膜性肾病

目录

1 拼音

mó xìng shèn bìng

2 英文参考

membranous nephropathy

3 注解

4 疾病别名

膜性肾小球肾炎,膜上性肾小球病,膜外性肾小球肾炎,膜周性肾小球肾炎,mesangial glomerulonephritis

5 疾病代码

ICD:N04.2

6 疾病分类

肾脏内科

7 疾病概述

膜性肾病(membranous nephropathy,MN)又称膜性肾小球肾炎(membranousglomerulonephritis),病理特点是肾小球基底膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚。

本病可见于任何年龄,但大部分病人诊断时已超过30 岁,平均发病年龄为40 岁。发病年龄高峰为30~40 岁和50~60 岁两个年龄段。膜性肾病大多缓慢起病,一般无前驱上呼吸道感染史。少数病人呈无症状性蛋白尿,多数病人(70%~80%)有大量蛋白尿,表现为肾病综合征。

8 疾病描述

膜性肾病(membranous nephropathy,MN)又称膜性肾小球肾炎(membranousglomerulonephritis),病理特点是肾小球基底膜上皮细胞下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜弥漫增厚。临床以肾病综合征(NS)或无症状性蛋白尿为主要表现。膜性肾病可为原发性,亦可继发于多种疾病,见于感染(乙、丙型肝炎病毒)、系统性疾病(如红斑狼疮)、药物治疗(如金、青霉胺等)以及恶性肿瘤。该病具有病程反复、慢性迁延的特点。

9 症状体征

本病可见于任何年龄,但大部分病人诊断时已超过30 岁,平均发病年龄为40 岁。发病年龄高峰为30~40 岁和50~60 岁两个年龄段。膜性肾病大多缓慢起病,一般无前驱上呼吸道感染史。少数病人呈无症状性蛋白尿,多数病人(70%~80%)有大量蛋白尿,表现为肾病综合征。MN 潜伏期一般为几周至几个月,其间肾小球上皮下沉积物逐步形成,但尿蛋白排泄量增多尚未达到足以形成临床症状、引起病人注意的程度。80%的病人以水肿为首发症状,20%因蛋白尿就诊。特发性膜性肾病尿蛋白排出量通常为每天5~10g,亦可高达20g/d,多为非选择性蛋白尿。尿蛋白的量因每天蛋白质摄入、体位、活动量、肾血流动力学指标不同而波动很大。一般无肉眼血尿,50%的成人和大多数儿童出现镜下血尿。与许多急性感染后肾炎不同,本病初期多无高血压,但随着疾病发展30%~50%病人出现血压升高。早期肾功能多正常,起病数周至数月因肾小球滤过下降、间质病变等因素可逐渐出现肾功能不全及尿毒症。本病易合并肾静脉血栓形成,我国发生率可达40%,诱发因素包括血清白蛋白过低(<2.0~2.5g/dl)、强力过度利尿、长期卧床等。

原发性膜性肾病的实验室检查主要有蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和脂尿。通常血清C3、C4 和其他补体成分水平正常且无循环免疫复合物。在MN 活动期,尿中C5b-9 颗明显升高。为排除继发病因,需要进行乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒、狼疮性肾炎及其他结缔组织病和肿瘤指标等免疫学的检测。

10 疾病病因

本病的确切病因尚未明确,临床按其病因可分为原发性MN 和继发性MN 两大类。前者病因不明,后者因其常伴随一些自身免疫疾患如系统性红斑狼疮、乙型及丙型肝炎的发生,现普遍认为本病存在自身免疫异常。引起膜性肾病的继发原因有:

1.免疫性疾病 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、糖尿病、桥本甲状腺炎、Grave@@@@s 病、混合性结缔组织病、舍格伦综合征、原发性胆汁性肝硬化、强直性脊柱炎和急性感染性多神经炎。

2.感染 乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、麻风、丝虫病、血吸虫病和疟疾。

3.药物及毒物 有机金,汞,D-青霉胺,卡托普利和丙磺舒。

4.肿瘤 肺癌,结肠癌,乳腺癌和淋巴瘤。

5.其他 结节病、移植肾再发、镰状细胞病和血管淋巴样增生(Kimura 病)。但75%的膜性肾病找不到上述原因,即属于原发性膜性肾病。

11 病理生理

虽然目前对原发性膜性肾病的发病机制了解不多,但多数学者同意免疫损伤是其发病的基本机制。认为膜性肾病是一种针对正常肾小球上皮细胞膜上的抗原成分产生的自体抗体介导的肾小球损害,免疫复合物由上皮细胞膜上脱落到基底膜的上皮细胞形成典型的免疫复合物沉着。沉着的免疫复合物激活补体,在此产生C5b-9。补体膜攻击复合物引起蛋白尿,病变过程中激活的细胞因子导致基底膜细胞外基质成分改变,引起基底膜增厚,使病变进一步发展。其可能的发病机制有以下几点:

