyschondroplasia):其基本病变是骺板软骨基质不能钙化,软骨内化骨停止。虽然有时被人认为相当于家畜的骨软骨病,但由于没有软骨坏死,且关节软骨不受累,因而和人类大骨节病并无共同之处。

11 发病机制

由于乌洛夫病是一种涉及全身各骨关节的疾病,因此,其病理改变的范围较广,但主要病变部位是在四肢管状骨的骺板和关节软骨,其中以踝关节、膝关节、肘关节、腕关节和指骨的软骨病变最显著,而肩关节脊椎的病变较少。

大骨节病的基本病理变化是关节软骨的变性和坏死,其表现为原纤维显现、石棉变性、裂隙形成、黏液变性和软骨坏死。在坏死软骨区的边缘常有软骨细胞巢状增生。关节软骨下有带状坏死区,可向表层蔓延,形成溃疡;深的溃疡可达髓腔。坏死的软骨可脱落于关节内,形成关节鼠。在带状坏死区和溃疡处,早期即出现初级骨髓肉芽组织增生,继之纤维结缔组织增生性修复,并可逐渐形成纤维软骨,随之有钙质沉着,形成不规则的软骨内成骨。

在大骨节病早期,骺板软骨即逐渐变薄、不匀、弯曲,与关节软骨的变性坏死相似。严重处可累及全层而有坏死性穿通。软骨细胞失去其排列性,层次紊乱,中央部有时呈舌状增生。变性坏死的软骨被增生的初级骨髓和破软骨细胞吸收后,有不规则的软骨内成骨,骺板逐渐被骨小梁所替代,使骺板从中央部逐渐向周围形成早期骨性融合。在骺板的干骺端,最早也最常见的病变是横行骨梁形成;竖骨梁明显减少、粗短、方向紊乱、外形不整;破骨细胞吸收旺盛,原始骨小梁被破骨细胞所吸收,失去其板层结构,被分割成不规则的片块,形成镶嵌结构。由于骺骨化中心化骨功能紊乱,使骨的纵向生长迟缓,骨端横向生长加快,导致骨端发生膨大畸形。骨髓可有早期脂肪化、纤维化。关节囊可有部分纤维软骨、透明软骨甚至骨小梁形成。骨骼肌也可有坏死性病变。

11.1 大量T-2毒素(单族孢霉族镰刀菌毒素)

直接从病区、病户及当地市售的谷物(玉米和小麦)中检出大量T-2毒素(单族孢霉族镰刀菌毒素)。用T-2毒素纯品按100µg/d剂量掺入正常饲料喂养雏鸡,雏鸡骺板软骨坏死,发生软骨关节病,其病变特征与哺乳动物软骨关节病有相似之处。本病主要发生在幼年动物,关节软骨及骺板软骨出现选择性坏死,发生分离性骨软骨炎,继而软骨关节变形。现已阐明T-2毒素对机体各组织器官的作用机制是抑制蛋白质DNA的合成,导致骨细胞坏死。实验病理研究证明,T-2毒素所致的关节软骨坏变部位在细胞生长迅速增殖转向肥大的过渡带,与人类大骨节病变所见的骺板软骨深层改变在本质上是相同的。T-2毒素引起的软骨细胞损伤,主要是细胞膜系统的损伤、线粒体肿胀、内质网扩张,这是由于膜的通透性改变,胞内离子和水的平衡紊乱,细胞发生水肿所致。线粒体损伤必然影响其能量供应功能,因而使细胞代谢发生障碍。软骨细胞膜结构损伤是软骨细胞坏死前早期超微结构变化的主要特征,进一步损伤则必将导致软骨细胞坏死。这一学说认为,大骨节病的致病因子是病区粮食中污染的镰刀菌产生的T-2毒素,其载体是病区的小麦(面粉)和玉米,而不是大米,其相关因素是病区特有的自然、社会和生活环境等。

无论从宏观微观化学环境都证明,大骨节病病区人群处于低硒生态环境中,即病区生态学物质含硒量,从水、土、粮到人发、血中含量,显著低于非病区。补充硒能有效地纠正病区儿童硒营养水平,促进干骺病变的修复。硒及其化合物是一种抗氧化剂,含硒的谷胱甘肽过氧化物酶,可催化脂质氢过氧化物和过氧化化氢的还原分解,防止其对细胞膜的损害,保持细胞膜的完整性和稳定性。组织缺硒,抗氧化能力降低,除引起细胞膜系统的氧化损伤外,亦可导致蛋白质、核酸等的自由基损伤,以致组织酶活性降低、胶原蛋白变性和DNA量减少等。儿童血浆巯基(即血浆总巯基、非蛋白巯基和蛋白结合巯基)减少与硒的缺乏有关,提示患儿体内抗氧化防御系统受损。研究认为硒对T-2毒素有拮抗作用(包括其他镰刀菌毒素),可减轻脂质过氧化损伤。由于硒是谷胱甘肽过氧化物酶的组成成分,它能参与许多生物学过程,保护机体免受一系列外来化合物的损害。硒的抗氧化作用主要表现在抑制过氧化反应,分解过氧化物消除有害的自由基,修复细胞膜分子的损伤等。另因T-2毒素主要影响肝细胞ATP含量,而硒对T-2毒素引起的肝脏内ATP减少有保护作用,可保护肝细胞线粒体膜、微粒体膜和溶酶体膜免受损害,这些作用仍需深入研究证实。低硒和大骨节病的关系目前仍有争论。经调查发现低硒地区内有非病点,而高硒地区内有病点存在。一方面发现本病早期病变程度与硒水平之间有明显的剂量效应关系,另一方面在3种不同类型(即中度活跃、轻度活跃和相对静止期)的病区投硒1~3年,每年都有1%以下的干骺端病的新病例和4%以下骨骺新病例,而且发现发硒的含量与X线干骺端病变无直接关系。从多年硒防治的效果看,用X线片干骺端好转率来衡量,投硒组与对照组相比净好转率多数在10%~30%。所以不能说这种病是单纯缺硒引起,这种病还与锰、磷、锌等多种元素缺乏有关,有待进一步研究证实。

改用深水井、饮用开水者,大骨节病的发生率明显降低。改水可以预防控制大骨节病的发生,使患者病情减轻或相对稳定。改水后病区儿童的丙氨酸氨基转移酶乳酸脱氢酶碱性磷酸酶等的活性下降,与改水前相比有显著意义。所以认为大骨节病与水中有机物中毒有关。也有人研究认为大骨节病的发生与饮水无关,故仍需进一步研究。

11.2 软骨损害的发生机制

我国研究者主要有以下3种见解:

