1 拼音
rèn shēn qī gān nèi dǎn zhī yū jī zhèng
2 注解
3 疾病别名
妊娠期复发性黄疸,特发性妊娠期黄疸,产科胆汁淤积症,妊娠肝内胆汁淤积症,妊娠性肝内胆汁郁积,recurrent jaundice of pregnancy,idiopathicjaundice of pregnancy,obstetrics cholestasis
4 疾病代码
ICD:O26.2
5 疾病分类
妇产科
6 疾病概述
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种在妊娠期出现瘙痒及黄疸为特点的重要的妊娠期并发症。
7 疾病描述
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一种在妊娠期出现瘙痒及黄疸为特点的重要的妊娠期并发症，现在在国内已普遍引起重视。ICP 的早产率及围生儿死亡率高，其发病原因虽未完全阐明，但已知与雌激素有密切关系。
曾经有过不同的命名：开始时由于同一患者每次妊娠晚期发生黄疸而发现本病， 故称之为妊娠期复发性黄疸(recurrent jaundice ofpregnancy)，后来又因其发生于妊娠期，表现为良性过程，故称之为特发性妊娠期黄疸(idiopathic jaundice of pregnancy)，20 世纪60 年代以后，根据ICP的病理特征而改称为产科胆汁淤积症(obstetric cholestasis) ， 1960 年Hammerli 首次用ICP 的命名，70 年代以后，绝大多数学者在文献中普遍采用ICP为病名以与其他胆汁淤积症相区别。
8 症状体征
ICP 是以妊娠中、晚期无皮肤损害的皮肤瘙痒为主要特点，少数在孕25 周前发病。瘙痒常是最主要的主诉。通常瘙痒开始于手掌、脚掌及肢体远端，之后向近端扩展，严重病例可累及面部、颈部及耳，但一般极少引起黏膜表面的瘙痒。这种瘙痒一般用搔抓不能缓解，临床上处理较为困难，瘙痒可为持续性也可为间断性，可为全身性也可为局限性。程度可轻可重，轻者不影响日常工作，中、重度瘙痒可影响患者睡眠，多数病人瘙痒在夜间加重，部分病人因为严重瘙痒影响睡眠而表现为极度疲劳或出现易怒。ICP 患者瘙痒原因不明，有人认为是由于患者血中某种致痒物质沉积于外周皮肤神经末梢处，对之产生刺激所引起。有人通过研究认为这种致痒物质就是胆酸，因为大剂量胆酸可以诱发人类瘙痒，但目前尚未发现皮肤的瘙痒感受器处有胆酸成分存在。手术切除瘙痒处皮肤组织中也没有发现胆酸存在，因而认为这种瘙痒并不是由于皮肤中存在胆酸对外周感觉神经末稍造成某种刺激所引起。也有人认为这是由于ICP 患者体内有内源性阿片样物质积聚所致。总之到目前为止ICP 患者有瘙痒的原因还不是很清楚。ICP患者一般没有皮疹，但可因搔抓而出现抓痕。应注意的是正常妊娠没有肝病者大约有60%的孕妇可出现毛细血管扩张及手掌上有红斑。另外，在所有的ICP 患者中有17%～75%的病人表现为轻度黄疸，有时黄疸也可能是唯一的主诉，但多数黄疸是出现在瘙痒之后的l～4 周。ICP 是妊娠期黄疸的第2 大原因，仅次于肝炎。黄疸的同时常伴有尿色加深及高胆红素血症，还有少数病人可有厌食、恶心及呕吐，但体检时肝区一般无压痛、肝大小也在正常范围，无急性肝病的证据，80%的病人症状出现于30 孕周之后，少数病人症状出现于25 孕周之前，瘙痒多在产后数天消退，多数患者瘙痒症状在产后2 天内即消失，而黄疸一般消失较慢，但也多在数天内消失，个别患者在分娩后1 个月才消失，但实验室检查结果完全恢复正常需在产后4～6 周。但也有报道ICP 患者产后2 年症状仍不消失，不过这种情况非常罕见。
9 疾病病因
ICP 是一种表现比较特殊的疾病，近20 年来很多学者致力于ICP 的发病机制研究，目前其确切的发病原因尚未十分明确，但从大量的流行病学材料以及临床观察及实验室研究，可以认为本病的发病原因与雌激素升高、发生率的地区差异以及遗传因素有密切关系。最近，尚有学者提出ICP 可能与抗心磷脂抗体亦有关系。