1.潜在的致病抗原 虽然一些学者报道在膜性肾病患者肾小球上皮下沉积复合物中找到包括DNA、甲状球蛋白、肿瘤相关抗原、肾小管上皮抗原、乙肝病毒等在内的一系列抗原,但是仅有上述蛋白质的沉着不一定会致病。目前对引起本病肾小球基底膜上皮下免疫复合物沉积的致病抗原、抗体尚未明确。

2.上皮下免疫复合物形成

(1)循环免疫复合物沉着:Dioxon 和Germuth 应用小剂量的异性蛋白质(2.5mg/d)每天注射造成了家兔的慢性血清病,其肾脏病变类似膜性肾病,免疫复合物沉积在上皮下,循环中只发现分子较小的免疫复合物。相反,如果家兔接受异性蛋白的剂量和方法不同,则会出现颗粒较大的免疫复合物,其沉积部位是系膜而非上皮下。Germuth 强调膜型肾病循环中的免疫复合物应具备分子量小、带大量负电荷两大特点,然而这两点真正在体内不易同时具备,对循环免疫复合物学说的可靠性仍有怀疑。

(2)非肾性抗原所致的免疫复合物原位形成:该学说指出病损可由循环性抗体与一种肾小球的非固有抗原发生反应而引起,后者是由于基底膜的某些生化性能和静电亲和力而于事先“植入”到肾小球形成原位免疫复合物,从而损伤肾小球。

(3)肾性抗原所致的免疫复合物原位形成:此为肾小球局部固有抗原成分与循环抗体反应生成原位免疫复合物。这是20 世纪80 年代以来一致公认较为可信的学说。

3.补体介导 1980 年,Salant、Couser 等在被动Heymann 肾炎模型中首次提出了补体激活是致病的必备条件。研究证实,膜性肾病的肾小球中找不到炎症细胞浸润,亦无补体经典激活途径所产生的C5a 等裂解产物。但发现了含有补体成分Csb-9 的膜攻击复合物(C5b-9 mem-brane attack complex,MAC)。这种膜攻击复合物(MAC)可插入肾小球上皮细胞膜的磷脂双层结构,引起细胞膜结构损伤,影响肾小球基底膜的合成、修复,改变毛细血管通透性。免疫电镜证实膜攻击复合物可被上皮细胞从基底膜侧转移到肾小囊侧,并经胞吐作用排至尿液,使在膜性肾病患病初期或免疫活动时尿液中膜攻击复合物排泄量上升。MAC 还可以激活肾小球上皮细胞,使其在局部释放直接作用于基底膜的炎症介质和氧自由基。大量氧自由基释出使脂质氧化,引起肾小球上皮细胞及基底膜Ⅳ胶原降解并增加基低膜对蛋白的通透性,从而引起蛋白尿,加用普罗布考(丙丁酚)(Probucol)这一抗氧化剂后蛋白尿减少85%。

研究发现,肾小球上皮细胞功能多样,如肾小球上皮细胞膜具有收缩性,可以对抗4.67kPa(35mmHg)的跨膜静水压力,上皮细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分;上皮细胞与细胞黏附分子的整合素α3β1 反应;释放出多种细胞因子和炎症介质,包括:①生物活性酯:如花生四烯酸环氧化酶产物PGE2、TXA2 等以及脂氧化酶产物12-羟二十碳四烯酸(12-HETE)。②基质金属蛋白酶(MMP)-9 和某种基质金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)。③纤溶因子:为组织型及尿激酶型纤溶酶原激活剂以及抑制物。④生长因子及分化因子:为转化生长因子(TGF)、血小板生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)。⑤与炎症、免疫识别、趋化有关的细胞因子:如白介素类。