一种意见认为,乌洛夫病软骨损害的生物化学基础是硫代谢障碍。硫酸软骨素(Chs)是软骨基质的重要成分,持这种见解的研究者发现本病病人尿中Chs的排泄量增加,硫酸化程度降低,分子量变小,尿中各种氨基多糖的比例失调。他们认为这些变化提示有硫的利用障碍。体内Chs的硫酸化受肝、肾等脏器产生的硫酸化因子(SF)所调控,他们发现本病儿童患者血清SF活力明显低于当地健康对照儿童,后者又低于非病区对照儿童。他们认为硫代谢障碍是SF活力降低的结果,本病的致病因素是通过干扰SF的生物功能而引起一系列软骨损害的。

另一种意见认为,细胞的膜缺陷状态是构成乌洛夫病发病的生物化学基础。他们发现本病患儿红细胞的膜脂组成中磷脂减少,胆固醇/磷脂的分子比增加,在磷脂中又以磷脂酰胆碱PC)降低为主,鞘磷脂(SM)变化较小,SM/PC的分子比升高。这些变化意味着生物膜的老化。上述情况同样也见于本病患儿尸检材料的软骨分析中。他们认为生态环境低温、低硒和食物单调(磷脂摄入不足)的共同作用,导致膜系统脆弱和抗氧化能力降低而发病。

还有一种意见认为,外源性自由基既可引起软骨细胞坏死,又可导致软骨细胞代谢异常。后者将合成和分泌富含Ⅰ型胶原的异常基质,发生速度快、粒度小、结晶度低的异常矿化,从而引发乌洛夫病的病理化学过程。用病区粮、水饲养小鼠,发现软骨基质中Ⅰ型胶原增多,Ⅰ型/Ⅱ型之比增加。

上述氨基多糖、胶原和细胞膜系统的变化,都为探讨软骨损害的发生机制提供了有益线索,但对于解释病因如何选择性作用于软骨的特定部位和启动一系列特征性改变,还存在较大距离。

11.3 病理

乌洛夫病以侵犯骨关节系统为主,其他组织和系统,如肌肉组织内分泌腺消化系统循环系统也可受累。病变性质一般均以营养不良退行性变为主。主要侵犯软骨内化骨型骨骼的透明软骨部分(如四肢骨)。病变呈对称性,关节增粗,呈短肢畸形,通常负重大、活动多的关节受累最重。软骨组织的病理改变主要有以下两种:

11.3.1 (1)软骨的基本病理变化

首先侵犯骨骺软骨板,其次累及关节面软骨,出现骨骺弯曲、厚薄不均、软骨细胞排列不齐、骨化紊乱及生长延迟、停顿等现象。骨髓的毛细血管侵入软骨板深层,常将部分软骨带隔断或分割为软骨岛,这是本病的特点。有时在部分软骨带的基质内可发生钙化,构成横行骨梁。这些现象可致骨的生长停顿或延迟。骨骺软骨板的软骨基质亦软化。该处软骨细胞可完全消失,附近的软骨细胞则聚集成团。

乌洛夫病主要累及软骨内成骨的骨骼,特别是四肢骨,表现为透明软骨的变性坏死及伴随的吸收、修复性变化。软骨细胞常见凝固性坏死,细胞核固缩、碎裂、溶解消失后,残留红染的细胞影子(图5)。进而残影消失,基质红染,成为灶状、带状的无细胞区。坏死区还可进一步崩解、液化。坏死灶周围存活的软骨细胞常有反应性增生,形成大小不等的软骨细胞团(图6)。在邻近骨组织处,坏死部位可发生病理性钙化;初级骨髓的血管和结缔组织侵入坏死灶内,出现机化、骨化,最终为骨组织软骨坏死以累及成熟中的软骨细胞(肥大软骨细胞)为主,呈现近骨性分布。坏死扩大时,也会波及其他层次的软骨细胞。坏死灶常为多发性,大小不一,呈点状、片状或带状。

11.3.2 (2)骺板软骨病变

骺板软骨的坏死主要发生于肥大细胞层,重者可贯穿骺板全层。骺板深层发生坏死后,该部由干骺端来的血管不能侵入,正常的软骨内成骨活动停止;但坏死灶上方存活的增生层软骨细胞还能继续增生、分化,导致骺板的这一局部增厚。在坏死灶的近骨边缘常发生退行性钙化,并可沿坏死灶的干骺端沉积骨质,形成不规则的骨片或横骨梁,表示正常骨化过程停顿。而骺板的其他部分成骨活动仍在继续,因而造成骺板的厚薄不均和骨化线的参差不齐。

当坏死灶贯穿整个骺板时,由骺核和干骺端两个方向进行坏死物的吸收、机化和骨化,终于导致骺板提前骨性闭合,该管状骨的纵向生长早期停止,造成短指(趾)或短肢畸形。

骺板软骨病理与X线变化的对应关系参看表1。

由于干骺端血管丰富,骺板软骨坏死后的吸收、机化和骨化发展较为迅速,因而其X线影像在较短时间(数月至1年)内可明显加重或好转愈复。

11.3.3 (3)关节软骨病变

关节面软骨也以同样的营养不良性病变开始,渐渐发生软骨破坏。关节面粗糙不平,常发生软骨溃疡,影响关节活动,诱发疼痛。部分软骨可脱落构成“关节鼠”。重症者,关节软骨边缘部增殖而呈盘状隆突,其后常有化骨,因而关节部变粗大。滑膜也有绒毛状增殖。绒毛脱落可成为游离体。软骨周围的滑膜也常肥厚,可构成软骨及赘骨,而致骨端更增大,边缘不规则。此外,骨质常呈普遍疏松,骨小梁破坏、吸收,可形成空泡和囊肿样结构,并可伴有增生性改变。骨质明显变薄,可疏松呈海绵状。骨髓腔扩张,髓内常出现坏死灶和空泡。肌肉、脏器和内分泌腺均伴有以营养不良性退行性变为主的病变。

和骺板软骨的坏死灶一样,关节软骨的病变也呈近骨性分布,即首先是深层成熟中的软骨细胞受累,常形成典型的带状坏死(图7)。由于此部坏死物质的吸收较为缓慢,坏死存在时间较久,故坏死灶周边部增生的软骨细胞团往往更引人注目。在较大的坏死灶当坏死物质崩解、液化后,形成裂隙或囊腔(图8)。在重力和摩擦等机械作用下,其表层软骨组织易成片剥落(分离性骨软骨炎),形成关节游离体(关节鼠),而局部关节面则留下大小不等的溃疡。重者病变部关节软骨可全层破坏消失,造成大片骨质裸露(图9)。在关节面的边缘部分,与软骨坏死相伴随常有软骨增生反应,导致关节边缘部分增厚(图10),且可骨化而形成骨性边缘增生物(图11)。由此而引起患者骨端增大、关节变形和活动受限。后期关节滑膜结缔组织增生、钙化和骨化,更加重了关节粗大。由于关节软骨的变性坏死、崩解剥落和修复增生等过程反复进行,以致晚期病例表现为变形性关节病的改变。但从未见发生骨性关节强直。用单克隆免疫组化法显示,关节软骨表层的Ⅱ型胶原表达减少,Ⅰ型胶原增多;增生的软骨细胞团有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ型胶原表达。