10 病理生理
1.雌激素与ICP 的关系
依据：在临床上有很多表现提示雌激素水平过高可能是诱发ICP 的病因，现列举如下：①ICP 多发生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期；②ICP在双胎中发生率较单胎明显增高，上海第六人民医院报告双胎的ICP 发生率较单胎高6 倍，可能与双胎的胎盘的体积明显大于单胎，所分泌的雌激素较单胎多有关；③应用含雌激素及孕激素的避孕药的妇女中发生胆汁淤积症的表现与ICP 的症状十分相似；④应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP 者，再次妊娠时复发率较一般为高。
2.ICP 与孕激素的关系 孕激素也是胎盘分泌的激素，尽管人类通常对孕激素有良好的耐受性，但是晚近的临床的观察及实验发现孕激素与ICP 的发病也存在关系。丁西来等(2001)以孕鼠作动物实验，用孕酮以每日150mg/kg 剂量于妊娠第13 天至孕20 天肌注，结果除血清的肝酶、胆汁酸及胆红素升高外，在电子显微镜下可见的超微结构中毛细血管扩张，其内有高电子密度物沉积，其结果给孕鼠以雌激素的血液生化表现，肝脏病理变化相似，从电镜下观察，其变化更近似于人类的ICP。因此，孕激素有可能也是ICP 的原因，但其真正的作用机制尚待在分子生物学水平上做进一步研究。
3.ICP 与抗心磷脂抗体的关系 抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)是一种自身免疫性抗体，是自身免疫异常的重要表现。ACA 的靶抗原是位于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂。ACA 作用于靶点，将损伤血管内皮细胞，使前列腺素I2(PGI2)的合成减少；同时又激活血小板，使血小板黏附、聚集并释放血栓素A2(TXA2)。而绒毛血管病变和胎盘血管内广泛的血栓形成和梗死是ACA阳性患者妊娠结局不良的主要病理基础。ICP 患者循环ACA 水平显着升高，提示两者间可能存在着某种联系。
4.硒与ICP 的关系 硒(selenium，Se)是一种微量元素，妊娠时为满足孕妇体内需求，Se 的摄入量增加，Se 是谷胱甘肽过氧化酶的一种活性成分，其功能认为与维生素E 相关。
11 诊断检查
诊断：对ICP 的诊断，具体可按以下标准：
1.在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主的主要症状。
2.肝功能异常，主要是血清SGPT 或SGOT 的轻度升高，达60～100U，超过200U 以上者较少。
3.可伴有轻度黄疸，血清胆红素在18.81～85.50/μmol/L(1.1～5mg/dl)。
4.患者一般情况良好，无明显呕吐、食欲不振、虚弱及其他疾病症状。
5.一旦分娩，瘙痒迅速消退，肝功能亦迅速恢复正常，黄疸亦自行消退。
在以上症状及体征中，瘙痒是最重要的，可以表现轻微，故每次产前检查时均不可遗漏。
实验室检查：
1.SGPT 和SGOT 大多数ICP 患者SGPT 和SGOT 均有轻度升高。
2.胆红素
3.胆汁酸
其他辅助检查：超声波检查：本病患者胆囊较正常孕妇增大约60%。
12 鉴别诊断
主要是妊娠合并病毒性肝炎，本病常有消化系统症状，SGPT 及胆红素升高明显，病程并不随妊娠终止而迅速好转或结束，故区别该两病并不困难。
13 治疗方案
治疗ICP 的目的是缓解因胆盐潴留于皮肤深层而刺激皮肤感觉神经末梢引起的全身瘙痒症状；恢复正常的肝功能；降低血中胆酸的浓度，从而降低因高胆酸血症所致的胎儿宫内窘迫及死胎发生率、改善产科的结局。故所选的药物应该对母、婴均无不良影响。
