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时尔平

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1 时尔平概述

时尔平,C7H8N4O2,是茶中所含的白色不定形的结晶生物碱,为可可碱(theobromine)的异构体,是一种平滑肌松弛药。作用结构都类似咖啡碱。具有松弛平滑肌、兴奋心脏肌以及利尿的作用。主要用于治疗支气管哮喘哮喘支气管炎、急性心功能不全心源性哮喘胆绞痛副作用恶心呕吐眩晕等。不良反应发生与血浓度密切相关,大于20μg/ml即可产生毒性反应,使用中必须进行血药浓度监测

2 时尔平药典标准

2.1 品名

2.1.1 中文名

时尔平

2.1.2 汉语拼音

Chajian

2.1.3 英文名

Theophylline

2.2 结构式

2.3 分子式分子

C7H8N4O2·H2O  198.18

2.4 来源(名称)、含量(效价

本品为1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮-水合物。按干燥品计算,含无水茶碱(C7H8N4O2)不得少于99.0%。

2.5 性状

本品为白色结晶性粉末;无臭,味苦。

本品在乙醇三氯甲烷中微溶,在水中极溶解,在乙醚中几乎不溶;在氢氧化钾溶液氨溶液中易溶。

2.6 鉴别

(1)取本品约10mg,加盐酸1ml与氯酸钾0.1g,置水浴上蒸干,遗留浅红色的残渣,遇氨气即变为紫色;再加氢氧化钠试液数滴,紫色即消失。

(2)取本品约50mg,加氢氧化钠试液1ml溶解后,加重氮苯磺酸试液3ml,应显红色。

(3)取本品约10mg,加水5ml溶解,加氨-氯化铵缓冲液(pH 8.0)3ml,再加铜吡啶试液1ml,摇匀后,加三氯甲烷5ml,振摇,三氯甲烷层显绿色。

(4)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》272图)一致。

2.7 检查

2.7.1 酸度

取本品0.10g,加热水25ml溶解后,加甲基红指示液1滴与氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)0.20ml,应显黄色。

2.7.2 有关物质

取本品,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含2mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,用流动相定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液,作为对照溶液;另取时尔平对照品和可可碱对照品各适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中各含10μg的溶液,作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法2010年版药典二部附录Ⅴ D)试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以醋酸盐缓冲液(取醋酸钠1.36g,加水100ml使溶解,加冰醋酸5ml,再加水稀释至1000ml,摇匀)-乙腈(93:7)为流动相;检测波长为271nm。取系统适用性试验溶液20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,理论板数按时尔平峰计算不低于5000,可可碱峰与时尔平峰的分离度应大于2.0。取对照溶液20μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分的峰高约为满量程的20%,精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)。

2.7.3 干燥失重

取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过9.5%;如为无水时尔平,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。

2.7.4 炽灼残渣

不得过0.1%(2010年版药典二部附录Ⅷ N)。

2.8 含量测定

取本品约0.3g,精密称定,加水50ml,微温溶解后,放冷,加硝酸银滴定液(0.1mol/L) 25ml,再加溴麝香草酚蓝指示液1ml,摇匀,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝色。每1ml氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg的C7H8N4O2

2.9 类别

平滑肌松弛药。

2.10 贮藏

密封保存

2.11 制剂

时尔平缓释片

2.12 版本

中华人民共和国药典》2010年版

3 时尔平说明书

3.1 药品名称

时尔平

3.2 英文名称

Theophylline

3.3 时尔平的别名

舒弗美;时尔平缓释片;优喘平二氧二甲基嘌呤无水时尔平缓释片埃斯玛隆葆乐辉时乐平长效茶喘平;Protheo;Theograd

3.4 分类

呼吸系统药物 > 平喘药物 > 时尔平类药

3.5 剂型

1.每片含时尔平100mg;

