神经系统副肿瘤综合征

疾病代码

ICD:G13.0*

疾病分类

神经内科

疾病概述

副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes，PNS)是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下，即已产生影响远隔的自身器官，而引起功能障碍的疾病。各种副肿瘤综合征的发病率不明，主要由于PNS 症状多出现于发现肿瘤之前，有些患者仅有轻微症状或无症状，电生理学等辅助检查才发现异常。

疾病描述

副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes，PNS)是发生在某些恶性肿瘤患者体内，在未出现肿瘤转移的情况下，即已产生影响远隔的自身器官，而引起功能障碍的疾病。影响的远隔自身器官如在神经系统，也称之为神经系统副肿瘤综合征(neurologic paraneoplastic syndrome)。它并不是由肿瘤直接侵犯该组织或器官而产生的一组症状，而是全身性癌肿的远隔效应(remote effects)，如肺癌、卵巢癌等可以出现表现为中枢神经系统的灰质炎性和神经退行性变的远隔效应。

早在1888 年，Oppenheim 描述了1 例恶性肿瘤合并周围神经病的病例。次年他又描述了1 例淋巴肉瘤合并延髓性麻痹，认为是第一例中枢神经系统的远隔效应。Auche(1890)报道了胃、胰腺、子宫的恶性肿瘤合并周围神经病。Guichara(1956)提出了副肿瘤综合征这一名词。从此后在国内、外陆续有许多文献报道副肿瘤的各种不同的临床类型。

神经系统副肿瘤综合征可累及神经系统的任何部位，因此，在临床上会有许多种神经系统副肿瘤综合征的临床表现。它可以累及中枢神经系统产生弥漫性灰质脑病、小脑变性、癌性脊髓病及边缘系统脑炎等；可以累及周围神经系统产生多发性神经病、复合性单神经炎；以及累及神经肌肉接头而产生重症肌无力、Lambert-Eaton 肌无力综合征、神经性肌强直及皮肌炎/多发性肌炎等。

副肿瘤综合征可以仅累及单一神经或肌肉中的某一结构，如小脑的浦肯野细胞，肌肉的胆碱能突触，出现单一的临床表现，前者表现为小脑性共济失调，后者为肌无力综合征。而神经系统副肿瘤综合征所产生的临床症状常常并不是单独出现，而是与其他的神经系统副肿瘤综合征所产生的症状重叠出现。有时临床表现为一单独的神经系统损害，但是其病理改变却比较广泛，不过仍以其中一种结构损害的症状为主要突出的表现。

在临床及病理上，本组综合征与常见的肿瘤导致的非转移性病变不同，后者如条件致病菌感染、放疗或化疗引起的副作用、营养障碍及血管性疾病等。由副肿瘤综合征所造成的损害而出现的临床表现，要较肿瘤本身更早，并更为严重。因而，在临床上需要对此综合征有高度的重视，这对恶性肿瘤的早期诊断也具有重要的意义。

症状体征

1.副肿瘤病变可累及神经系统的任何部位 如脑、脊髓、周围神经、神经-肌肉接头和肌肉等。副肿瘤综合征可分10 余种，根据受损部位不同表现为不同的临床症状、体征。副肿瘤综合征按主要累及的部位可分为：

(1)累及中枢神经系统：包括小脑变性(PCD)、副肿瘤性脑脊髓炎(PEM)、副肿瘤性斜视性眼阵挛-肌阵挛(POM)及脊髓炎等。

(2)累及周围神经：少见，不足1%的癌症患者出现累及周围神经的PNS，包括亚急性感觉神经元病(SSN)、亚急性运动神经病(SMN)、感觉-运动或自主神经元病等。

(3)累及神经-肌肉接头及肌肉：如Lambert-Eaton 肌无力综合征(LEMS)、皮肌炎、多发性肌炎及坏死性肌病等。

2.副肿瘤综合征共同的临床特点

(1)多数患者的PNS 症状出现于肿瘤之前，可在数年后才发现原发性肿瘤。

(2)亚急性起病，数天至数周症状发展至高峰，而后症状、体征可固定不变，患者就诊时多存在严重的功能障碍或劳动能力丧失。

(3)PNS 的特征性症状包括小脑变性、边缘叶脑炎等，均提示副肿瘤性。小脑变性患者除眩晕、复视及共济失调，可出现轻度跖反射伸性。

(4)脑脊液细胞数增多，蛋白和IgG 水平升高，电生理检查可见相应的周围神经或肌肉病变。

3.患者血清和CSF 中可检出五种与本综合征有关的主要抗体

(1)抗-Hu 抗体(抗神经元抗体)，与副肿瘤性脑脊髓炎有关。

(2)抗-Yo 抗体，是特异性抗小脑Purkinje 细胞抗体(anti-Purkinje cell antibody，APCA)，与副肿瘤性小脑变性和生殖系统或妇科肿瘤有关。

(3)抗-Ri 抗体(抗神经元骨架蛋白抗体)，与副肿瘤性斜视性眼肌阵挛-肌阵挛和乳腺癌相关。

(4)癌症相关性视网膜病(CAR)抗体。

(5)抗电压门控钙通道抗体，见于LEMS 及僵人综合征(SMS)患者。前三种抗体具有相当的特异性，可证实癌肿的存在，使医生针对相关的脏器进行检查。

疾病病因

中枢神经系统副肿瘤综合征的发生率比较低，较HL_v′?_?@Z_转移瘤少见，约为1%～2%。各种副肿瘤综合征的发病率不明，主要由于PNS 症状多出现于发现肿瘤之前，有些患者仅有轻微症状或无症状，电生理学等辅助检查才发现异常。

