嗜眠发作

目录

1 概述

发作性睡病(narcolepsy)以难以控制的嗜睡、发作性猝倒、睡瘫、睡眠幻觉及夜间睡眠紊乱为主要临床特点[1]

1975年,在法国召开了第一次发作性睡病国际研讨会,会上对该病做了如下定义:这是一种病因不清的综合征,其特点是伴有异常的睡眠倾向,包括白天过度嗜睡,夜间睡眠不安和病理性REM睡眠。

这种原因不明的睡眠障碍,主要表现为长期的警醒程度减退和发作性的不可抗拒的睡眠。大多数患者伴有一种或数种其他症状,包括猝倒症、睡瘫症和入睡性幻觉,故又称为发作性睡眠四联症。发作性睡病多于儿童或青年期起病,男女发病率相似。部分病人可有脑炎或颅脑外伤史。其发病机制尚未清楚,可能与脑干网状结构上行激活系统功能降低或桥脑尾侧网状核功能亢进有关。一般预后尚好,通常持续多年后可缓解。疾病本身不直接引起严重后果,但由于发作性嗜睡可影响学习和工作。此类病人不宜从事高空、水下、驾驶和高压电器等危险工作,以防发生意外。

国外患病率为0.02%~0.18%,国内约 0.033%;国外通常在 10~20 岁起病,国内多在 8~12岁起病;国外男女比例大致相当,国内约为 2:1[1]

本病分为两型:1型既往被称为“猝倒型”,以脑脊液中下丘脑分泌素(hypocretin,Hcrt)-1 水平显著下降为特征;2 型既往被称为“非猝倒型”,脑脊液中 Hcrt-1 水平通常无明显下降。发作性睡病是一种终生性睡眠障碍,可严重影响患者的睡眠及生活质量,甚至引发意外事故而危及生命[1]

2 疾病名称

发作性睡病

3 英文名称

narcolepsy

4 别名

发作性睡眠四联症;昏睡病;嗜眠发作

5 分类

神经内科 > 睡眠障碍

6 ICD号

G47.4

7 流行病学

发作性睡病(narcolepsy)于1877年由Westhal首先报告,并不罕见。国外报告在0.02%~0.06%,香港报告在O.01%~0.04%,国内尚无发病率方面的报告。男性较女性稍多见,发病年龄一般在6~50岁,80%以上在10~40岁之间发病。30%有家族史。

8 病因

发作性睡病的病因不明,通常认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果[1]。8%~10%的患者有家族史,患者第一代直系亲属的患病率是普通人群的 20~70 倍,同卵双生子共患率为 25%~31%[1]。本病与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)高度相关,HLA-DQB1*0602 在各种族的发作性睡病患者中均有很高的阳性率,达88%~100%,远高于普通人群 23%的阳性率[1]。同时,半数以上的病例在起病前有一定诱因,如情绪紧张、压力大、过度疲劳等。病毒感染,特别是 H1N1 甲型流感病毒感染可能诱发此病[1]。Hcrt神经元的特异性丧失是发作性睡病的特征性病理改变[1]。Hcrt是一种具有促醒作用的神经肽,由下丘脑后外侧部的少量神经元合成。在发作性睡病患者中,免疫损伤导致 Hcrt 神经元凋亡,Hcrt 分泌减少而发病[1]

发作性睡病尽管在某些种族如日本人中发生率较高,但各种族和世界各地均有病例报告。在各种群中其遗传特征均与人HLA最小组织相关基因(DR和DQ位点)密切相关。发病机制为REM睡眠的调节障碍,对紧随在NREM睡眠周期后的REM睡眠的控制丧失。不论在睡眠开始还是在清醒期,进入REM睡眠的倾向均增加。

9 发病机制

Sandyk(1995)认为:松果体及其分泌褪黑素的功能失常可能与发作性睡病的发生有关。也有人认为可能与脑外伤,病毒感染,免疫功能紊乱,脑肿瘤,多发性硬化等疾病有关。正常REM睡眠的发生有赖于脑干缝际核5-羟色胺系统对其他递质系统的触发,而此种触发的节律失调可发生本病。

Yoss于1960年报告,在1个家族的3代中有12例(7男5女)发病者。动物实验显示,当狗的双亲均为发作性睡病时,所有一窝小狗都受影响,而这些狗和无血缘关系或血缘关系较远的狗交配繁殖的小狗不受影响。传递的模式可能是常染色体隐性遗传。但同时发现,并不是所有种类的狗都显示出发作性睡病的遗传学传递,可能存在不同的病因。