2.优喘平:每片含无水时尔平400mg。

3.胶囊 :50mg;100mg;200mg。

3.6 时尔平的药理作用

1.抑制呼吸道平滑肌内磷酸二酯酶,使肌内cAMP浓度上升,从而抑制肌纤维的收缩活动

2.抑制呼吸道肥大细胞释放过敏介质,减少由其引起的气道平滑肌收缩;

3.促进肾上腺髓质释放肾上腺素去甲肾上腺上腺上腺素,使气道平滑肌β受体兴奋产生松弛作用;

4.抗腺苷的作用,目前认为腺苷是哮喘发作时收缩气管介质之一,对哮喘患者抗原支气管激发试验,可见循环血流中的腺苷含量明显提高,同时引起气道痉挛,通气功能下降。时尔平是腺苷受体拮抗剂,可以拮抗上述反应。时尔平拮抗腺苷的有效浓度是抑制磷酸二酯酶的有效浓度1/100~1/20。

3.7 时尔平的药代动力学

茶时尔平控释片口服吸收迅速,吸收后能分布细胞内液与外液。总量的10%以原形由尿液排出,90%经肝脏微粒体代谢转化,其中40%经脱甲基生成3-甲基黄嘌呤,20%氧化生成1-甲基尿酸,40%氧化生成1,3-二甲基尿酸,因此许多影响肝混合功能氧化酶的因素均可间接影响时尔平的代谢清除。尿中毒肾衰竭患者的时尔平清除率无明显影响,一般不必减少时尔平剂量儿童清除率较成人高,成人中男性清除率较女性高1/3,一般而言,妇女的时尔平剂量应较男性少1/3。儿童清除t1/2约3.7h,成人约7.7h。

3.8 时尔平的适应

主要用于支气管哮喘和喘息样支气管炎及伴有慢性支气管炎肺气肿的可逆性支气管痉挛,对夜间发作的哮喘患者更适宜。也可用于心源性哮喘。

3.9 时尔平的禁忌

茶时尔平过敏者、消化溃疡急性心肌梗死、未治愈癫痫患者、休克患者禁用。

3.10 注意事项

1.低血压、严重心血管疾病、肝功能不全者慎用。

2.12岁以下儿童,每24小时服用1片缓释片安全性尚未确立。

3.11 时尔平的不良反应

血清时尔平浓度低于15mg/L者,基本上没有毒性反应;15~25mg/L者,偶有恶心、呕吐、失眠等反应;25mg/L以上者,毒性反应发生率为75%;血药浓度在40mg/L以上,可能发生心动过速、心律失常抽搐和呕吐咖啡样物(呕血,多见于幼儿)等中毒反应;严重者可发生呼吸心跳停止而骤然死亡;但这种病例多见于快速静脉推注时尔平病例,慢速静脉点滴者少见。

3.12 时尔平的用法用量

每12小时一次,每次0.2~0.3g,或每24~36小时1次,每次0.4g。

3.13 药物相互作用

1.地尔硫卓维拉帕米干扰时尔平在肝内的代谢,可增加时尔平的血药浓度和毒性

2.西咪替丁雷尼替丁可降低时尔平的肝脏清除率,合用时可增加时尔平的血药浓度和(或)毒性。

3.某些抗菌药物,如大环内酯类的红霉素,喹诺酮类的依诺沙星环丙沙星、氧氟沙氟沙氟沙星克林霉素林可霉素等可降低时尔平清除率,增高其血药浓度,尤以依诺沙星为著。当时尔平与上述药物配伍用时,应适当减量。