此外,上皮细胞表面有补体和多种生长因子的受体。实验动物SD 大鼠细胞表面存在致膜性肾病的有关抗原;肾小球上皮细胞对基底膜合成与修复有重要作用;细胞培养证明足突细胞可以合成Ⅳ胶原、纤维结合素等基质成分。动物模型及临床研究均提示在膜性肾病中层粘连蛋白、硫酸肝素蛋白多糖、Ⅳ胶原等基质合成增多。这些经TGF-β2 介导的细胞外基质成分的变化,是导致基底膜增厚的原因之一。

12 诊断检查

诊断:MN 患者起病隐匿,常表现为典型的肾病综合征,可伴有高血压或镜下血尿,肉眼血尿少见;蛋白尿选择性低,尿C3、C5b-9 增高,血C3 一般正常;病情常维持多年不变,部分可自然缓解。根据上述的临床特点,可对MN 进行诊断,但最后的确诊尚须肾活检。

本病需与肾病综合征的其他病理类型及继发性MN 如SLE 等相鉴别。在MN 中,近2/3 为原发,其余1/3 为继发。有许多抗原可以引起MN 的发生。在狼疮性肾炎、膜增生性肾炎及IgA 肾病中,除了有免疫复合物的沉积外还有大量的细胞增生;而原发MN 基本上看不到细胞的增生,且肾移植后不易复发。儿童MN 要高度怀疑和排除继发性肾小球疾病,特别是乙肝相关性肾炎和狼疮性肾炎。老年MN要警惕肿瘤的存在;有报道老年MN 患者40%为恶性肿瘤所致,而在恶性肿瘤的成人患者中,约10%出现原发性肾病综合征的表现;有15%的实体瘤与MN 相关,而1.5%的MN 患者有恶性肿瘤的表现。

据统计,除原发MN 外,MN 中10%~20%是狼疮肾,1%~3%为金制剂所致,7%是使用青霉胺的类风湿关节炎患者。还有与乙肝密切相关的MN。继发性MN 一般具有其原发病的临床特点,除临床特点外,原发与继发MN 仅凭肾活检较难区别,故应结合临床特点、实验检查、病理检查及试验性治疗等协助诊断。

实验室检查:几乎所有病例均有蛋白尿,超过80%的病例尿蛋白≥3.5g/24h,严重者可≥20g/24h。通常为非选择性蛋白尿,但20%病例可呈选择性蛋白尿。尿中C5b-9、C3 增多,提示MN 处在活动期。严重蛋白尿时,尿中C5b-9亦可增加。通常可有镜下血尿,但肉眼血尿罕见。严重肾病变的患者,可见明显低蛋白血症,其他如IgG 也可降低;血脂升高,表现为低密度和极低密度脂蛋白均升高,但随着尿蛋白的减少,高脂血症可恢复正常。

原发性MN 无论是否在肾小球免疫沉积物中发现补体,血清补体水平均正常。如果发现MN 的患者血清补体水平低下提示原发病可能为系统性疾病(如SLE)。由SLE、乙型、丙型肝炎等引起的MN,可出现冷球蛋白血症。在MN 活动期,患者尿中C5b-9 可升高;并发深静脉血栓的患者可出现高纤维素蛋白血症,血中抗凝血因子下降。部分患者可有红细胞增多。

如老年患者有肠道异常、消瘦、咯血的症状,应做潜在肿瘤的选项检查。

其他辅助检查:

1.病理解剖

从大体解剖来看,肾脏呈黄色,体积增大。因MN 所有的肾小球损害几乎是均匀一致的,所以其他慢性肾脏病肾脏肥大的特征在MN 中见不到,这似乎能解释其肾脏皮质表面相对平滑的原因,甚至在病情进展的病例中也是这样。肾衰者,包膜下可以有瘢痕形成。

2.光镜检查

光镜显示由免疫沉积引起的弥散性肾小球毛细血管壁增厚,由于基底膜突出物围绕了染色的免疫沉积物银染色呈刺突状。早期肾小球病变弥漫均匀可见,肾小球毛细血管襻僵硬,毛细血管壁增厚,无明显细胞增生。做PAM 染色,典型病例可见毛细血管襻上的钉突及上皮下沉积的免疫复合物。晚期病变加重,毛细血管壁明显增厚,管腔变窄、闭塞,系膜基质增宽。进一步发展可出现肾小球硬化及玻璃样变,近曲小管上皮细胞出现泡沫样变(肾病综合征的特征性改变);合并高血压者动脉及小动脉硬化明显,另外间质中可见有炎症细胞的浸润。单核巨噬细胞及淋巴细胞是间质中的主要细胞类型,辅助/诱导T 淋巴细胞占优势。