Honda等报告,日本的发作性睡病患者100%表现出人类白细胞抗原HLA-DR2阳性。欧洲和美洲的学者也证实,大多数白种人发作性睡病患者为HLA-DR2,DQWl,DW2阳性。但Guilleminault等认为:发作性睡病的传递是多因素的,而且环境因素也起着重要的作用。

10 发作性睡病的临床表现

起病年龄一般在儿童期至成年人早期,但在青少年期以前一般不被觉查。以10~20岁为最多,男女发病率相同,少数患者有脑炎或颅脑损伤史,但与本病关系未得到证实。

发作性睡病的主要临床表现为日间过度嗜睡、猝倒发作、睡眠瘫痪、睡眠幻觉及夜间睡眠紊乱[1]。此外,可伴有肥胖、性早熟、睡眠呼吸暂停、快速眼动睡眠期行为障碍(REM sleep behavior disorder,RBD)、焦虑或抑郁等[1]

第一次出现症状多在青春期。白天发作性嗜睡,猝倒和睡眠瘫痪,以及入睡前幻觉是该病的四个主要症状。

10.1 日间嗜睡

日间嗜睡是患者最重要的主诉,表现为日间难以遏制的困倦或陷入睡眠,在单调、无刺激的环境中更容易入睡[1]。一些患者可能在行走、吃饭、说话时突然睡眠发作,而呈现出一些无意识的行为或刻板动作。日间小睡可暂时缓解睡意,但维持时间不长[1]

患者醒时一般处于经常而波动的警醒水平低落状态之下,午后更为明显。嗜睡程度增加时,即发生短促睡眠。大多数患者在发作前先感到睡意加重,仅少数患者自相对的清醒状态突然陷入睡眠。单调的环境,如在阅读和听课时,容易诱发,典型病例可发生于各种活动中,例如进食、发言、操作机器、驾驶车辆等。每次发作持续数秒钟至数小时,多数持续数十分钟。睡眠程度大多不深,容易唤醒。醒后一般感到暂时清醒。一天可发作数次。

10.2 猝倒发作

猝倒(cataplexy)是一种短暂的、完全可逆的运动抑制的发作,表现为突然发作的随意肌肌力丧失或降低。可出现于50%~70%的患者。常由于大笑、发怒、情绪激动、紧张、疲劳或饱食而诱发。

表现为清醒期突发的双侧骨骼肌张力下降而意识相对保留,被认为是 REM 睡眠片段解离与插入的表现,是发作性睡病的特征性表现[1]。通常由大笑、高兴等积极的情绪诱发,负面情绪如愤怒、悲伤等也可诱发[1]。猝倒可仅表现为局部骨骼肌无力,如眼睑下垂、舌脱垂、面部松弛,也可影响到颈部、上肢和下肢,引起头下垂、上肢下垂、膝盖弯曲、身体前倾,甚至跌倒等,呼吸肌一般不受累[1]。发作时间通常短暂(<2 分钟),可迅速完全恢复[1]。发作频率从数月 1 次到每天数次不等。有时强烈的情感刺激可引发持续的猝倒发作,严重时可持续数小时,称为猝倒持续状态[1]

典型发作为颌部松弛,头向前垂落,双臂倒向一侧和双膝张开。肌力完全丧失可导致创伤甚至骨折。但发作程度并非都是如此严重,也可仅仅表现为一种短暂的、局部或者全身的一种无力感。患者可主诉视物模糊(睑肌受累)、语言中断(杓肌受累)、呼吸不规则(腹肌或膈肌受累)、膝部轻微弯曲或持物突然坠落(上下肢肌肉受累)。可伴有不自主运动,如头及眼睑震颤、面部痉挛,也可伴随出现心悸、苍白等自主神经症状。这些不典型的发作常常被医生忽视,应特别注意。

症状常在情感恢复正常或身体被触及后消失。猝倒发作时伴有腱反射的抑制,但始终保持神志清醒。发作频率可隔数天或数月发作1次,也有每天发作4~5次者。一次发作可持续数秒至30min(Zancone,1973)。

猝倒与其他症状的关系,50%同时期出现,25%在嗜睡发作出现后1~5年,15%发生于嗜睡发作出现10年之后,猝倒先于发作性睡眠之前出现的情况极为罕见。

10.3 睡眠瘫痪

多发生在入睡或醒来时,虽然意识清楚,但无法自主运动或讲话,持续数秒到数分钟,在有意识努力下或外界刺激(身体受到触碰)下可立即恢复正常[1]

