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免疫缺陷性肺炎

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1 拼音

miǎn yì quē xiàn xìng fèi yán

2 疾病代码

ICD:J18.8

3 疾病分类

呼吸内科

4 疾病概述

原发性免疫缺陷是指先天性、遗传性等原因所致免疫防御机制损害的综合征,有人将免疫器官原发性疾病,如淋巴瘤引起的免疫损害,划为原发性免疫缺陷是欠妥当的。本综合征临床上表现为反复感染,尤其是呼吸道感染为其特征,于儿童期发病,偶有至成年发病才被识别者。

5 疾病描述

原发性免疫缺陷是指先天性、遗传性等原因所致免疫防御机制损害的综合征,有人将免疫器官原发性疾病,如淋巴瘤引起的免疫损害,划为原发性免疫缺陷是欠妥当的。

6 症状体征

临床类型如下:

1 . 先天性X - 联无丙种球蛋白血症( c o n g e n i t a l X - l i n e dagammaglobulinemia) 1952 年Bmton 首先报道本病。见于男性儿童,缘于X 染色体异常,而非免疫球蛋白结构基因异常,故名。发生率约1/10 万。本病的免疫学特征是B 淋巴细胞分化停留于前B 淋巴细胞阶段,见不到成熟淋巴细胞和浆细胞血清各类免疫球蛋白均呈低水平,即使抗原刺激也不能产生抗体;T 淋巴细胞和细胞介导免疫完全正常。患儿出生后初3~4 个月因有母体抗体的暂时保护通常不发病。此后,即表现出对病原菌敏感性增加,以上下呼吸道感染最常见,胃肠道及骨关节感染、败血症脑膜炎等亦有所见。患者症状可以不如通常儿童相应感染那样严重,而以慢性、反复发作为特点,肺炎大多消散缓慢,半数患者并发支气管扩张。常见病原体有金黄色葡萄球菌肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及其他类型的葡萄球菌与链球菌。其次的病原体有未定型流感嗜血杆菌、沙门菌、铜绿假单胞菌、支原体等。且有报道患儿早期发生卡氏肺孢子虫感染和晚期持续的病毒真菌感染,但总的说来,这些病原体在本病甚为少见。丙种球蛋白的替代与补充、应用抗生素控制感染是本病的标准治疗。预防性应用丙种球蛋白可以减少细菌感染的发生率,对黏膜表面感染则很少有用。因此,提倡预防性应用丙种球蛋白应当在靶器官发生结构破坏之前,但其用量和为预防感染所应维持的血清免疫球蛋白浓度尚未确定。

2.普通易变免疫缺陷(common variable immunodeficiency,CVI) 本病最先于1954 年报道,系一种先天的、但非遗传性的免疫球蛋白降低。命名较为混乱,其他尚有获得性低丙种球蛋白血症、特发性迟发免疫球蛋白缺乏症和原发性低丙种球蛋白血症等名称。CVI 病因不清楚。不同于X-联无丙种球蛋白血症,多数患者B 淋巴细胞数量正常或增加,但不能发育为分泌型浆细胞。某些病例B 淋巴细胞不能增殖或合成免疫球蛋白,而另一些病例虽能见到浆细胞制造免疫球蛋白,但不能分泌。在极少患者血清中发现抑制B 淋巴细胞的物质,在体外试验中去除抑制物质后B 淋巴细胞功能恢复正常。在有的病例还发现抑制性T 淋巴细胞增加,其在发病机制中的意义不清楚。有兴趣的是H2-受体阻滞剂能降低抑制性T 淋巴细胞活性,有的患者应用这类药物后其IgG 增加。本病患者血清IgG 通常低于3.0mg/ml 或低于正常值下界的一半,IgA 和IgM 水平不定,通常有一种或两种免疫球蛋白异常降低,偶尔亦见两者均正常者。CVI 属于伴有汗氯化物增高的疾病之一。在肺囊性纤维化患者中大多有丙种球蛋白增高,但约20%患者显示其降低。因此,凡有汗液氯化物增高和低丙种球蛋白者应测定淋巴细胞功能。本病临床表现类似X-联无丙种球蛋白血症,但多数在30 岁以后才出现症状。半数患者以反复呼吸道感染为主要表现,临床病程中近90%的患者反复发生细菌性肺炎,70%有鼻窦炎,35%有中耳炎,而败血症很少见。呼吸道感染以革兰阳性荚膜的细菌居多,但无荚膜的流感嗜血杆菌、支原体的致病性在增加。非呼吸道感染有脑膜炎、腹腔脓肿尿路感染等,均属少见。然而,半数以上患者有慢性腹泻,可能是由于兰氏贾第鞭毛虫或非肠道细菌过度生长的缘故。CVI 常合并各种非感染性疾病,如肺、脾、肝、皮肤的非干酪性肉芽肿、骨癌胸腺瘤、淋巴瘤以及各种甲状腺疾病。丙种球蛋白静脉给药作为替代治疗被推荐,但血清免疫球蛋白应达到何种水平及其与感染的关系尚需进一步研究。

