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肾上腺皮质激素的生物化学

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1 拼音

shèn shàng xiàn pí zhì jī sù de shēng wù huà xué

2 概述

肾上腺皮质分泌的激素包括皮质激素、孕激素雄激素雌激素醛固酮,都属于类固醇类物质。皮质激素是具有21个碳原子化合物,在第21碳上有羟基;孕激素也是由21个碳原子构成,但21碳上没有羟基,只有一个甲基; 雄激素是由19个碳原子构成,和孕激素不同处是17碳位上没有支链;雌激素的结构是既无17碳上的支链,也无19碳上的角甲基,但第一个环为苯环。从肾上腺皮质中提取到的类固醇已有50余种,大多数是合成过程中的中间物质,其中有重要生理活性的是皮质醇(也称氢皮质素)和醛固酮两种,前者每天约分泌10~35,平均25mg,是主要的糖皮质激素;后者每天分泌约200μg,是最主要的盐皮质激素。另外,在肾上腺皮质的束状层和网状层中有丰富的17裂链酶,能产生很多17-酮类固醇,主要是去氢异雄酮硫酸去氢异雄酮、△4-雄烯二酮和11β-羟-△4-雄烯二酮四种。17-酮类固醇中的一小部分在肾上腺中能转化为睾酮,这是一种活性很强的雄激素。17-酮类固醇又可在酶的作用下转化为雌激素,因此肾上腺皮质除合成皮质激素外,既是雌性动物合成雄激素,也是雄性动物合成雌激素的主要来源。

2.1 肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素的基本结构是由17个碳原子组成的环戊烷多氢菲,包括3个六碳环和1个五碳环。

肾上腺皮质激素的生物活性取决于特定位置上的化学基团: ①第3碳位上的酮基、4~5之间的双键,以及第20碳位上的酮基都是产生皮质激素活性不可缺少的基团; ②21碳上的羟基是产生潴钠和理糖作用所必需的基团;③11碳上的酮基或羟基是抑制潴钠作用的基团,和第3碳上的酮基以及第4、5碳之间的双键同时存在时,即显示理糖作用; ④17碳上的α羟基能抑制潴钠并加强理糖作用;⑤18碳上的醛基具有显著的强化潴钠的作用。肾上腺皮质激素的生物合成 皮质激素的前体物质是胆固醇。在形成皮质激素过程中首先由ACTH作用于肾上腺皮质细胞膜上与特殊受体结合,形成ACTH-受体复合物,激活细胞膜上的腺苷酸环化酶,促使ATP转变为cAMP。又经过一系列过程,促进胆固醇进入线粒体,并转变为孕烯醇酮。自孕烯醇酮转变为皮质醇,需要经过包括3β-羟类固醇脱氢酶以及11、17、21三个位置上羟化酶的作用,羟化发生的顺序和最后产生的化合物有关。如先在17-α位上羟化,然后在21位上羟化,最后在11β位上羟化,最终产物主要是皮质醇。球状层中无17α羟化酶,故孕酮都转变为11去氧皮质酮皮质酮,再在18-羟化酶及氧化酶的作用下转变为醛固酮。因此,人类束状层产生的主要是皮质醇,球状层产生的主要是醛固酮。在肾上腺皮质细胞中,在一系列酶的作用下,不仅形成皮质醇、醛固酮等皮质激素,还合成各种雄激素和雌激素,其生物合成途径见图1。

2.2 肾上腺皮质激素的转运

血浆中皮质醇约80~95%和血浆蛋白结合,其中2/3以上和“皮质激素结合球蛋白”(CBG)结合,另外1/3则和白蛋白结合。CBG同皮质激素结合的亲和力比白蛋白强,而白蛋白在数量上则多于CBG。CBG浓度明显地受雌激素影响,如妊娠时雌激素升高,CBG也升高,口服雌激素也可促使CBG增多。在妊娠期皮质醇总量可高于正常,但游离部分并不增多,因此临床上不出现皮质醇过多症状。另外,肝硬化肾病综合征患者血浆蛋白量降低,血内CBG含量也减少。和蛋白结合的皮质醇不能被降解,也不能被肾脏排泄,且无生物活性,结合的意义是使激素免于灭活并有利于转运。游离的皮质醇可经肾小球滤过,正常人24小时尿游离皮质醇约为50~100μg,这部分在临床诊断上颇具重要性,当血皮质醇含量超过CBG结合的限度时,尿游离皮质醇排量即迅速增加,其增高程度可超过尿17-羟数倍至数十倍。