睡瘫症约见于20%~30%的发作性睡病患者,亦可能单独出现。在睡醒后或入睡时(无论为午睡或夜间睡眠)偶然发生四肢弛缓性瘫痪。患者意识清楚,但不能出声或动作,往往伴有焦虑和幻觉。多在数秒钟至数分钟缓解,偶然长达数小时。他人碰及患者身体或对其讲话时常可中止发作,但缓解后如不行动可能复发。

10.4 睡眠幻觉

多发生在入睡或醒来时,似梦境样体验,多为恐怖或不愉快的内容[1]。通常为视觉或体感幻觉(如“灵魂出窍”感),也可表现为听觉、平衡觉或多种感觉复合形式的幻觉[1]

入睡时幻觉可出现于30%左右的患者。常与睡瘫症同时出现。主要在倦睡期发生幻觉,以视、听幻觉为主,亦可能为触、痛觉等体觉性幻觉。内容大多鲜明,多为患者日常经历。

10.5 夜间睡眠紊乱

表现为夜间睡眠中断、觉醒次数和时间增多、睡眠效率下降,可伴有周期性肢体运动、梦魇和 RBD 等[1]

11 发作性睡病的并发症

除了睡眠发作,有的患者诉说乏力困倦,整天处于低警觉状态,记忆力差,工作效率低下,影响身体健康及工作效率,使生活质量下降。长期缺睡可以引致烦躁、抑郁、自主神经功能紊乱、消化功能障碍等以及免疫功能降低。

12 临床评估

12.1 多导睡眠图(polysomnography,PSG)

可见睡眠潜伏期缩短、出现睡眠始发 REM 睡眠(sleep onset REM period,SOREMP):即睡眠起始后 15 分钟内出现 REM 睡眠、入睡后觉醒增多、睡眠效率下降、微觉醒次数增加、周期性肢体运动增加、REM 睡眠眼动指数增高、REM睡眠肌张力失弛缓以及 NREM 1 期睡眠增加、NREM 3 期睡眠减少等。也可用于发现或排除其他睡眠障碍。[1]

12.2 多次睡眠潜伏期试验(MSLT)

前晚应先进行 PSG,以确保夜间睡眠时间大于 7 小时[1]。共进行 4~5 次小睡试验,用于评估平均睡眠潜伏期及 SOREMP 出现情况[1]

12.3 清醒维持试验(maintenance of wakefulness test,MWT)

用于评估日间维持清醒的能力,非诊断性检查,可用于疗效评估[1]

12.4 脑脊液 Hcrt-1 检测

为发作性睡病 1 型的诊断指标[1]

12.5 基因亚型

HLA-DR2 和 HLA-DQB1*0602 阳性与发作性睡病相关[1]

12.6 量表

用于评估日间嗜睡,常用 Epworth 嗜睡量表(ESS)和斯坦福嗜睡量表(SSS)[1]

13 实验室检查

13.1 多次小睡潜伏期试验(multiple sleep latency test,MSLT)

多次小睡潜伏期试验是一种评定嗜睡程度的试验。受试者在一个舒适、安静、光线暗淡的房间里,每隔2小时让其小睡20min共5~6次,通常在10点、12点、14点、16点及18点进行,同时用PSG进行监测。记录从关灯到睡眠开始的时间(根据脑电图),REM期的有无以及出现的时间。一般认为正常人的睡眠潜伏期应在10min以上,如平均在8min以内属于病理性的;小睡中出现REM期且在睡眠起始15min之内(正常人在睡眠起始后90min左右出现),被认为是一次起始于REM期的睡眠。如果在MSLT中有2次以上起始于REM期的睡眠,而且整夜多导睡眠图又排除了可引起嗜睡的其他疾病,则可以确诊为发作性睡病。

13.2 多导睡眠图(PSG)检查

多导睡眠图(PSG)检查可以将SAS与发作性睡病区别开来,SAS有典型的呼吸事件发生,少数发作性睡病患者也有睡眠呼吸暂停(Zancone,1973),与OSAS的鉴别应注意有无病理性REM睡眠。

13.3 带有胫前肌电图的PSG检查

带有胫前肌电图的PSG检查可以诊断PLMS。其特征是胫骨前肌电有周期性爆发活动,持续0.5~5s,伴有15~60s的间歇。

14 辅助检查

在询问病史和重点神经系统查体基础上,其他必要的有选择性的辅助检查项目包括:

1.CT及MRI等检查。

2.血常规、血电解质、血糖、尿素氮。

3.心电图、腹部B超、胸透、甲状腺功能检查。

15 诊断

一般认为,如果有典型的嗜睡发作病史和猝倒症状就可以诊断,也有人认为仅凭典型嗜睡发病史即可诊断。随着睡眠医学的不断发展,人们认识到:多种疾病可以引起白天嗜睡发作,如睡眠呼吸暂停综合征(SAS)、周期性腿动综合征(periodi 1imb movement syndrome,PLMS)等,应予以区别。

ICSD-3 将发作性睡病分为 1 型和 2 型[1]。两型的共同诊断要点是存在日间难以遏制的困倦和睡眠发作(至少 3 个月以上);MSLT 显示平均睡眠潜伏期≤8 分钟和 2 个以上的 SOREMP(前夜 PSG 中的SOREMP 可以代替 1 次 MSLT 的 SOREMP)[1]。不同点为 1 型存在猝倒而 2型不存在;1 型免疫反应性检测脑脊液的 Hcrt-1≤110 pg/ml 或小于正常参考值的 1/3,2 型不存在或未检测[1]

16 鉴别诊断

在做出发作性睡病 2 型诊断前,须排除睡眠不足、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠时相延迟、药物或物质使用及撤药反应等可能出现日间嗜睡症状的疾病或情况;同时,可能伴随的抑郁症状须与抑郁障碍进行鉴别,睡眠幻觉须与精神分裂症进行鉴别[1]

16.1 癫痫失神发作

癫痫失神发作多见于儿童或少年,以意识障碍为主要症状,常突然意识丧失,瞪目直视,呆立不动,并不跌倒;或突然终止正在进行的动作,如持物落地,不能继续原有动作,历时数秒。脑电图可有3Hz的棘-慢综合波。不典型的嗜睡及猝倒与癫痫小发作很难区分,同一患者也可见有癫痫与发作性睡病,脑电图检查可能对诊断有帮助。

16.2 昏劂

由于脑血液循环障碍所致短暂的一过性意识丧失。多有头昏、无力、恶心、眼前发黑等短暂先兆,继之意识丧失而昏倒。常伴有植物神经症状,如面色苍白、出冷汗、脉快微弱、血压降低,多持续几分钟。

16.3 Kleine-Levin综合征

Kleine-Levin综合征又称周期性嗜睡与病理性饥饿综合症。通常见于男性少年,呈周期性发作(间隔数周或数月),每次持续3~10天,表现为嗜睡、贪食和行为异常。病因及发病机制尚不清楚,可能为间脑特别是丘脑下部功能异常或局灶性脑炎所致。

16.4 甲状腺功能低下和低血糖

甲状腺功能低下和低血糖也可出现疲劳好睡。基础代谢率、甲状腺功能及血糖检查有助于鉴别。

17 发作性睡病的治疗

因为病因不清,所以治疗以对症为主。应向患者充分做好解释工作,让患者了解疾病的性质,认识此病只是一个良性过程,不会发展得更为严重。

17.1 治疗原则

发作性睡病的治疗原则包括[1]

①通过支持性治疗和药物治疗减少日间嗜睡、控制猝倒发作、改善夜间睡眠;

②调适心理行为,帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能;

③尽可能减少发作性睡病伴随的症状或疾病;

④减少和避免药物干预带来的不良反应。

17.2 药物治疗

17.2.1 日间嗜睡的药物治疗

莫达非尼:通过低亲和性阻断多巴胺(dopamine,DA)转运体再摄取蛋白,增强中枢-皮质-边缘系统 DA 能神经传递,增强大脑皮质和脑干胆碱能和谷氨酸能神经兴奋性活动,增加丘脑结节乳头核的 Hcrt 依赖性组胺能神经传递。初始剂量为 100 mg/d,此后每 5天增加 50~100 mg,直至标准剂量 200~400 mg。通常早晨顿服 200mg,若仍残留嗜睡症状,可逐渐增至 400 mg/d,分 2 次在早晨和中午服药,最大剂量 600 mg/d。常见不良反应为头痛、神经质、胃肠道反应、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等,缓慢加量可减少不良反应。莫达非尼可能存在潜在的滥用性和心理依赖性。[1]

