1 拼音
wài yīn biǎo pí nèi liú biàn
2 疾病代码
ICD:D28.0
3 疾病分类
妇产科
4 疾病概述
外阴表皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasma，VIN)是一组外阴病变，是外阴癌的前期病变。病灶表现为表皮增生，可出现皮肤增厚斑块、乳头或小的赘疣；表面可呈灰白色、黑色素沉着或暗红色，肿瘤表面干燥、脱屑，边界不清楚。多发于中老年妇女，近年来发病率有所增加，常见年龄在28～35 岁。
5 疾病描述
外阴表皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasma，VIN)是一组外阴病变，是外阴癌的前期病变。病灶表现为表皮增生，可出现皮肤增厚斑块、乳头或小的赘疣；表面可呈灰白色、黑色素沉着或暗红色，肿瘤表面干燥、脱屑，边界不清楚。瘤灶常可多发，并可相互融合。年轻患者的VIN 常自然消退，但60岁以上或伴有免疫抑制的年轻患者可能转变为浸润癌。
过去对外阴表皮内瘤变的命名很混乱，常用的4 个名称是：凯腊增殖性红斑(erythroplasia of Qu-eyrat)、鲍文病(Bowen’s disease)、单纯性原位癌(carcinoma in situ simplex)、派杰特病(Paget’s disease)。1976 年国际外阴疾病协会(International Society for the Study of Vulvar Disease，ISSVD)已指出前3 个病变只是同一种疾病演变过程中不同的外观表现而已，它们之间可以相互转化，因而应通称为鳞状上皮原位癌。1986 年ISSVED 推荐使用外阴上皮内瘤变。
6 症状体征
1.20%～48%的患者无症状。
2.约60%外阴上皮内瘤样病变最常见症状为外阴瘙痒不适和烧灼感。以大小阴唇较常见，阴蒂次之，尿道口及其周围较少见。
3.约17%的病人主诉发现外阴结节。
检查可发现有90%的患者外阴局部皮肤出现丘疹或斑点，颜色可为灰色、红色、褐色、棕色或白色，可为单个或多个，融合或分散。这些病变可发生于外阴的任何部位，最常见的部位是右侧大、小阴唇的底部8 点处。对高出皮肤表面的白色的不规则病变应高度怀疑VIN。医生必须在每年一次的常规检查中仔细地检查会阴，包括外阴和直肠、肛门。单发性VIN 主要位于舟状窝和小阴唇附近黏膜，偶见于会阴体后部或阴蒂周围，绝少发生于有毛发生长部位和阴蒂腺体，而多发性VIN 则可侵犯阴蒂包皮、小阴唇、舟状窝和会阴体。约1/3 病例有大阴唇和会阴体后部的浸润，当会阴体后部浸润时则常常累及肛门和臀内侧沟。肛管黏膜也常受累，即不典型增生病变可向上发展而延伸至肛管鳞柱交界处。阴蒂腺体极少受累，而尿道浸润则为罕见。
7 疾病病因
1.与HPV(人类乳头瘤病毒)感染有关 在VIN 浅层细胞，尤其在VIN1 和VIN2中，常可见到由HPV 感染所致的病变，如胞浆内可形成伴有胞核偏位的核周空晕，细胞膜增厚，双核及多核等，但这些病毒性的改变不是VIN 感染HPV 的确诊依据。外阴湿疣常与HPV6，11 有关，而分子生物学技术证明80%VIN 与HPV16 有关。Basta等发现在VIN 和早期外阴癌的年轻患者(＜45 岁)中，61.5%的患者伴有感染。
2.与免疫缺陷有关 罹患人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、慢性淋巴细胞白血病和长期服用免疫抑制剂(甾体激素和组织移植抑制剂)者VIN 发生率明显增高。
3.与外阴营养不良有关 外阴上皮内瘤样病变在硬化性萎缩性苔藓较增生性营养不良多见。
4.与性行为和烟草应用的改变 吸烟常常与VIN Ⅲ级的危险性增加有关，同样还发现性伴侣数量的增加与VIN Ⅲ级的发生有关。流行病学研究发现，HPV感染为性传播疾病，在年轻的VIN 患者中常有HPV 感染，并与性生活史(包括性伴侣数目，第1 次性生活年龄)有关。
5.与宫颈病变关系 另有研究发现，由于有相同的危险因素，VIN 与宫颈病变相联系，大约15%的VIN 患者存在宫颈病变。