Croft 报道1465 例肿瘤患者，6.6%的患者有肢体远端无力或轻微周围神经病，结合电生理学检查发病率更高。小细胞肺癌及卵巢肿瘤患者PNS 病变的发病率较高，2%～5%的小细胞肺癌患者发生Lambert-Eaton 肌无力综合征，约2/3的Lambert-Eaton 综合征病人患小细胞肺癌，1/3 的亚急性小脑变性患者患有潜在的肺癌。

副肿瘤综合征的病因目前并不十分清楚。以前普遍认为可能由于癌肿分泌某些直接损害神经系统的物质，如激素样物质(hormone-like substance)和细胞因子(cytokines)。肿瘤产生的激素样物质可引起高钙血症、无力以及行为异常。肿瘤产生的异位ACTH 常可造成库欣综合征(Cushing’s syndrome)和行为异常。白细胞介素-1 和肿瘤坏死因子可造成肌肉萎缩和无力。目前更倾向于副肿瘤病变的病因是全身性或潜在的肿瘤导致的自身免疫性反应。

病理生理

探讨发病机制有助于阐明自身免疫病的发病机制及肿瘤免疫学。目前有关的发病机制有以下假说：

1.抗体介导学说 Wilkinson(1964)描述，伴神经肌肉病的肿瘤患者血清中存在自身抗体，已证实骨髓瘤性多发性神经病、Lambert-Eaton 综合征等均与抗体介导的免疫反应有关。用副肿瘤抗原免疫动物或被动输入肿瘤抗体，可复制出与人类副肿瘤病变及临床表现相同的动物模型。

2.细胞免疫机制 患者的肿瘤组织和CNS 病理切片可发现，血管周围CD4+T细胞和CD19/20+ B 细胞炎性浸润，细胞间质中CD8+ T 细胞、单核细胞及巨噬细胞浸润；抗-Hu 抗体阳性的PNS 患者的外周血淋巴细胞表型，与抗-Hu 抗体阴性的患者及正常对照组比较，CD4+ CD45+ RO+辅助T 淋巴细胞显著增多，这些细胞可分泌IFN-γ，提示发生特异性Th1 辅助细胞亚型反应，Th2 亚型增生不明显。

3.遗传因素 特异性HLA-Ⅰ类或Ⅱ类基因产物可递呈肿瘤抗原，但特异性HLA 单倍型可否引起副肿瘤综合征还不清楚。人类HLA-B8、HLA-DQ 及HLA-DR 等与自身免疫病的关系密切，但迄今在抗-Hu 自身抗体携带者中未发现特异性HLA血清型。PNS 与遗传因素的相关性尚需研究证实。

诊断检查

诊断：副肿瘤综合征主要依据患者的临床表现及相关的抗体检查，未发现原发性肿瘤前易误诊，临床遇到持续神经系统症状的患者难以解释时应疑诊PNS，神经科医生对本综合征的警惕性尤为重要。

某些PNS 患者有特征性表现，如PCD、POM 及Lambert-Eaton 综合征等常提示与肿瘤有关，如系统检查未发现癌肿，需定期复查。脑脊液及电生理检查有助于诊断，血清或CSF 特异性自身抗体可确诊PNS 和提示潜在的肿瘤性质。

实验室检查：

1.血清和CSF 免疫学检查。

2.血尿便常规检查。

其他辅助检查：

1.神经系统CT、MRI 检查。

2.神经肌肉电生理学检查。

鉴别诊断

注意与神经系统原发性疾病鉴别。

治疗方案

目前PNS 尚无特效疗法，可试用血浆置换、维生素类药物、皮质类固醇及免疫抑制剂等，疗效未证实。有些患者治疗原发肿瘤后PNS 症状明显缓解。该综合征早期诊治可使部分患者的症状缓解，及早发现潜在的肿瘤早期治疗，可以提高患者的生命质量和延长寿命。

并发症

副肿瘤综合征可影响到体内的许多组织和器官，造成相应的临床表现，如关节炎、皮疹、内分泌功能紊乱等。

预后及预防

预后：与导致本综合征的全身肿瘤预后相关，也与神经系统损害部位及范围相关。预后各不相同。

预防：早期发现，早期治疗。

流行病学

中枢神经系统副肿瘤综合征的发生率比较低，较HL_v′?_?@Z_转移瘤少见，约为1%～2%。各种副肿瘤综合征的发病率不明，主要由于PNS 症状多出现于发现肿瘤之前，有些患者仅有轻微症状或无症状，电生理学等辅助检查才发现异常。

Croft 报道1465 例肿瘤患者，6.6%的患者有肢体远端无力或轻微周围神经病，结合电生理学检查发病率更高。小细胞肺癌及卵巢肿瘤患者PNS 病变的发病率较高，2%～5%的小细胞肺癌患者发生Lambert-Eaton 肌无力综合征，约2/3的Lambert-Eaton 综合征病人患小细胞肺癌，1/3 的亚急性小脑变性患者患有潜在的肺癌。

相关出处

《内科学第五版》、《外科学第五版》、《儿科学第六版》、《内科学第六版》

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