3.电镜检查

整个肾小球毛细血管襻显示特征性的上皮下电子致密物沉积,这可能是早期病变的惟一改变。也可以发现粗大的免疫复合物沉积于上皮细胞下有电子致密物的沉积,且被钉突所分隔,足突细胞足突隔合。GBM 初期正常,而后由于致密物的沉积出现凹陷,最后GBM 将致密物完全包裹。另一特征为电子致密物消失,而在相应区域出现透亮区。根据电镜所见,部分残余基底膜区域在其外侧出现修复现象。原发性MN 常有间质纤维化和小管萎缩。

4.免疫荧光检查

可见上皮下免疫球蛋白及补体成分呈特征性均匀的细颗粒状沉积于毛细血管壁,而显现出毛细血管襻的轮廓,其中IgG 最常见。95%以上的病例有C3 沉积,另外还可以有IgA、IgM 甚或IgE 的沉积。沉积的量随病程而异;起初少,然后逐渐增多,最后又减少,在部分病例中可发现有HBsAg 及CEA。MN 肾病根据病理可分4 期:

Ⅰ期:又称早期上皮细胞下沉积期。光镜下无明显病理学改变,部分病例基底膜可稍增厚。电镜下观察可见上皮下有少量免疫复合物沉积,在沉积区域,可见足突融合。值得提出的是在Ⅰ期的早期,电镜检查多正常,而免疫荧光则呈阳性反应,提示对于早期诊断,免疫荧光检查更为敏感。

Ⅱ期:又称钉突形成期。光镜下可见毛细血管襻增厚,GBM 反应性增生,呈梳齿状改变——钉突形成。免疫荧光检查上皮下可见大量免疫复合物沉积。

Ⅲ期:又称基底膜内沉积期。光镜下肾小球开始出现硬化,毛细血管腔阻塞,钉突逐渐连成一片,包裹沉积物,形成双轨。电镜下沉积物界限不清。

Ⅳ期:又称硬化期。GBM 严重不规则增厚,毛细血管襻扭曲,肾小球萎陷并出现纤维化,钉突消失;肾间质可见细胞浸润及纤维化并伴肾小管萎缩。电镜下沉积物包含在基膜中难以识别。此时免疫荧光检查常为阴性。

13 鉴别诊断

原发性膜性肾病的诊断是建立在排除继发因素的基础上的,下面为几种常见的继发性膜性肾病:

1.膜型狼疮性肾炎 其病理改变形态特征和特发性膜型肾病十分相似;组织学改变对狼疮性肾炎有提示价值的方面包括:小管基膜上的电子致密物沉积(100%),内皮下电子致密物的沉积(77%),系膜区电子致密物的沉积(63%)及小管网状包涵体(61%)。Ⅳ型狼疮肾炎即弥漫增生性肾炎,加强治疗后转变为以膜损害为主,但此型抗DNA,抗核抗体滴度均较膜型狼疮肾炎高。除非发病时已有血肌酐升高、病理组织有炎症细胞浸润,膜型狼疮肾炎和特发性膜型肾病一样预后均较好,10 年生存率在85%以上。两者肾静脉血栓形成发生率也高。它与特发性膜性肾病的不同处除常规血清学检查外,在病理上有系膜细胞及内皮细胞增生,系膜区肾内皮下亦有免疫复合物沉积。IgG、IgM、IgA、C3 全阳性,有助于鉴别。

2.肿瘤所致的膜性肾病 多种肿瘤尤其肺癌、胃肠道及乳腺恶性病变可引起膜性肾病。肿瘤引起肾脏免疫学损伤的证据:①肾小球免疫复合物中存在肿瘤特异抗原;②肿瘤伴发膜性肾病患者的血清中检测到可溶性免疫复合物,内含肿瘤特异性抗体。

其免疫发病机制可能是:肿瘤相关抗原刺激宿主产生抗肿瘤抗体,抗原与抗体形成可溶性免疫复合物沉积于肾小球;肿瘤病人免疫监视功能缺陷,当接触某种抗原时刺激机体产生免疫复合物从而导致肾脏损害。有报道肾病综合征常在肿瘤确诊前12~18 个月出现,对老年人发生肾病综合征的尤需警惕肿瘤的可能。