1.药物治疗 本病目前尚无特殊的治疗方法。现临床上多以对症与保肝治疗为主。
(1)S-腺苷基L-蛋氨酸(S-Adenosyl-LMethionine，SAMe)：商品名思美泰，是近年来国外研究较多，效果良好的新型抗胆汁淤积药物。对急、慢性肝脏疾病，妊娠和药物引起的肝内胆汁淤积症均有疗效。一般每天800mg，静脉注射，14～20 天为1 个疗程。多数患者的症状及肝功能均可以明显好转。该药对孕妇及胎儿的副作用尚未见报道。
(2)地塞米松：妊娠期间循环的雌激素主要来自胎儿-胎盘单位，胎儿肾上腺提供的硫酸脱氧表雄酮(简称DHEAS)，它是胎盘产生雌激素的前身物质。地塞米松能通过胎盘减少胎儿肾上腺DHEAS 的分泌，降低了雌激素的产生，从而减轻了胆汁淤积。此外，它还可以解除小血管痉挛性收缩，降低周围血管阻力，加强心肌收缩力，改善母体循环及灌注的能力，并能促进胎肺成熟。治疗期间未发现对母、婴有毒性反应。故认为地塞米松是治疗ICP 的首选药物。
(3)熊去氧胆酸(简称UDCA)：熊去氧胆酸(UDCA)每天1g，分3 次口服，连用20 天，结果瘙痒症状减轻、血胆酸及ALT 下降，但是停药后可复发。
(4)考来烯胺(消胆胺)：为一种强碱性离子交换树脂，口服后不被吸收。它与胆酸结合，形成一种不被吸收的复合体，从粪便中排泄，从而阻断了胆酸的肝肠循环而降低了血清胆酸的浓度，对消痒有一定的疗效，但是不能改善血液的生化指标及胎儿的预后。考来烯胺(消胆胺)影响脂肪、维生素K 及其他脂溶性维生素吸收，增加脂肪泻的发生率以及因凝血酶原减少而使凝血酶原时间延长。可用考来烯胺(消胆胺)4g，2～3 次/d。同时补充维生素K 和其他脂溶性维生素。
(5)苯巴比妥：是一种酶的诱导剂，可以促使肝细胞增加胆红素与葡萄糖醛酸结合的能力，因而增加了肝脏除去胆红素的能力，使血中胆红素下降，它还可以增加胆小管胆汁酸分泌速度，并通过改变胆固醇-7α-水解酶的活性，以影响胆汁酸的生成。但是有报道此药可以引起新生儿呼吸抑制的危险，故孕期不宜长期连续服用此药，用法：每天口服100mg。
(6)人血白蛋白或血浆：有利于游离的胆红素的结合，减少胆红素进入胎儿体内，亦提高绒毛腔隙的血流灌注量。
(7)中药治疗：中医理论认为ICP 属湿热内蕴、营卫不和、气滞血行不畅，可以给予中药茵陈汤：柴胡10g，郁金10g，丹参15g，茵陈10g，泽泻10g，当归10g；1 次/d，7～10 天为1 个疗程。1996 年哈宝书等报告应用中药结合方法治疗ICP 63 例，无围生儿死亡，瘙痒症明显好转，对照组40 例，围生儿死亡5例。
2.产科处理 对ICP 患者，应该列入高危妊娠的管理，进行系统监护，加强产前宣教。对中、重度患者，应该提前入院，积极治疗直到分娩，并及时终止妊娠。入院后可以给予以下治疗：
(1)氧气吸入2 次/d，左侧卧位，每天按时计数胎动。每周测宫高，腹围，体重，以检测胎儿在宫内生长发育情况。
(2)孕35 周以后，每周进行胎盘功能测定，如检测24h 尿E3，血HCG，E3等了解胎盘功能；胎儿生物物理相评分；B 型超声波监测胎儿双顶径及胎盘成熟情况，羊水情况；多普勒超声波检查胎儿血流动力学的改变。可以用无负荷试验(NST)随时监测胎儿宫内状况，临产后密切注意胎心率及羊水的变化。
(3)终止妊娠：对ICP 孕妇适时终止妊娠是降低围生儿发病率的重要措施。
①终止妊娠的时机当孕周≥35 周时，估计胎儿体重≥2500g 时，可以考虑终止妊娠。如果有胎盘功能减退，或者胎动忽然减少，生物物理相评分减少，NST为无反应型时，则需要及时终止妊娠。
②终止妊娠的方式：
A.病情轻，胎盘功能良好，可以选择引产。
B.下列情况应行剖宫产：a.既往有早产，死产及复发性ICP 者；b.病程长，胆酸及胆红素高或者合并妊娠高血压综合征等产科合并症；c.羊水过少者。
(4)预防产后出血：补充维生素K，产后加强子宫收缩，以减少产后出血。
14 并发症