乌洛夫病关节软骨病理与X线变化的对应关系参看表2。

关节软骨坏死的吸收机化只能从骨板壳的正常缺口处开始,修复反应相对较弱,病变发展较为缓慢。因此,在X线下关节面(骨端)的病变往往比干骺端的病变显影较晚,修复过程发展缓慢,历经较长时间而变化甚微。

12 乌洛夫病的临床表现

乌洛夫病一年四季均可发病,但以春季发病最多,且症状较重,秋冬两季次之。可见于任何年龄,但以20岁以下的青少年为多见,多发生于骨骺未闭合的儿童和青少年,但成人也可发病,发病年龄最小者为3~8个月,以6~18岁者最多。患者中男性多于女性。若8岁以前离开本病流行区,发病机会则较少。骨骺已融合的少年和成年人进入本病流行区,发病也较少。

乌洛夫病起病和发展都较缓慢,呈急性或亚急性过程者仅占3%左右。早期发病时患者常不自觉,症状不明显,也不具有特异性,主要表现为肌肉肿胀、疼痛,有局部压痛;食指、中指末节弯曲,不能伸直;易疲乏,关节活动不灵,握力减退,尤其在早晨,常需活动一番才能运动如常;指甲营养不良,光泽减退,呈匙状或甲根出现波浪形沟纹;手足多汗手背、腘窝、跟腱、内踝等处肌腱疼痛和腓肠肌痉挛;以及指端、背部、大腿外侧有蚂蚁爬动感觉。以上症状常为对称性,并常自手部开始,早春重,夏秋轻;也有的自踝关节或肘关节开始。指(趾)和小腿出现痉挛及隐痛,此为本病的前驱症状。在检查时可发现指、腕、肘、膝、踝关节有触痛和不定时的捻发样摩擦音,手指末节轻度向掌侧弯曲,尤其多见于示指。以后,受累关节逐渐增粗、变形;患者因发育障碍而成为侏儒;下肢出现膝内翻膝外翻以及扁平足等畸形。后期出现关节游离体、骨关节病症状。患者由于关节疼痛和关节运动受限而丧失劳动力。

乌洛夫病常在不知不觉中起病,病人初期可能自觉疲乏,四肢无力,皮肤感觉异常(如蚁走感、麻木感等),肌肉酸麻、疼痛等。这些症状常常不恒定,不明显。其主要的、典型的临床表现都与骨软骨损害和关节功能状况密切相关。

12.1 症状表现

12.1.1 (1)早期表现

在关节明显变大、出现短指(趾)畸形之前,早期症状、体征多缺乏特征性。根据大量调查和随访观察,以下几种表现值得重视。

12.1.1.1 ①关节疼痛

往往为多发性、对称性,常先出现于活动量大的指关节和负重量大的膝、踝关节。病人感觉为胀痛酸痛或“骨缝痛”。

12.1.1.2 ②指末节弯曲

即第2、3、4指的末指节向掌心方向弯曲,常大于15°。这是本病出现最早的体征,在病区对早期诊断具有一定意义。但非病区少数儿童也可有程度较轻(小于15°)的指末节弯曲现象;病区没有指末节弯曲的青少年也可发生本病。指末节弯曲常与手指歪斜并存,歪斜以食指多见,其次是中指、环指。

12.1.1.3 ③弓状指

手指向掌侧呈弓状屈曲。

12.1.1.4 ④疑似指节增粗

一般发生在中节

12.1.2 (2)病情发展后的表现

本病病情进展以后,除关节疼痛等早期表现继续加重外,主要有以下症状体征出现:

12.1.2.1 ①关节增粗

最多见的是多发性、对称性指间关节增粗,常先出现在第2、3、4指的第一指间关节。一般右手指关节增粗比左手明显,受机械损伤的关节或妇女戴顶针的指关节增粗较重。

12.1.2.2 ②关节活动障碍

表现为晨起感觉握拳僵硬,握拳不紧,指尖不能接触掌横纹,握住的拳不能迅速伸展。肘关节屈伸受限,呈屈曲挛缩。肩关节受累时病人用手从头后摸不到对侧的耳朵,甚至洗脸洗不着前额。膝关节内翻或外翻,呈O型腿或X型腿。由于膝、髋关节屈曲变形,病人蹲下困难,腰部脊柱代偿性前凸,臀部后凸,走路时步幅小,出现摇摆或瘸拐,呈“鸭行步态”。踝关节跖屈和背伸障碍。病人的疼痛和活动障碍常表现为休息后或晨起加重,稍事活动症状减轻。不少病人晨起后,需先扶床沿“溜溜”,然后才能迈步

12.1.2.3 ③关节摩擦音

从细小捻发音到粗糙的摩擦音不等。由于关节面不光滑、关节囊滑膜绒毛的增生、脱落等因素引起。

12.1.2.4 ④关节游离体

既可来源于剥落的关节软骨碎片,也可由增生的滑膜绒毛脱落而来,后者多为细小的米粒小体。游离体在关节腔内活动可能被卡住,形成关节绞锁而引起剧痛;随关节活动使游离体松动而得到缓解。

12.1.2.5 ⑤骨骼肌萎缩

本病的四肢肌肉,特别是小腿和前臂的屈侧肌肉常见萎缩,有时甚至出现在关节有明显改变之前。本病后期由于疼痛和关节活动受限制,更有失用性因素参与,以致萎缩更加严重。

12.1.2.6 ⑥短指(趾)畸形

指节发育比常人短,手小形方。或因各指(趾)发育障碍程度不同,其长短失去正常互相间的比例关系。

12.1.2.7 ⑦短肢畸形,身材矮小

各管状骨发育障碍程度常不均等。有的病人桡骨早期生长停止,尺骨相对较长,尺骨茎突向下方背侧移位,手向桡侧倾斜,造成马德隆畸形(Madelung’s deformity)。发病年龄小而病变重者可形成大骨节病性侏儒,病人肢体与头及躯干不成比例,一般上臂明显短于前臂,小腿明显短于大腿,躯干接近正常人。

12.2 乌洛夫病的分期

为便于区分和观察病情的轻重、劳动能力和治疗效果,可依据其临床表现分为四期(度),各期之间相互交错,难以截然划分。

(1)早期:即大骨节病的开始阶段,主要表现为手指僵硬、绷紧,屈伸不灵,食指、中指、环指末节偶有轻度弯曲。有的病例首先有踝关节疼痛,在劳动或长途跋涉后加剧。本期X线片多无异常改变。