3.肝炎病毒感染与肾小球肾炎 乙型肝炎病毒相关肾炎中最常见的病理类型是膜性肾病,多见于男性儿童。在人群乙肝病毒携带率0.1%~1.0%的欧美国家膜性肾病患儿血清中HBsAg 的检出率为20%~64%,而在人群乙肝病毒携带率为2%~20%的亚洲可高达80%~100%。

丙肝病毒感染多并发系膜毛细血管性肾小球肾炎(MCGN),但近年并发膜性肾病亦有报道。丙肝病毒并发膜性肾病者多无冷球蛋白血症,补体成分水平正常,类风湿因子阴性。这些指标均与丙肝合并系膜毛细血管性肾炎不同。

4.肾移植术后移植肾复发 肾移植后本病的复发率约为10%,通常术后1 周到25 个月出现蛋白尿,受者往往出现严重的肾病综合征,并在6 个月~10 年间丧失移植肾,增加类固醇剂量多无效。

5.药物所致膜性肾病 有机金、汞、D-青霉胺、卡托普利(巯甲丙脯酸)、非固醇类消炎药物有引起膜性肾病的报道。应注意用药史,及时停药可能使病情缓解。早期膜性肾病常易被漏诊、误诊,故常规电镜和免疫荧光检查有助诊断。

14 治疗方案

长期以来对原发性膜性肾病的治疗一直存在着争议。因部分病人在起病后几个月甚至数年可能出现自发缓解,而糖皮质激素及细胞毒药物本身存在副反应。为避免观察时间过长延误病情,有专家主张对于持续性蛋白尿病人,不管程度轻重在实施治疗前先进行6 个月的密切动态随访,并给予一般对症处理,必要时给予药物治疗。

1.一般处理

(1)休息与活动:当发生肾病综合征时应以卧床休息为主以增加肾血流量,利于利尿。但应保证适度活动防止血栓形成及血栓并发症的出现。当肾病综合征缓解后逐步增加活动量。

(2)饮食:水肿明显时应低盐饮食。关于蛋白质摄入,现一致认为限制蛋白摄入可延缓肾功能损害的进展。低蛋白饮食加必需氨基酸治疗可在保证病人营养的同时减少蛋白尿,保护肾功能。本病常合并高脂血症,故主张低脂饮食以减少高血脂带来的动脉硬化等并发症的发生。一组报道供给受试动物丰富的多不饱和脂肪酸可使动物血脂下降,尿蛋白减少,肾小球硬化程度减轻。

(3)利尿治疗:根据病情选择性适度使用各种利尿药。

(4)降脂治疗:高血脂可以促使肾小球硬化,增加心脑血管并发症的发生。肾病综合征的高脂血症除脂蛋白量的变化,还存在脂蛋白组成改变及载脂蛋白谱变化。故近来比较重视降脂治疗。主要有3-羟基-3 甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(他汀类),它通过减少内源性胆固醇合成和上调低密度脂蛋白受体数量与活性,有效降低胆固醇,但降低叁酰甘油作用较差。有报道应用洛伐他汀(lovatatin)20~60mg/d,6 周可使低密度脂蛋白胆固醇下降30%。胆酸类降脂药物通过阻断胆汁酸肠肝循环,减少胆汁的再利用而降血脂。纤维酸类降脂药物通过干扰肝内叁酰甘油和胆固醇合成,降低血浆胆固醇浓度。普罗布考(丙丁酚)能增加胆固醇降解、抗氧化、防止氧化型低密度脂蛋白形成。

(5)抗凝:本病存在高凝状态,这与肾病综合征凝血、纤溶因子的变化、血液浓缩等多因素有关。强利尿药及长期大量糖皮质激素的应用更加重了这一倾向。对这些病人宜预防性应用抗凝药物。

(6)降低蛋白尿:除低蛋白饮食外,还可应用下述药物:

①血管紧张素转化酶抑制药(ACEI):研究表明ACEI 对于治疗蛋白尿、纠正脂质代谢紊乱、延缓肾功能损害等方面均有效。每天使用依那普利5mg 可以将蛋白尿由10.5g/d 降至5.3g/d,且不影响平均动脉压、肾小球滤过率及有效的肾血浆血流。②非固醇类解热镇痛药:此类药物如吲哚美辛通过抑制前列腺素合成减少肾脏血流量及部分恢复肾小球机械性屏障来达到减少蛋白尿的效果。由于该类药物影响肾小球滤过压,且停药后易发生病情反复,现不提倡应用。③中药雷公藤亦具有一定的降尿蛋白效果。