6.与外阴癌的关系 外阴上皮内瘤样病变I 级与外阴癌的关系尚未肯定。但一些流行病学资料提示，这种联系是存在的。如VIN 患者的平均年龄小于浸润癌患者10～20 岁，95～18% VIN 治疗时经仔细检查发现有浸润癌存在。Jones 等对5 例VIN 患者随访2～8 年后，5 例病人逐渐发展为浸润癌；另有作者报道自1973～1977 至1988～1992 年VIN 的发生率增加了3 倍，其中3.4%进展为浸润性癌。相反地，也有作者报道VIN 自然退化。另有人报道分子DNA 分析对VIN 病变的恶性程度可做出诊断。HPV 的某些类型，在VIN 的病因方面起着重要的作用，尤其在一些年轻的患者。在VIN 的活检标本中可分离到HPV6，11，16 和其他亚型。通过PCR 反应测得80%的VIN 病变中存在HPV16。
8 病理生理
外阴上皮内瘤样病变常可见病理性核分裂、上皮的中上层出现较活跃的有丝分裂，核浆比例增加、散在多核及未成熟细胞的增加。另外还包括角化过度、角化不全等非特异性改变。根据细胞的成熟度、核的异形性、细胞排列结构以及有丝分裂活性，VIN 可分为1 级(轻度不典型性)、2 级(中度不典型性)、3级(重度不典型性或原位癌)。
1.轻度不典型增生 上皮过度增生和异型细胞的改变，局限于上皮的下1/3。
2.中度不典型增生 上皮层上述变化于上皮的下2/3。
3.重度不典型增生 上皮层的变化超过2/3。原位癌的不典型增生累及整个上皮层，但未穿透基底膜。
正常外阴上皮的厚度因部位的不同而有所区别：前庭部常＜0.3mm，小阴唇0.3mm，大阴唇0.4mm，而在VIN 平均厚度为0.57mm，且因年龄(绝经后或绝经前)、部位(位于毛囊中央还是侧方)、过度角化情况(疣样病变的少或多)等因素的不同厚度可波动0.1～0.2mm。而HPV 引起肿瘤发生的机制为通过改变基因表达导致异常细胞内蛋白的产生，如L2 和E7mRNA 在VIN 病变中是增高的。另外，HPV 原癌基因E6 和E7 可使肿瘤抑制基因RB 和P53 失活。
9 诊断检查
诊断：外阴表皮内瘤变确诊需依据组织病理学检查、症状、体征而做出。
实验室检查：对外阴表皮内瘤变患者应行肛门生殖道检测，内容包括：
1.宫颈细胞学、肛门细胞学检查 角化上皮的细胞学检查：用生理盐水纱布将角朊浸软后，用刀片刮除表面组织，然后刮取其下面的上皮做细胞学检查。取材时需根据病灶情况决定取材深度，一般不需达皮下脂肪层。做肛门细胞学检查则应选择细胞刷。虽然角化上皮的细胞学检查不能取代活检，但是在反复、持续HPV 感染患者中，由于常存在持续、微弱的醋白上皮，因此做此项检查可减少重复活检的次数。若细胞学检查表现为不典型性，则应行活检术。对可疑病变部位也应行活检术，并需要多点取样活检。多点活检可明确上皮下扩散的深度，以指导手术的深度。活检前可局部喷洒利多卡因可减少操作的不适感。若采用激光等无标本的治疗手段，排除浸润则尤为重要。
其他辅助检查：阴道镜检查可提高检测邻近组织病变的敏感性。一些研究发现在VIN 原发病灶周围约有80%存在VIN 病变，主要发生于年轻患者，而在＞40 岁以上的妇女，在原发灶周围约35%存在VIN 病变。此外非常重要的是对一些高危的尤其是年轻妇女应彻底检查整个外阴。
10 鉴别诊断
由于很多外阴疾患均可引起非典型增生，如外阴湿疣、外阴白色病变、痣、脂溢性角化瘤和黑色棘皮瘤等，除需与这些疾病鉴别外，还需注意这些外阴疾病与表皮内肿瘤的并存。
1.外阴萎缩性硬化性苔藓(lichen sclerosiset atrophicus)
2.外阴增生型营养不良
3.外阴汗管瘤
4.尖锐湿疣
5.paget 病
6.浅表扩展性黑色素瘤
7.外阴早期癌
11 治疗方案
外阴上皮内瘤样病变治疗的首要原则是正确的诊断，即经系统地查体、阴道镜检查和1%甲苯胺蓝的使用有助于提高病检的准确性并排除浸润癌。第二个原则是精确地确定VIN 病变范围。因为VIN 具有较高多源性发病倾向，故其病变范围常难以确定，尤见于非着色性VIN 病变。因此，治疗前应对整个外阴部进行认真检查。一经发现VIN 病变，则应同时检查阴道，宫颈和会阴体后部。许多确实有效的方法被应用于VIN 治疗，包括手术切除、电切和激光疗法等。第三个原则是医师必须明确VIN 为癌前病变，一经诊断则治疗不应无限期的延误，尽管某些情况下仍可进行随访观察。