(2)Ⅰ度:除手指僵硬、绷紧、屈伸不灵加重外,主要显示手的食指、中指、环指近节指间关节增粗,但长度不变;肘关节多不能完全伸直;有的患者踝关节略增粗。

(3)Ⅱ度:指间关节明显增粗,疼痛加剧,有短指畸形。拳不能握紧,手指不能伸直。肘、踝、膝等关节有程度不等的增粗变形,屈伸受限。膝内常有游离体,伴有扁平足,四肢肌肉萎缩,以腓肠肌为甚。由于肌力明显减退,劳动力仅及正常人的1/3左右。

(4)Ⅲ度:短指畸形更为严重,伴有指间关节向两侧偏斜,其他关节畸形及运动障碍亦严重。可有骨盆倾斜,腰椎的生理性前凸增大,有髋内翻、膝内翻或膝外翻、扁平足等畸形,行走时呈鸭子样步态。此时四肢肌肉明显萎缩,全身发育严重障碍,呈侏儒畸形外观。

根据病情轻重,乌洛夫病可分为早期、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度,其主要临床表现见表3。根据对15年以上大骨节病病人的回顾性调查,发现早期病人有的可变为正常,有的可演变成Ⅰ度、Ⅱ度甚至Ⅲ度,但7岁以后发病者无1例变为Ⅲ度。早期临床体征为可逆性,Ⅰ度以上患者可保持不变或持续加重。因而对早期患者的治疗极为重要。

由表3可见,早期与工度的主要分界点在于是否确有多个指关节增粗;Ⅰ度与Ⅱ度的主要分界点在于是否有短指畸形;Ⅱ度和Ⅲ度的主要分界点在于是否有短肢畸形、身材矮小。

病情进一步发展,病人疲乏加重,四肢关节疼痛,小腿和前臂在工作或行走后疼痛加重。四肢关节运动更不灵活,检查可见手指关节或踝关节稍微增粗,常见于双手第2、3、4指的第1指间关节。指、腕、肘、膝、踝关节有轻度伸展和屈曲困难,肘关节不能完全伸展,大多成170°。四肢关节内出现明显而恒定的捻发样摩擦音。手、前臂和小腿肌肉轻度萎缩。此时身材高低尚如正常人,可负担一般体力劳动。患者可有扁平足。此为本病的第Ⅰ度。

疾病发展到第Ⅱ度,病人精神及体力更差,行走不便,尤其下坡时很感困难,只能担负轻劳动。指、腕、肘、膝、踝关节活动受限,伴有严重疼痛,以膝、踝关节疼痛较为多见。此期病人可出现一定程度的短指畸形,手指屈曲困难,握拳时手指不能接触掌面。肘关节痉挛性屈曲,可形成明显的角度,前臂旋前旋后显著障碍,四肢肌肉明显萎缩。常因关节内生成关节小体而引起关节剧烈疼痛。扁平足较重。

疾病发展到第Ⅲ度,病人活动困难,行走时出现典型的鸭步,有极明显的短指畸形,身材矮小,可成为身高仅1米左右的矮人。双手不能握拳,肘关节屈曲极为明显,不能伸展到150°。四肢肌肉极度萎缩,有明显腰椎代偿性前弯。劳动能力极度减退,甚至丧失劳动力。但智力发育正常。

13 乌洛夫病的并发症

乌洛夫病晚期可并发髋内翻,膝内翻或膝外翻。

四肢关节增粗、变形、运动障碍,骨质破坏及增生硬化等病变残留终生。

14 实验室检查

14.1 一般常规检查

血象一般正常,可有生化代谢异常:

(1)大骨节病病人的血、尿、头发中的硒,维生素E和谷胱甘肽过氧化物酶的活性等偏低。

(2)血中乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、肌酸激酶α-羟丁酸脱氢酶和碱性磷酸酶的活性增高。

(3)红细胞膜磷脂总量减少,其中卵磷脂明显减少,神经磷脂有所增加,胆固醇/磷脂与神经磷脂/卵磷脂之比值均升高。红细胞脆性增加,流动性降低,抗氧化和抗溶血能力降低,红细胞脂质过氧化产物增加等。

(4)尿中尿肌酸尿羟脯氨酸尿黏多糖及尿总硫增高,肌酐减少。这些生化代谢改变可发生在X线改变之前。流行病学观察证实,在流行区人群监测中,上述指标可用于早期诊断,并可作为反映病情活跃程度的参考。

肝肾功能大多在正常范围。免疫功能一般低下,如E-玫瑰花环形成率、T淋巴细胞转化率和C3均偏低。肾上腺皮质应激储备功能也趋减退。

14.2 与骨、软骨代谢有关的检查

大骨节病除骨软骨损害和骨骼肌萎缩外,其他组织脏器迄今尚未证明有何规律性改变。对于软骨及继发的骨质改变,目前还缺乏可靠的、简便易行的实验室检测手段。另外,本病已形成的骨骼病变可延续终身,早年研究者对本病所做的一些实验室检查,其所见究竟哪些是本病所固有的,哪些是继发反应或合并其他疾病的结果,也不易分辨。近年来有些检查是为研究发病机制而进行的,对观察群体有其意义,应用于个体价值不大。这里介绍近年来的一些主要研究结果。

(1)血浆碱性磷酸酶(ALP)活性升高,特别是X线有典型改变的大骨节病儿童较病区健康对照和非病区健康对照均有显著增高。在没有明显肝、肾等脏器损害的情况下,ALP主要来自骨骼,反映成骨细胞功能活跃。

(2)尿中羟赖氨酸明显增高,且随X线所反映的病情加重而上升。但同样为胶原降解产物的羟脯氨酸变化却不太规律。有的报告中尿羟脯氨酸在活跃重病区有增高趋势,有的报道则相反。

(3)尿中硫酸软骨素(Chs)的排泄量升高,反映软骨基质的分解增多。Chs的硫酸化程度降低,用醋酸纤维素薄膜电泳法查出病人尿中Chs的电泳迁移率明显变大,说明Chs的分子量变小。

(4)血液硫酸化因子活力低下(见前文)。

14.3 与肌肉代谢有关的检查

由于大骨节病病人骨骼肌萎缩出现较早,故很早就有人测定反映肌肉代谢的一些成分。早年和近年检测的结果大同小异。基本变化是血中肌酸、肌酐含量减少,尿肌酸含量明显升高,尿肌酐偏低或变化不显著。

14.4 红细胞形态与功能改变

在光镜下,大骨节病患儿血中靶形红细胞出现的频率增多。在扫描电镜下,变形的红细胞(棘状细胞和口状细胞)增多。这些都提示本病的红细胞膜有结构与功能的异常。前面我们已谈过本病患儿红细胞膜的总磷脂量减少,磷脂中各种组分的比例失常,表明红细胞膜的脂质双层结构有一定改变。在功能方面,发现红细胞膜上的Na+,K+-ATP酶活性有下降趋势,红细胞骨架蛋白之一的肌动蛋白有增加趋势,荧光偏振技术测定结果表明红细胞膜的流动性稍有降低。