哌甲酯:能阻断突触前神经元对 DA 和去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)的再摄取,并增加上述单胺物质释放至外神经元间隙。其缓释片可有效延长药物作用时间。最高剂量 100 mg/d。常见不良反应为胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、体重减轻等。青光眼、焦虑症、癫痫或抽动-秽语综合征患者慎用。禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥大、心绞痛和急性心肌梗死患者。哌甲酯存在潜在的滥用性和较高的耐受性。[1]

17.2.2 抗猝倒药物治疗

主要为抗抑郁药,起效迅速,但突然减量或停药后可出现猝倒症状反弹[1]

(1)选择性 5-羟色胺(5-HT)和 NA 再摄取抑制剂(selectiveserotonin and norepinephrine reuptake inhibitor,SNRI)。可有效抑制 5-HT 和 NA 的再摄取。[1]

常用药物包括:①文拉法辛:其缓释片适用于治疗日间猝倒发作。起始剂量 37.5 mg,早餐后顿服,缓慢增至有效剂量 75~225 mg/d。不良反应为血压升高和心率加快;②度洛西汀:对猝倒亦有较好的效果,有效剂量 20~40 mg/d,最大剂量 60 mg/d。不良反应为头晕、头痛、恶心等。[1]

(2)选择性 NA 再摄取抑制剂(selective noradrenaline reuptakeinhibitor,NaRI)[1]

常用药物包括:①瑞波西汀:增强中枢神经系统NA 活性,减少猝倒发作的频率及严重程度;②阿托莫西汀:选择性抑制 NA 的突触前转运,增强 NA 功能。有效剂量为 10~60 mg/d,最大剂量为 80 mg/d。常见不良反应为食欲减退、尿潴留、便秘等,需监测血压和心率。[1]

(3)其他抗抑郁药[1]

三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant,TCA)中的氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。选择性 5-HT 再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)中的氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰也可治疗猝倒发作,但作用相对较弱。[1]

17.2.3 睡眠瘫痪和睡眠幻觉的药物治疗

推荐使用氯米帕明、氟西汀、文拉法辛等抗抑郁药,也可使用唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及短半衰期苯二氮䓬类等镇静催眠药。[1]

17.2.4 夜间睡眠紊乱的药物治疗

可使用镇静催眠药(唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆)治疗[1]

17.3 支持性治疗

其他的治疗措施给予睡眠卫生指导,调节生活节奏,按时午睡,药物假期,一定的心理刺激等。

17.3.1 规律性日间小睡

有助于改善觉醒水平,减少药物剂量[1]

17.3.2 睡眠卫生

可缓解日间嗜睡,增强药物疗效,减少伴随疾病[1]。包括保持规律的睡眠-觉醒节律,避免睡眠剥夺,戒烟酒,避免不当使用镇静剂,避免过量咖啡因类、高碳水化合物类饮食[1]

17.3.3 心理支持

帮助患者认识疾病症状及应对措施,了解不同药物的疗效、不良反应及预后,可减少患者心理负担,增强信心,使其积极面对疾病[1]

18 预后

发作性睡病只是一个良性过程,不会发展得更为严重。不要产生过度的思想负担和恐惧心理。但发作性睡病可以影响患者的智力,有人认为发病年龄愈小,对智力的影响愈大。因此。一旦确诊应尽早治疗。

19 发作性睡病的预防

发作性睡病患者应避免从事高危险性的工作,如高空作业和驾驶等。不要单独去危险场所和从事有危险的娱乐活动,如游泳、攀崖等。

生活要有规律,避免情绪激动,避免过度劳累,避免过度暴食暴饮,戒除烟酒,保持规律、足够的睡眠。并向家属、单位的同事和领导、学校的老师和同学讲清情况,取得大家的理解和谅解,以免产生误解和误会。

20 疾病管理

通过社会支持,针对患者的学业、职业、生活等各方面给予更多的理解和帮助,允许患者根据日间小睡时间安排学习与工作任务,有助于患者回归正常的社会生活[1]。另外,患者发生交通和工业事故的危险性增加,应尽量避免从事高危性和高警觉性的工作[1]

21 相关药品

尿素、苯丙胺、匹莫林、右苯丙胺、氧、去氧麻黄碱、麻黄碱、哌甲酯、去甲肾上腺素、肾上腺素、普罗替林

22 相关检查

5-羟色胺、尿素氮

23 参考资料

  1. ^ [1] 国家卫生健康委办公厅.精神障碍诊疗规范(2020 年版)[Z].2020-11-23.

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