1.早产
2.胎儿窘迫
3.产后出血
4.产科并发症
(1)ICP 合并妊娠期高血压疾病
(2)ICP 合并多胎妊娠
15 预后及预防
预后：针对ICP 对围生儿有前述不良影响，目前基于改善ICP 围生儿预后的产科处理方案也较多。20 世纪70 年代以前对ICP 的认识不足，ICP 的处理只是一般的期待疗法等其自然分娩，其围生儿的死亡率达10.7%，之后随着对ICP 的认识的增加，在产前采取加强监护，胎儿一旦成熟即选择性终止妊娠，则ICP 的围生儿的死亡率下降到3.5%。但尽管如此，对于ICP 患者来说，目前各种产前监护措施尚不能很好地预测ICP 患者胎儿宫内死亡。有人报道在胎儿宫内死亡前数小时胎儿监护仍正常，NST 在胎儿死亡前2 天仍正常，另外，胎儿死亡前数小时母亲仍能感到正常的胎动。说明目前的一些产前胎儿宫内健康状况的评估方法的标准尚不适合ICP。
预防：由于ICP 的主要后果是围生儿发病率和死亡率升高，因而，产科处理的目的应是使胎儿顺利足月分娩。若有胎儿窘迫且胎儿已成熟则应当机立断终止妊娠，且以剖宫产为宜，因为经阴道分娩会增加胎儿缺氧程度。有报道ICP 经积极主动的处理，可以明显降低围生儿死亡率。
16 流行病学
1.发病率 ICP 在各个国家的发病率有很大差异，北欧的瑞典、芬兰，南美的智利、玻利维亚是高发地区。其中以智利的发病率最高，妊娠瘙痒高达13.2％，妊娠合并胆汁淤积发生率为2.4%。Reyes 发现智利的Araucanian 印第安混血种人的ICP 发生率最高，妊娠瘙痒高达22.1%，妊娠合并胆汁淤积性黄疸高达5.5%，提示该病的发生与种族及遗传学有关。我国上海等地区的发生率亦高，是应该引起注意的。
2.家族性 不少文献报道ICP 有家族性发生的倾向。早在1965 年Holzbach报告1 一例典型的家族性ICP 病例，患者第1、2、3 次妊娠均有严重瘙痒，第4胎为ICP，产后恢复正常，但在服用避孕药norethindrone 及mestranol 后黄疸重现，停药20 天后消退，患者母亲6 次妊娠均有瘙痒，其姐姐2 次妊娠亦均有黄疸，分娩后消退。1976 年DePagter 报道一个家族4 代133 名成员中，有4 例发生ICP，有9 例在孕期出现瘙痒或黄疸，有2 例在口服避孕药后出现瘙痒。1983年Holzbach 又对一个容易发生ICP 的5 代50 人家族中的3 代18 岁以上的男性和女性作了详细研究，对其中临床上有迹象的对象(包括男性)进行口服固醇类激素激惹试验和组织相容性试验，结果表明ICP 的亲代遗传是按照孟德尔优势遗传的模式进行的。因此Holzbach 认为本症确有遗传的特点，家族中的男性可以是携带者，其表型是被抑制的。
3.基因研究 近年来，对有遗传性倾向的疾病，其分子水平的研究已经成为病因学的重点。Jansen 等(2000)对进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressivefamilial intrahepatic cholestasis，PFIC)的基因水平作了阐述。他们将之分为3 型，：PFICⅠ型及Ⅱ型是各为染色体18 及染色体2 中位点的突变。PFlCⅡ型及Ⅲ型引起肝胆系统分泌胆酸和磷脂的缺陷。良性复发性肝内胆汁淤积(benignrecurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)是与同样的家族性肝内胆汁淤染色体18 的1 位点的突变相联系。胆酸合成的缺陷可能难以与这些转运的缺陷区分，ICP 是与这些胆汁缺陷有关。
17 特别提示
ICP 的主要后果是围生儿发病率和死亡率升高，因而，产科处理的目的应是使胎儿顺利足月分娩。若有胎儿窘迫且胎儿已成熟则应当机立断终止妊娠，且以剖宫产为宜，因为经阴道分娩会增加胎儿缺氧程度。有报道ICP 经积极主动的处理，可以明显降低围生儿死亡率。