(7)免疫刺激剂:左旋咪唑可刺激T 细胞功能,加强免疫调节。应用冻干卡介苗治疗难治性肾病综合征,取得较好疗效。

(8)静脉输注免疫球蛋白:用IgG 治疗膜性肾病,IgG 的具体用法是0.4g/kg,每周连续3 天持续2 个月,其后改为0.4g/kg,每3 周1 次持续10 个月。其作用机制可能有:IgG 刺激单核细胞产生白介素-1(IL-1)受体拮抗药,抑制自身抗体生成,减少IL-1、γ-干扰素等细胞因子合成,降低白细胞黏附分子表达等。

2.糖皮质激素及细胞毒药物

(1)糖皮质激素:对于单纯使用激素治疗MN 的疗效,目前仍有争议。有叁大组前瞻性随机对照研究,它们对激素疗效评价不一致。据美国成人原发性肾综研究协会报道,采用大剂量激素(8 周疗程)隔天晨服泼尼松100~150mg 治疗34 例病人,其内生肌酐清除率>40ml/min,服用安慰剂的对照组为38 例。服用激素组于8 周后减量,并在4 周内减量至停服。随访2 年后发现用药组能较好地保存肾功能,并有一过性尿蛋白下降。但另2 组调查发现如随诊时间延长至36 个月或将泼尼松使用改为45mg/m2 持续6 个月并将内生肌酐清除率(Ccr)在15~40ml/min 的病人亦纳入观察范围,则泼尼松的疗效不再显着。Tu 等报道给病人隔天使用泼尼松60~200mg,长达6~12 个月可使已损伤的肾功能得到改善或稳定,但如考虑到长期使用激素的不良反应,利弊则难以权衡。另外曾有短期单用甲泼尼松龙冲击治疗的报道,但由于其后没有随访资料,难下结论。总之对于原发性膜性肾病患者不宜单用糖皮质激素治疗。

(2)细胞毒药物:

①环磷酰胺(CTX)与糖皮质激素合用:在一次小规模试验中10 例肾病综合征且伴肾功能中度损害的病人,接受常规泼尼松和环磷酰胺(CTX)(100mg/d)治疗1年,结果9 人肾功能损害减轻,蛋白尿平均水平由11.9g/d 降至2.3g/d;其中8人随访12~42 个月病情一直稳定。另一组调查为10 例病人给予泼尼松和环磷酰胺(CTX)口服治疗,5 年后仅1 人发生肾衰;对照组17 人中有10 人发生肾衰需要血透治疗。一项双盲对照研究指出,泼尼松与环磷酰胺(CTX)联合疗法较泼尼松单用治疗效果无明显差别。

②苯丁酸氮芥与糖皮质激素合用:治疗的具体做法是交替使用甲泼尼松龙和苯丁酸氮芥各1 个月,6 个月为1 个疗程。甲泼尼松龙每天静注1g,连续3 天,接着口服甲泼尼龙0.4mg/(kg?d)或泼尼松0.5mg/(kg?d),连服27 天。下一个月改为单用苯丁酸氮芥0.2mg/(kg?d)。甲泼尼龙及泼尼松单独应用与激素与苯丁酸氮芥合用治疗的疗效比较,证明苯丁酸氮芥协助治疗有效。上述正规交替治疗对肾功能已有损害患者的疗效各家报道不一,一些学者认为只要适当减少激素和苯丁酸氮芥的用量对病人仍有益,另一些指出激素和细胞毒药合用将使肾功能损害进一步加重。

3.环孢素(CsA) 一次回顾性调查,比较了9 例环孢素(CsA)治疗组[环孢素3.5mg/(kg?d)]和8 例安慰剂对照组,用药1 年的疗效,这17 个病人原均有持续大量蛋白尿和肾功能损害,结果是用药组31%蛋白尿减少,88%肾损害进展延缓;而对照组仅14%出现蛋白尿减少,77%肾功能恶化。随访观察2 年后环孢素(CsA)治疗组的疗效更佳。然而停用CsA 一周后蛋白尿易再度反跳。协和医院报道,使用环孢素(CsA)治疗膜性肾病所致肾病综合征7 例,其中3 例24h 蛋白定量<0.3g,有效率为71.43%。当蛋白尿显着下降后,重复活检可见基膜免疫复合物继续增加,作者认为环孢素(CsA)主要通过提高基膜孔径选择性和电荷选择性,降低分流滤过,促进足突重建来减少蛋白尿。但需注意环孢素(CsA)有致高血压、血肌酐水平上升、间质性肾炎等不良反应。