14.5 血清酶谱

应用生化自动分析仪检测,发现大骨节病患儿血浆中的谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)、肌酸激酶(CK)、γ谷氨酰转移酶(γ-GT)等均较对照组增高。虽然这些变化程度较轻,但在统计学上有显著差异,并在多个病区的检查中能得到重复。这些改变提示本病除骨、软骨受累外,还可能有其他组织细胞轻微的、可逆性的损害。

14.6 与机体低硒有关的改变

大骨节病病人的血硒、发硒、尿硒、红细胞硒均降低,含硒的血液谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性下降;与此相一致,血中脂质过氧化物的含量明显高于非病区对照人群。应注意的是,这些变化主要反映了病区人群与非病区人群之间的差异;同样居住在病区的人群,则无论病轻组、病重组、或病区健康组之间,都看不出有何规律性的差别。

14.7 免疫功能状况

永寿县大骨节病科学考察的检测表明,病人的免疫球蛋白IgGIgAIgM均无显著变化。但来自内蒙古的报道称本病病儿的IgM明显低于对照组。

在永寿县考察中测定病人血清中9种抗体(包括抗软骨细胞抗体、抗心肌抗体抗线粒体抗体抗骨骼肌抗体等)均为阴性。提示大骨节病不像是自身免疫性疾病

15 辅助检查

乌洛夫病的软骨坏死如局限在骺板或关节软骨原范围内,则X线并不能显示;只有当坏死后出现继发修复性改变,发生病理性钙化、骨化,或波及相邻的骨性结构使之发生破坏或变形时,才表现为各种X线改变。

15.1 X线一般表现

X线平片上改变最早出现于指骨,因此手部的X线检查为早期诊断的主要依据。早期指骨干骺端钙化区密度增高、变宽,有时伴有凹陷或波纹状改变。此种改变也可见于正常人,因此不能单独将其作为早期诊断的依据。另一个早期变化是指骨远端不整齐,出现半月状凹陷或囊性变。腕(跗)骨边缘硬化、不整齐。后期表现为骨端增粗、变形,有骨赘形成。

15.2 X线征象分类

我国学者在永寿县大骨节病科学考察中,曾将本病的X线征象概括为以下5类:

15.2.1 (1)钙化带变薄、模糊、中断、消失

这里的“钙化带”既指骺板软骨深层的临时钙化带,也包括骨骺和腕、跗骨骨化核周围肥大软骨细胞的钙化带。当软骨坏死涉及这些部位时,原来沉着的钙盐吸收消失,X线出现钙化带变薄、模糊、中断、消失等改变。

15.2.2 (2)凹陷、硬化

干骺端、骨化核边缘或骨端的凹陷,提示该处软骨坏死不能成骨,但坏死灶外围存活的软骨还可继续成骨。干骺端、骨端、骨化核周缘的硬化,则提示该局部发生病理性钙盐沉积增多或出现较多瘢痕性骨组织,故在X线显示密度高的阴影。

15.2.3 (3)钙化带再现

指干骺端凹陷处的骺侧重新出现一条钙化带。提示骺板坏死灶上部(骺侧)软骨组织重新出现钙化的肥大细胞层。

15.2.4 (4)骺变形,线早期闭合

骺变形提示骨化核周围的软骨某一局部发生坏死,该部软骨内成骨受阻,其余部分软骨内成骨照常进行,从而造成骺核的各种形态异常。骺线早期闭合则表明骺板限局性或全长发生全层坏死,并进而机化和骨化,在X线表现为较正常干骺闭合年龄提前发生骺线穿通。

15.2.5 (5)关节增粗,短指(趾)畸形

关节增粗,短指(趾)畸形是本病晚期的X线征象。因伴有继发性骨关节病可发生关节变形。

15.3 X线诊断乌洛夫病的影像学特点

X线诊断本病以手、腕片为主,必要时加拍踝关节侧位及足正位片。指骨干骺端的改变发生较早,变化较快,但有些轻微的改变不仅可见于本病,也可见于非病区健康儿童或其他骨病。指骨远端为无骺核骨端,由于解剖生理所决定,本病的骨端损害X线显影较晚,发展缓慢,但在诊断上更具有意义。特别是病变早期,在患者尚无明显临床症状时,可先有指骨病变的X线表现。通常先摄手部X线片,以手部干骺端改变作为X线早期诊断的依据。必要时可加摄踝关节侧位及足正位片。

1982年制定的大骨节病X线诊断标准如下:

①掌指骨:A.干骺端:a.干骺端先期钙化带出现小凹陷或钙化带中断,伴有局部骨小梁结构紊乱;b.先期钙化带部位硬化增宽、不整;c.干骺端各种形态的凹陷伴硬化;d.有凹陷骺侧先期钙化带出现(不包括小指中节和拇指近节)。B.骨端:a.骨性关节面模糊变薄、中断、毛糙不整,呈锯齿样改变;b.骨性关节面平直、凹陷、硬化;c.骨端边缘缺损或附近出现钙化骨化灶;d.骨端变形,关节缘骨质增生,骨小梁结构紊乱,囊样变。C.骨骺:a.骨骺关节面模糊、凹陷、钙化;b.骺核与干骺端明显或局部接近;c.骺线局限性过早融合或局部硬化;d.骺核边缘模糊、中断不整或凹陷硬化;e.骺核形态异常、破坏残留、消失或再现。

腕骨:A.边缘局限性模糊、毛糙、硬化;B.局限性缺损或破坏;C.变形、拥挤或囊性变;D.破坏、缺少(未出现或消失)。

③)距、跟骨:A.边缘模糊、毛糙,骨结构紊乱不整;B.关节面缺损和(或)硬化不整;C.塌陷、硬化;D.跟骨缩短变形。

④跖、趾骨:A.足趾骨改变类似指骨;B.趾基节干骺端出现凹陷并伴硬化。

上述X线征象需与临床密切结合。在非病区,不能仅根据X线征象诊断大骨节病。在病区居住6个月以上者,可按下列原则诊断本病:

①骨端具有任何一项X线征象;

②其他X线征象有两个或两个以上;

③单个部位X线征象需结合临床或加拍其他部位的X线平片,阳性者可诊断,阴性者则作为观察对象

④X线征象不明确而有临床表现者,应作为观察对象。

此外,根据X线所显示病变的程度可以分期。早期限于干骺端先期钙化带病损、骨小梁结构紊乱、骨骺关节面和腕骨、指骨远端骨性关节面模糊凹陷硬化或毛糙不整。中期骺核与干骺端明显接近,发生干骺局限性过早融合。晚期干骺完全融合,掌指骨明显短缩,骨端增粗变形。