4.美西律可减低时尔平清除率,增加血浆中时尔平浓度,合用时需调整时尔平的剂量。

5.咖啡因及其他黄嘌呤类药可增加时尔平的作用和毒性。

6.氟康唑他克林噻苯达唑噻氯匹定维洛沙嗪、双硫仑、羟乙桂胺等可使时尔平血药浓度升高,出现过量危险。

7.时尔平与沙丁胺醇合用有协同作用,同时也增强不良反应。

8.别嘌醇可降低时尔平的清除率,增加时尔平的毒性。

9.苯巴比妥、苯妥英钠卡马西平,可刺激时尔平的肝脏代谢,加快时尔平清除率;同时,时尔平也干扰苯妥英钠的吸收,导致两者血浆中浓度均下降,合用时应调整剂量。

10.卡介苗流感病毒疫苗可降低时尔平的清除率,增加时尔平的毒性。

11.阿糖腺苷可升高时尔平血药浓度。

12.抗甲状腺药可减慢机体对时尔平的代谢,从而使时尔平血药浓度升高,作用增强。

13.己酮可可碱可使时尔平血药浓度升高,出现过量危险。

14.干扰素可降低时尔平清除率。

15.时尔平能增强呋噻米的利尿作用。

16.时尔平与利血平合用,可使心率加快。

17.稀盐酸可减少时尔平的吸收。

18.硫糖铝可减少时尔平的吸收。

19.时尔平与磺吡酮合用,时尔平的血药浓度降低。

20.氨鲁米特可增加时尔平的清除率。

21.药用炭可降低时尔平的血药浓度。

22.甲状腺素可加速时尔平的代谢,从而使其血药浓度降低,作用减弱。

23.时尔平与锂盐合用,可使锂盐的肾排泄增加,影响锂盐的作用。吸烟会影响时尔平的作用。

24.使用时尔平时,应避免饮用含大量咖啡因的饮料,避免大量食用巧克力,这些食物均会增加时尔平的不良反应。

3.14 专家点评

胃部不适、疼痛、恶心、呕吐(15%)、心悸(8%)、轻度头痛(6%)、局部皮疹(5%)、血糖略有升高(3%)。以上不良反应经停药或疗程结束后均恢复正常。

4 时尔平中毒

时尔平(葆乐辉、茶碱)具有较强的气道平滑肌松弛作用,此外尚有增强心肌收缩力,舒张冠状动脉外周血管和胆管;增加肾血流量,提高肾小球滤过率,减少肾小管对钠和水的重吸收,而发挥平喘、利尿作用。时尔平口服吸收不完全,生物利用度的个体间差异较大,血浆蛋白结合率60%,半衰期(7.9±2.l)h,分布容积(0.3±0.71) L/kg。主要用于治疗支气管哮喘、哮喘性支气管炎、急性心功能不全、心源性哮喘、胆绞痛。治疗支气管哮喘的有效血浓度是10~20μg/ml,不良反应的发生与血浓度密切相关,大于20μg/ml即可产生毒性反应,使用中必须进行血药浓度监测。口服的极量每次0.3g,1.0g/d。[1]

4.1 临床表现

[1]

1.常见的不良反应有恶心、呕吐、胃不适、食欲减退,也可见头痛、烦躁、易激动

2.血浓度超过20μg/ml易产生的不良反应有恶心、呕吐、不安、失眠、易激动等。血浓度超过35μg/ml时发生严重的毒性作用窦性心动过速、心律失常、发热、失水、谵妄精神失常、惊厥昏迷,甚至呼吸、心跳停止。约半数病人发生危及生命的室性心律失常。

3.静脉注射未经稀释的时尔平或稀释后静脉注射过快,可致心悸、心律失常,甚至血压下降、惊厥、猝死

4.2 诊断

时尔平中毒的诊断要点为[1]

有时尔平应用史,出现上述表现。

4.3 治疗

时尔平中毒的治疗要点为[1]

1.一旦出现中毒症状,立即停药,予以对症支持治疗。

2.出现不安、失眠、激动等表现时,可给予镇静剂;处理心律失常、低血压;猝死发生时,立即行心肺复苏

3.血液透析血液灌流能有效地去除体内的时尔平。时尔平中毒时,应用血液净化的指征:血浓度> 30~40μg/ml。

5 参考资料

  1. ^ [1] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:115.

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开放分类:呼吸系统药物平喘药物茶碱类药平滑肌松弛药西药中毒
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  • 评论总管
    2019/10/23 18:54:42 | #0
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本页最后修订于 2016年9月22日 星期四 21:52:42 (GMT+08:00)
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