4.针对不同病情的建议方案 鉴于膜性肾病自身病程、病情的多样性及糖皮质激素和细胞毒药物的毒性反应,治疗时宜根据病人的临床症状和组织学检查确定有无高危因素存在而采用个体化的措施,以达到治疗最佳效果。高危因素见表1。

(1)肾病综合征且无高危因素:对于这类中等程度蛋白尿且无强烈免疫抑制治疗指征者治疗方案有:

①血管紧张素转化酶抑制药:ACEI 不仅可以减少蛋白尿,亦可减缓肾小球硬化的发生、发展。治疗同时注意控制蛋白质摄入,则可加强ACEI 的疗效。

②HMG-CoA 还原酶抑制剂:此类药物能有效降低低密度脂蛋白胆固醇水平,但对Lp(a)的影响较小。大剂量烟酸则有效降低Lp(a)浓度。

③必要时使用利尿药。

④其他选择尚有:A.泼尼松:隔天泼尼松100~150mg 持续8 周,然后在3个月以内逐步减量。如减量期间病情反复则将其加至初始剂量,其后再减量。B.泼尼松与苯丁酸氮芥隔月使用,共6 个月:具体方法是第1,3,5 个月先以甲泼尼龙1.0g/d 静滴,连续3 天;后27 天给予甲泼尼龙0.4mg/(kg?d)。第2,4,6 个月苯丁酸氮芥0.2mg/(kg?d),连续30 天。这一方法的短期效果比泼尼松单用好,但长期效果不明显。

⑤实验性治疗:可静脉滴注IgG。

(2)肾病综合征合并高危因素(且GFR≥50ml/min):推荐方法为糖皮质激素与苯丁酸氮芥隔天使用,方法见上。对于老年人苯丁酸氮芥宜减半量,每天0.1mg/kg。此法可以延缓肾功能恶化的进展,然而一些病人无法耐受,其中断治疗的原因有消化性溃疡、骨髓抑制、性腺毒性、肝功能损害等。

其他选择:①环磷酰胺(CTX)2mg/(kg?d)连续6~12 个月,加泼尼松隔天1mg/kg,共8 周,其后泼尼松减至隔天0.25mg/kg。②环孢素(CsA)3~5mg/kg,共12 个月。

(3)肾病综合征合并高危因素(GFR<50ml/min):推荐方法:①常规使用HMG-CoA 还原酶抑制药ACEI,加环磷酰胺(CTX)1.5mg/(kg?d)持续1~2 年及泼尼松(隔天1mg/kg,共8 周,后减量至隔天0.25mg/kg 持续到疗程结束)。②泼尼松与苯丁酸氮芥隔月疗法,共6 个月。其中第1,3,5 个月先以甲泼尼龙0.5~1g/d,静滴3 天,后27 天给予甲泼尼龙0.4mg/(kg?d)。第2,4,6 个月给予苯丁酸氮芥0.12mg/(kg?d),共30 天。③甲泼尼龙每天1g,静滴3~5 天,后改为隔天泼尼松1mg/kg,共4 周,再逐步减量;亦可同时加用环磷酰胺(CTX)1mg/(kg?d)或硫唑嘌呤。

综上所述,对原发性膜性肾病的NS 患者不应单用糖皮质激素进行初始治疗。对于无NS 的原发性膜性肾病患者应用糖皮质激素治疗也不合理。其次,许多原发性膜性肾病NS 患者可自发性缓解,甚至40%的患者达到完全缓解,通常需要较长的时间,这意味着对所有(即使是NS)的患者并不需要常规应用细胞毒药物治疗。然而细胞毒药物在提高NS 缓解率及延缓肾功能衰竭方面均有长期疗效。但细胞毒药物治疗应主要给予临床上有肾功能恶化的高危患者,如男性、肾功能不全、高血压、严重而持续的NS 或组织学呈现严重的小管间质病变等。研究资料显示苯丁酸氮芥并不优于环磷酰胺,二者都有短期或长期的毒性作用。据报道,早期治疗即应用环磷酰胺,数年后膀胱癌的发生危险明显增高,而隔天应用苯丁酸氮芥毒性相对较小。口服苯丁酸氮芥较静脉用环磷酰胺更有效。环孢素治疗严重和(或)长期高危肾病患者有效,选择环孢素治疗膜性肾病,可避免细胞毒药物的长期毒性。