15.4 X线分型

根据X线变化的不同,一般分为四个类型。各型之间并无明确界限,可在同一肢体上,甚至可在相邻两个关节看到不同类型的病变。

15.4.1 (1)干骺型

见于骺骨化中心尚未出现的患儿,最小年龄为3个月零7天。X线表现为预备钙化区模糊、硬化,有时伴波纹状、半月状凹陷;骨纹理稀疏、粗糙和紊乱。

15.4.2 (2)干骺-骨骺型

见于骺骨化中心出现之后至骺线融合以前阶段。干骺端中部可有硬化、不整齐和凹陷,两侧缘增宽,可能出现不规则骨化。骺软骨板的厚薄不均,骨化中心不整齐、变形、碎裂或溶解。严重者骨化中心大部嵌入骨骺内。在近侧干骺端,骨化中心与干骺端早期发生融合,开始于中央,逐渐向两侧扩展,并形成短指畸形。

15.4.3 (3)骨端型

主要见于五六岁以上的儿童或成人。X线片上表现为骨端模糊、脱钙、不平整,中央部凹陷,侧角尖锐突出。病情严重者骨端粗大变形,有不规则破坏或囊样变,边缘有骨赘形成或有骨游离体,个别病例可出现菌状赘生物。

15.4.4 (4)骨关节型

见于骨骺融合后的少年和成人,最早可见于14~15岁。干骺-骨骺型未经治疗者,最终将形成此型,故也称为终止型。X线主要表现为骨纹理稀疏、紊乱,甚至呈囊样变,骨皮质变薄,骨端宽大变形呈花边状,对位不正,关系紊乱,有骨赘形成。关节间隙变窄,此时,关节面显示为高低不平整状,两侧不对称,可有骨碎屑。后期发生继发性骨关节病变化。

15.5 其他

视病情及每个大骨节病患者的具体情况不同,亦可选择CTMRI或其他影像学检查。

16 乌洛夫病的诊断

乌洛夫病的诊断主要依据在流行地区的生活史体检所见和X线表现,不难作出诊断。

如果大骨节病病人来自本病流行地区,呈明显的慢性、对称性关节粗大变形,身材矮小,诊断不难。在流行区内,如发现儿童关节疼痛、活动不灵、痉挛或有摩擦音等现象,应首先想到本病,可进一步作骨关节X线检查,尤其是手指的X线检查,以便及早确定诊断。实验室检查对本病仅有辅助诊断作用。

根据多年的研究和实践经验,我国于1995年制定了大骨节病的诊断标准。

16.1 诊断原则

根据病区接触史、症状和体征以及手骨X线拍片所见手指、腕关节骨关节面、干骺端临时钙化带和骺核的多发性对称性凹陷、硬化、破坏及变形等改变可诊断大骨节病。X线指骨远端多发对称改变为本病特征性指征。

16.2 诊断及分级标准

16.2.1 (1)严重程度诊断

16.2.1.1 ①早期

干骺未完全愈合儿童,具备以下4项中A.、C.或B.、C.或B.、D.或只有C.者,诊断为早期。

A.手、腕或踝、膝关节活动轻度受限、疼痛。

B.多发对称性手指末节屈曲。

C.手、腕X线片有骨关节面或干骺端临时钙化带或骺核不同程度的凹陷、硬化、破坏、变形。

D.血清酶活性增高,尿肌酸、羟脯氨酸、黏多糖含量增加。

16.2.1.2 ②Ⅰ度

在早期改变基础上出现多发对称性手指或其他四肢关节增粗、屈伸活动受限、疼痛、肌肉轻度萎缩,干骺端或骨端有不同程度的X线改变。

16.2.1.3 ③Ⅱ度

在Ⅰ度基础上,症状、体征加重,出现短指(趾)畸形,X线改变出现骺线早闭。

16.2.1.4 ④Ⅲ度

在Ⅱ度基础上,症状、体征、X线改变加重,出现短肢和矮小畸形。

16.2.2 (2)活动型和非活动型诊断

干骺未完全愈合的大骨节病儿童,具备以下任何一项则诊断活动型,否则为非活动型。

①手、腕X线片呈现干骺端临时钙化带增宽、硬化、深凹陷。

②血清酶活性增高,尿肌酸、羟脯氨酸、黏多糖含量增加。

17 鉴别诊断

乌洛夫病需与软骨发育不良的侏儒鉴别,后者在出生时就较明显,表现为头大、前额突出、鼻梁凹陷、手指等长,且无流行地区生活史,其X线片显示四肢长骨粗短,股骨与肱骨远端呈“V”形扩大和凹陷。

临床上需要与大骨节病鉴别的疾病主要有两类,一类是引起关节粗大、疼痛的疾病;一类是引起软骨内成骨障碍、短肢畸形、身材矮小的疾病。鉴别时主要应掌握各自疾病的特征,以及大骨节病有地区性等特点。

17.1 退行性骨关节病(骨关节炎增生性关节炎肥大性关节炎

其与晚期大骨节病的相同之处是有关节软骨的退行性变和破坏脱落,发生关节疼痛、僵硬、关节粗大、活动受限制。和大骨节病不同之处在于:①多发生于40岁以后的成人,青年人少见,几乎不见于儿童;②无短指(趾)、短肢畸形;③关节受累为非对称性;④肌肉萎缩不甚明显。

17.2 类风湿关节炎

好发生于青少年,开始多累及手指小关节,有多发、对称的指关节肿大、疼痛等方面与大骨节病有些类似。明显不同点是:①受累关节周围软组织有肿、热等炎症表现,关节肿胀呈纺锤形,关节腔有渗液;②重症病例关节最终常出现纤维性粘连、纤维化强直和骨性强直;③无短指(趾)、短肢畸形;④类风湿因子(IgM)在70%~80%患者中为阳性;⑤20%~25%患者皮下有类风湿结节

17.3 痛风

虽然也有多关节受累和手、腕、足、踝等部关节肿痛,但以下各点和大骨节病明显有别:①发病年龄大部分在40岁以上;②绝大多数患者第一次发作时为单关节炎,X线检查为不对称性软组织肿胀,多发生于下肢关节;③受累关节有红、肿、热、痛等急性炎症表现,疼痛剧烈,且常有戏剧性的突然发作和突然缓解;④在关节或其他部位皮下有痛风石,皮肤如溃破排出白尿酸盐结晶;⑤急性期有发热寒战白细胞数升高等全身反应;⑥血尿酸值常增高,有些患者有血尿、尿痛史或排出结石史;⑦给予秋水仙碱治疗,症状迅速缓解。因此容易和大骨节病鉴别。