2.3 皮质醇和皮质素的互变

在体内具激素活性作用是皮质醇(11位上为羟基),皮质素并无生物活性(11位上为酮基)。此二者可以在同一种11β羟脱氢酶作用下发生互变。正常情况下皮质醇与皮质素在外周血循环中的比值为3:1。服用皮质素(即可的松)后,必需在体内经11β-羟脱氢酶的作用转化为皮质醇,才能发挥生理效应。体内皮质素的半寿期为30分钟,而皮质醇为100分钟,表明前者降解比后者迅速,故临床上口服皮质素效果比皮质醇略差。在甲状腺功能亢进时,甲状腺激素促使11β羟基转变为酮基,血皮质醇含量有减低倾向,但实际上肾上腺分泌皮质醇的数量反有增多。

2.4 皮质醇向17-酮类固醇转化

皮质醇和任何其他皮质类固醇一样,在17位羟化后,可由17-裂链酶的作用从17碳位上断去支链,形成19碳原子的类固醇,同时17碳位上形成酮基,这是由皮质激素向17-酮类固醇转化的另一条途径。通过腺外裂链而产生的17-酮类固醇约相当于皮质醇的5~10%,这些17-酮类固醇在11碳位上几乎都有羟基或酮基。

2.5 肾上腺皮质激素的降解

降解作用主要在肝内进行,虽然其他组织也有降解能力,但不如肝脏显著。降解代谢最先是Δ4位上的还原加氢。在酶的作用下,加入5位碳上的氢可占有α位或β位,但在人体中以5β加氢酶占优势,故降解产物也以5β-H为主。5位碳上加氢后即称二氢代谢产物,与此同时,激素活性即丧失。接着是在3羟-脱氢酶作用下,第3碳上的酮基还原成3-羟基,同样可产生二种还原物质,即3α-四氢代谢物及3β-四氢代谢物,在人体则以前者居多(即3α-OH,5β-H四氢皮质醇(THF)为主,3β-OH,5α-H较少)。另一个位置上比较不重要的还原反应是20碳上酮基变成羟基,也产生二种异构体,在人尿中排出的主要是α型(占2/3),其余为β型。20碳酮基还原虽也出现在降解代谢的早期,但主要发生在上述二个加氢步骤之后,形成六氢代谢物。在高浓度雌激素作用下,A环还原能力降低,6β羟化作用加强,形成水溶性的6β羟皮质醇产生增多,可直接从尿排出。这种代谢方式在婴儿和孕妇尤为重要。

2.6 皮质激素和葡萄糖醛酸或硫酸结合

上述各种皮质激素的代谢产物,除6β-羟皮质醇外均非水溶性,必须和葡萄糖醛酸或硫酸结合后水溶性增强,有利于经肾脏排泄。和葡萄糖醛酸结合的位置主要在3位碳或21位碳的羟基上。17-酮类固醇也和皮质类固醇一样,可在3位碳的羟基上形成硫酸酯。不过人体从尿中排出的硫酸去氢异雄酮只占肾上腺皮质分泌的一小部分,大部分硫酸去氢异雄酮仍可继续在体内进行降解代谢,然后排出体外。皮质醇降解代谢的途径见图2。

2.7 醛固酮

醛固酮分泌的量不多,但生理作用非常重要,血浆中醛固酮大部分和白蛋白结合,仅很少和CBG结合。因为11β-羟和18-醛形成的半缩醛形式影响了醛固酮和CBG的结合。醛固酮在代谢过程中有二点和皮质醇不同,一是11碳上的羟基不会形成酮基,可能是因为11碳与18碳形成的半缩醛比较稳定; 另一点是当20碳上酮基还原为六氢醛固酮时,18碳和20碳之间形成了第二个氧桥。大约只有0.1%的醛固酮以原形由尿排出,此部分有激素活性,5%的醛固酮在18碳位上和葡萄糖醛酸结合后排出,结合的部位在18碳的半缩醛基上;25%以四氢醛固酮形式排出,后者也可在3位碳的羟基上和葡萄糖醛酸相结合。正常人在普食条件下每天分泌醛固酮约50~250μg,血浆醛固酮含量甚低,平均约9.67±4.2ng/dl,尿中醛固酮的主要代谢物见图3。(参见“醛固酮”条)


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开放分类:内分泌科
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  • 评论总管
    2020/11/25 18:57:40 | #0
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本页最后修订于 2020年5月23日 星期六 11:57:37 (GMT+08:00)
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