15 并发症

1.肾静脉血栓形成 从临床观察和连续肾活检资料证明,本病是一种慢性进行性疾病。如在病程中,尿蛋白突然增加,或肾功能突然恶化,提示可能合并有肾静脉血栓形成,并发率可达50%左右。诱发因素包括血清白蛋白过低(<2.0~2.5g/dl)、强力过度利尿、长期卧床等。

2.急性间质性肾炎、肾小管坏死或新月体性肾炎等为MN 的常见合并症。

3.肾功能衰竭 晚期患者肾功能恶化,尿量减少,尿肌酐、尿素氮升高,易发生肾功能衰竭。

4.感染 由于免疫球蛋白从尿中大量丢失,机体抵抗力下降,病程中常合并各种感染。

16 预后及预防

预后:目前认为MN 临床自发缓解率为22%~28.5%。回顾大量临床资料,对治疗或未治疗的膜性肾病患者,10 年总体存活率约为83%和88%,若不考虑以往治疗,NS 患者10 年存活率为70%。大部分患者为轻中度蛋白尿,病程呈良性经过。 对于MN 的预后诸家看法不一,但多数认为妇女、儿童、青年以及继发性(药物)膜性肾病患者预后较好。男性、老年发病、大量蛋白尿(>10g/d)、严重高血压、严重高脂血症、早期出现肾小球滤过率下降、肾脏病理改变呈较高分期(如Ⅲ期、Ⅳ期)、肾小管萎缩及间质纤维化均提示预后不良。而尿蛋白少于3.5g/d,或发病前3 年中肾功能正常的患者预后较好。

预防:

1.注意休息,避免劳累,预防感染,饮食以低蛋白为主,注意补充维生素。避免应用损害肾脏的药物。

2.在药物治疗期间,每1~2 周门诊复诊,观察尿常规,肝、肾功能,儿童患者应注意生长发育情况,以指导疗程的完成。

3.活动性病变控制后及疗程完成后,应重复肾活检,观察肾组织病理改变情况,判断是否存在慢性化倾向,以便及时采取措施。

4.注意保护残存肾功能,纠正使肾血流量减少的各种因素(如低蛋白血症、脱水、低血压等)以及预防感染,都是预防中不可忽视的重要环节。对于影响病人疗效和长期预后的并发症,应积极给予治疗:

(1)感染:激素治疗易发生感染,一旦发现应及时选用对致病菌敏感、强效且无肾毒性的抗生素积极治疗,有明确感染灶者应尽快去除。

(2)血栓及栓塞并发症:一般认为,当血浆白蛋白浓度低于20g/L 时,提示存在高凝状态,即应开始预防性抗凝治疗。抗凝药一般应持续应用半年以上。抗凝及溶栓治疗时均应避免药物过量导致出血。

(3)急性肾衰竭:肾病综合征并发急性肾衰竭如处理不当可危及生命,若及时给予正确处理,大多数病人可望恢复。

17 流行病学

1.年龄和性别 任何年龄均可发病,但以成人多见,80%以上患者发病年龄超过30 岁,高峰在36~40 岁。男女发病之比为1.5∶1,成人男性稍多于女性,儿童男性较多。

2.发病率 国外报道MN 占成人原发肾病综合征的30%~50%,国内为10%~15%;儿童MN 只占其原发肾病综合征的2%。

3.遗传 原发的MN 不是一个单纯的疾病,而是遗传及环境等多种因素共同造成的一种肾脏损害。原发MN 在遗传方面有潜在的免疫缺陷,基因对免疫反应的作用影响MN 的易感性。研究发现75%的英国MN 患者出现HLA-DR3,同时发现HLA-B18 及备解素Bf1 也与MN 相关,具有HLA-B18、DR3 及Bf1 表现型的MN 患者发展为肾功能衰竭较为迅速。        Berthoux 等人发现法国人的MN 与DR3 有关,而与B18无关。目前认为,HLA-DR3 与网状内皮系统清除复合物的能力下降有关。

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