17.4 氟骨症

氟骨症患者晚期亦可发生广泛的关节退行性变,关节边缘骨质增生,关节活动障碍,步态蹒跚。但与大骨节病不同之处甚多,例如:①发病地区不同,两种病重叠的地区很少;②发病年龄一般都在成年以后;③多有氟斑牙;④以脊柱及四肢大关节受累为主,很少累及手、足等小关节,无短指(趾)畸形;⑤骨骼病变以骨硬化为主,伴有骨周软组织的广泛钙化,骨化;⑥有些患者椎管变窄,椎间孔变小,造成脊髓和神经根损伤。故不难与大骨节病鉴别。

17.5 软骨发育不全

在短肢畸形、身材矮小方面应与大骨节病性侏儒相鉴别。其主要不同之点是:①为先天性,出生后即四肢短小,生长缓慢;②头大、前额明显突出,鼻梁深度凹陷、手指等长,且无流行地区生活史;③X线全身多处有软骨发育不全畸形;④四肢长骨粗短,股骨与肱骨远端呈“V”形扩大和凹陷,干骺端增宽呈喇叭形,长骨两端膨大非常明显;⑤关节不痛或很轻。

17.6 佝偻病

重症者虽然也影响骨骼生长发育,但多见于婴幼儿;有佝偻病特有的囟门关闭迟、方颅鸡胸肋骨串珠等表现:X线下骺线增厚,呈毛刷样;下肢骨干弯曲形成“X”型或“O”型腿。这些都和大骨节病明显不同。

17.7 克汀病

虽然也有身材矮小,但生后不久即表现出生长发育滞后;有明显智力和性功能障碍;有不同程度的听力和语言障碍;X线骨龄明显落后,干骺闭合延迟。容易和大骨节病区别。

在我国和国外,还有几种与大骨节病有某些类似的地方性骨关节病。例如:①跁病(跁子病):主要流行在四川川西平原的大邑、广汉以及川南丘陵地的内江、资中、资阳、简阳等市县部分农村;②Mseleni病:发生在南非北Zululand的Mseleni及其邻近地区;③Malnad病(家族性关节炎):发生在印度Malnad地区的40多个村落。这3种地方病和大骨节病的相似之处较多,例如:多在儿童和青少年时期发病;都发生在贫困农户;引起骨骼生长障碍和关节活动障碍,不成比例的肢体缩短等。和大骨节病不同的是,这3种病都主要侵犯四肢大关节,特别是髋关节受累重,而指(趾)小关节则病变轻或不受累。由于这些病的流行地区比较狭小,实际上不存在和大骨节病相鉴别的问题。他们和大骨节病或许是“姊妹病”。这3种病发生在相距十分遥远的不同国度,却为何如此相似,在病因上是否有共同之处,是很值得探讨的问题。

18 乌洛夫病的治疗

对发病早期和轻度的乌洛夫病病例可采用换粮和改食大米等方法,数年后,基本上可恢复正常。对晚期严重患者需按骨关节病治疗,包括外科手术干预。

关卡斯钦-贝克病的药物治疗至今仍在探索、试用之中,多未得出确切可信的结论。目前也还无特效疗法,但根据对本病病因和发病机制的认识及多年来群防群治的经验,摸索了一些药物、辅助疗法及手术治疗的方法,可以缓解症状,延缓和阻止病情发展,促进骨质修复和改善关节功能。

18.1 与发病机制可能有关的药物

这类药物用于早期病人,旨在阻断病情发展,促进病变修复。常用的有:

18.1.1 (1)亚硒酸钠和维生素E

针对病人体内有低硒改变和膜损伤的表现而采用。一般用亚硒酸钠片口服,每片含亚硒酸钠1mg,用量通常为10岁以下儿童每周服1片,10岁以上儿童每周服2片,服用至少6个月以上。同时服用维生素E,每天10~20mg,能增强效果。永寿大骨节病考察表明,以X线下干骺端变化来判断,服药1年时疗效达81.9%,与病人脱离病区到非病区的病变修复过程相近。由于硒的生理适宜用量范围很窄,因此要严格控制剂量,不可滥用。常用亚硒酸钠片,10岁以下儿童每周服1mg,10岁以上儿童每周服2mg。晚近有的用硒加硫治疗,即除同样服亚硒酸钠外,每天另饮硫酸根水200ml(含SO4-2约40mg),观察其治疗效果较单纯服硒组好。

18.1.2 (2)硫酸盐

由于硫酸根对软骨基质中硫酸软骨素的形成起重要作用,低硫可导致软骨早期化骨,短肢畸形。用硫酸盐制剂治疗大骨节病,在临床上可缓解症状。X线片显示对干骺端病变有修复作用。常用药物有:①复方硫酸钠(每片含去水硫酸钠1.8g、柠檬酸0.45g),口服2次/d,每次3片。②硫酸钠(Na2SO2·10H2O),成人口服每天6g,分两次溶于水中口服,2~3个月为1疗程。③硫酸软骨素钠(又名康得灵),每片0.12g,口服每次5片,2~3次/d。针剂每安瓿2ml(含40mg),每天肌注1次,2~3个月为1疗程。针对病人可能有硫代谢障碍。常用复方硫酸钠片,每片含无水硫酸钠0.36g,柠檬酸0.09g,还有适量淀粉硬脂酸镁等赋形剂。用量10岁以下每天4片,10~15岁每天5片,15岁以上每天6片。2次/d饭后服用,6~8个月为1疗程。如硫酸葡萄糖胺(维骨力)一类药物,若经济条件允许也可以试用。

常用的硫酸钠水溶液,7岁以下的儿童每次服1.5g,8~12岁服2g,13岁以上服3g,每天服2次,共服2~3个月。也可服硫酸镁或硫酸钾,用量相似。硫酸钾可每天服3次。民间偏方草木灰过滤液口服,连服3~6个月,或口服卤碱片或粉,也有效。

18.1.3 (3)镁制剂

镁盐为碱性磷酸酶激活剂,如镁盐不足,即使有足够的钙、磷和碱性磷酸酶,长年累月,也可导致骨质萎缩和骨骼变形。用镁制剂治疗本病,可使症状缓解,有助于干骺骨质的修复。常用药物为硫酸镁片,成人每天3g,分3次口服。也有用草木灰浸出液、卤碱及681制剂者(主要成分是碱式碳酸镁)。

18.1.4 (4)其他

有的用维生素C乳酸钙维生素D治疗本病,收到了良好的效果。其他如白地霉、马前子丸、小活络丹骨质增生丸舒筋活血片、双鸟丸等,也可用于治疗本病。

18.2 针对关节疼痛、活动障碍的药物

这类对症药物甚多,可用于各个时期的病人。常用药物有:

18.2.1 (1)非类固醇抗炎药(NSAIDs)

常用阿司匹林或其他水杨酸制剂,据报道不仅有止痛作用,还能抑制蛋白水解酶,促进软骨病变修复。但长期服用应注意其副作用。目前在骨关节病已广泛使用的一些新的NSAIDs如布洛芬芬必得)等,也可以试用。