1.药物治疗 5%氟尿嘧啶软膏涂于外阴病灶，1 次/d。治疗效果不一，可从无效到70%完全消退，但一般认为失败率可达50%。近来有报道5%咪喹莫特 (imiquirmd)软膏涂于外阴部，还可局部应用干扰素、维A 酸等。药物治疗的优点在于其是对因治疗，有效保持了外阴结构的完整性及其功能。
2.手术治疗 对药物治疗失败、病灶较广泛或复发的外阴表皮内肿瘤，可考虑手术切除。术式包括：病灶局部切除、局部广泛切除、单纯外阴切除和外阴皮肤剥除(skinning vulvectomy)加薄层植皮术。手术的成功率在于病灶边缘距手术切口缘应有足够的距离。一般要求切除正常皮肤在1cm 以上。
3.激光治疗(laser surgery) 疗效较好，尤其适用于累及小阴唇的病灶。二氧化碳激光治疗约有1/3 的局部复发率。因激光虽然较好地气化组织，但却不能获取供病理诊断的组织标本以排除浸润癌。据此，在施以激光治疗前应由有经验的医师或技师复查VIN 病灶以免误治。激光的优点是组织损伤小，并可施行多部位治疗。但目前激光疗法常被滥用。
4.光化学疗法(photodynamic therapy，PDT) 即将10%ALA 凝胶涂于VIN表面，2～4h 后予635nm 波长、80～125J/cm2 的激光来进行治疗，研究表明PDT治疗后局部不留瘢痕而且愈合时间短，能保持外阴外观等优点，但在HPV 阳性、HLA-I 缺失及CD4(辅助性T 细胞)、CD68(巨噬细胞)增多的患者中，PDT 疗效降低。
5.其他 环状电挖术(1oop eleetrosurgical excisional procedure，LEEP)及超声吸切术(eavitational ultrasonic surgical aspiration，CUSA)等不仅能切除病灶，且能很好地止血并保留标本。
6.期待疗法 外阴上皮内瘤样病变治疗时必须将其自然消退的可能性列入治疗计划。因此，在全面地完成系统检查后，对35 岁不伴有非整倍体VIN 患者，临床和组织活检排除浸润癌者可施行观察随访即期待疗法，尤以近期妊娠和近期接受治疗量甾体激素治疗者。至于观察随访多长时间为宜则无定论，有些学者推荐观察6 个月～2 年。Jones 等报道即使在VIN2/3 年轻患者中，VIN 也有自愈倾向。
12 并发症
约50%的VIN 患者伴有其他部位的上皮内瘤样变，多伴有宫颈上皮内瘤样变(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，30%外阴上皮内瘤样病变患者同时合并有宫颈瘤变，4%合并阴道瘤变，3%同时合并有宫颈和阴道瘤变，这些在免疫抑制及肛门生殖道综合征患者中表现更为明显。
13 预后及预防
预后：外阴上皮内瘤样变为癌前病变，文献报道外阴上皮内瘤样病变经过适当的治疗后，其恶变率为3%～7%。外阴上皮内瘤样变的总复发率为30%，其中在手术切缘阴性者，复发率＜10%，在切缘阳性者则＞50%的患者呈持续性VIN 或复发。有学者指出外阴上皮内瘤样变的病变程度(即分级)和病灶的数目直接影响着病变治疗后的复发率，即病变的不典型程度越高，病灶数目越多，其复发率越高。至于吸烟、是否绝经、治疗方法的选择似乎与外阴上皮内瘤样变的复发无明显的相关性。在排除浸润癌后，可重复采用激光或手术切除复发病灶。60 岁以上或伴有免疫抑制的年轻患者可能转变为浸润癌。
预防：患者如有外阴瘙痒不适，出现皮疹样改变，应及时就医，同时应注意保持外阴部清洁。因80%外阴上皮内瘤样病变伴有HPV(16 型)感染，故应及时诊治HPV感染。由于有肛门-生殖道瘤样病变、免疫抑制以及吸烟等危险因素，所以预防及治疗这些危险因素也尤为重要。
14 流行病学
VIN 多发于中老年妇女，但近30 年来趋于年轻化，平均年龄由原来的52.7 岁降至35.8 岁。近年来发病率有所增加，常见年龄在28～35 岁。
15 特别提示
患者如有外阴瘙痒不适，出现皮疹样改变，应及时就医，同时应注意保持外阴部清洁。由于有肛门-生殖道瘤样病变、免疫抑制以及吸烟等危险因素，所以预防及治疗这些危险因素也尤为重要。