18.2.2 (2)中药

常用的有双乌丸、(川乌草乌等组成)、马钱子丸、止痛活血散、小活络丹等。

18.3 针灸、理疗

针灸、理疗也是止痛、解痉和改善关节功能的对症疗法。除传统的针灸、拔火罐按摩之外,还可因地制宜采用泥疗、蜡疗、矿泉浴等疗法,也可使用热电刺激疗法离子透入疗法(可用5%硫代硫酸钠)等。也有用体外补磁疗法,对缓解关节疼痛取得较好效果者。

18.4 手术治疗

Ⅱ度和Ⅲ度大骨节病患者,膝、肘及其以下关节受累严重,Ⅲ度者还常累及髋关节(屈曲和内收畸形),使腰椎继发过度前凸。为减轻患者痛苦,改善劳动力,可行手术治疗。手术包括关节清理术、真皮包埋成形术等矫形手术,其中以前者为主,即切去赘生骨质,取出活动体,削平凹凸不平的关节软骨面。对严重关节畸形、关节挛缩或时有关节绞锁的Ⅱ、Ⅲ度病人可施行矫形外科手术,剔除关节游离体,清理关节内部,矫正畸形。常能收到良好效果。

19 预后

当乌洛夫病尚在前驱或为第Ⅰ度时,如能离开流行区,疾病常可不再发展,而且日趋恢复。至疾病第Ⅱ度时,如骺板不继续钙化或骨化,范围不扩大,预后仍好。达第Ⅲ度时,骺板已骨化,则很难恢复。本病对生命无直接威胁,可活到老年,对两性的生殖能力也无明显影响,但对劳动力的影响甚大。晚期严重的骨关节炎及并发髋内翻、膝内翻、膝外翻、将严重影响肢体功能。

20 乌洛夫病的预防

根据目前对乌洛夫病病因学的认识,仍主张开展综合性的预防措施,包括:

20.1 改善水、粮质量

鉴于研究显示病区水、粮与发病有关,特别是粮食中镰刀菌污染严重,改水、换粮或提高谷物的质量,是群防群治大骨节病的主要措施。黑龙江省有关地区的10年防治经验,说明本法有效。

20.1.1 (1)改水

水质的改良可从两个方面着手:①加药改水,如加入卤碱、硫酸钠、硫磺石膏或草木灰浸出物等;②净化水质,如打深井、引泉水、饮用过滤水或开水等。针对病区居民饮水矿化度较低、自然污染较重的情况,应努力改良水质。有条件的地方可依据当地水文地质条件打深井,或引水质好的泉水入村。应加强对饮水水源的保护,防止污染。水质不良、有机物含量高者可因地制宜修建滤水设施,集中滤过,统一供水。改善水质需与换粮措施并进。

20.1.2 (2)换粮

将病区居民的口粮由病区自产谷物改换国库粮或改旱田为水田,改主食玉米为大米,或从非病区调进粮食代替病区的小麦、玉米,可使大骨节病的病情得到基本控制。研究认为病区自产谷物(玉米、小麦)镰刀菌污染严重,但稻谷的壳使大米隔绝了污染而不致病。但大面积防治采用换粮或改主食为大米,常受客观条件的限制。有的建立儿童食堂,使易患幼儿、少儿进食非病区粮或主食大米。

20.1.3 (3)护粮

通过改善收割条件,提高谷物质量,减少致病物质进入人体,降低发病率。具体措施包括在谷物收割期间,改善农业操作,提高机械化水准,减少谷粒接触土壤而污染的机会。提倡割、运、打、凉四快。严格控制入库谷物的水分在15%以下,改善贮存条件等。

20.2 补硒

鉴于流行病学调查及实验病理研究提示,大骨节病的发生、发展与硒的摄入不足有关,补硒已成为群众性预防大骨节病的主要措施。许多地区的经验显示,补硒不仅可有加速干骺端病变的修复、制止病变加重的作用,而且对预防大骨节病的新发有效。具体补硒方法有:

20.2.1 (1)硒片

每片含亚硒酸钠1mg。一般5岁以下给0.5mg,5~10岁1mg,11岁以上2mg,每周服药1次。此法简便,但药价较贵,不适宜于大面积防治。

20.2.2 (2)硒蒸馏水溶液

用0.1%浓度,5岁以下服0.5ml,6~10岁1ml,11岁以上2ml,每周服1次。硒的水溶液在体内吸收较片剂好,且价廉,但大面积防治应用不方便。

20.2.3 (3)硒盐

用亚硒酸钠片16mg加入1kg食盐中搅匀,接近1/6万,即16.67ppm;也有的用亚硒酸钠粉剂0.5kg加原盐45kg,搅匀后按比例加工成1/6万的硒盐或硒碘盐;或用15ppm硒水溶液喷雾加入食盐食用。此类加硒食盐具有服硒生活化、价格低廉、无副作用等优点,便于开展大面积防治。

20.2.4 (4)硒粮

在农作物扬花期,用亚硒酸钠水溶液喷洒,每亩用亚硒酸钠0.5g~1.0g。此法可使粮食中硒含量提高4~10倍,且可使无机硒转变为有机硒,有利于机体吸收。但此法较费劳力,尚缺少行之有效的管理办法,干旱地区不便使用。

20.2.5 (5)其他高硒食品

如富硒酵母、高硒鸡蛋、富硒腌制食品及其他富硒食物(鲜大蒜、鲜蘑菇、鱼、虾及猪、牛肾等),均可根据各地情况因地制宜,适当予以补充。

总之,由于大骨节病的发病受制于多种因素,有效的预防需从多环节采取综合性措施,如以本病著名的永寿县为例,通过“服硒、改水、管粮、吃杂”,大骨节病的患病情况自1980年至1986年下降约60%,在后3年无新发病例。

21 相关药品

氧、过氧化氢、胶原、磷脂、维生素E、赖氨酸、醋酸、亚硒酸钠、硫酸钠、葡萄糖、硫酸镁、碳酸镁、维生素C、乳酸钙、小活络丹、舒筋活血片、阿司匹林、水杨酸、布洛芬、硫代硫酸钠、硫磺、硒酵母

22 相关检查

维生素E、丙氨酸、α-羟丁酸脱氢酶、红细胞膜磷脂、尿肌酸、尿羟脯氨酸、羟脯氨酸、脯氨酸淋巴细胞转化率、赖氨酸、尿肌酐、靶形红细胞、尿硒、抗心肌抗体、抗线粒体抗体、抗骨骼肌抗体、维生素C、维生素D

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开放分类:四肢疾患风湿科骨与软骨疾病疾病慢性非化脓性关节炎骨科疾病
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  • 评论总管
    2019/7/17 13:13:32 | #0
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本页最后修订于 2016年10月14日 星期五 10:46:12 (GMT+08:00)
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