3.选择性免疫球蛋白缺乏症 各类免疫球蛋白的选择性缺乏颇为常见,而不少缺乏者并不表现出疾病状态,如正常人群中选择性IgG4缺乏可达25%,据对健康供血人员的检查发现大约每700 人中有1 人为选择性IgA 缺乏。然而,文献报道各类免疫球蛋白缺乏症患者,包括IgA、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgE 等,可以是单一缺乏,但多数为联合缺乏。选择性IgA 缺乏症规定血清IgA<0.05mg/ml。患者B 淋巴细胞在形态上是成熟的,但不能制造和分泌IgA 至血清或分泌物中。IgA 缺乏的儿童常伴随有IgG2、IgG3 和IgG4缺乏。IgA 和IgG3 联合缺乏者其淋巴瘤患病率增加。IgA 缺乏合并IgE 缺乏者很少有症状。相反,合并IgE 正常者有71%发生呼吸道感染。有症状的IgA 缺乏者常有特异质、哮喘和对食物特别是牛奶过敏。1/3 患者反复发生上下呼吸道感染,包括鼻窦炎、中耳炎、咽炎和肺炎;不同于CVI,其永久性组织损害如支气管扩张较少见,<5%。胃肠道感染相当常见。另有近1/3 患者合并胶原血管病。惟其如此,IgA 缺乏症的治疗主要是针对感染、过敏和胶原血管病,疗效和预后似乎不依赖于患者IgA的水平。在输注含IgA 血制品时,应特别注意避免过敏反应,其血细胞必须洗涤过。倘若不合并IgG 亚型缺乏,不应静脉输注丙种球蛋白,因其亦有过敏危险。其他罕见的选择性免疫球蛋白缺乏有IgA 分泌缺乏及IgM 缺乏,患者对病原微生物刺激的抗体反应异常,反复发生感染,尤其是革兰阴性杆菌败血症

4.补体缺乏症 原发性补体缺乏非常少见。C1、C2、C3缺乏的临床综合征类似于系统性红斑狼疮,或某些其他结缔组织病,所不同者是不出现抗DNA 抗体。患者对感染易感性并无明显增高,如果发生肺炎,则多继发于败血症。C1q 缺乏常伴随于低丙种球蛋白血症。C1抑制物缺乏很常见,临床表现为遗传性血管性水肿,呼吸道黏膜水肿可以是致命性的。与感染有关的是C3 缺乏、C25~8缺乏和补体旁路缺陷。经典激活途径和旁路激活途径在C3 汇合,故C3宿主防御机制中起关键性作用。I 型C3  缺乏见于先天性睾丸发育不全综合征,即K1einfelter 综合征,是由于C3 灭活因子缺乏致C3不断活化而被消耗。Ⅱ型C3 缺乏常伴脂肪营养不良,缘于血清C3 转化酶的存在而使之降解所致。C3 缺乏症患者对有荚膜细菌的易感性增高,常发生呼吸道、中耳、脑膜、皮肤的反复化脓性感染。C5 ~8 具有溶解病原体的作用,其缺乏势必削弱对病原微生物的清除,但孤立性C5 ~6  缺乏甚为少见。补体旁路缺陷为近年来所认识,见于镰状红细胞贫血。患者不仅缺少对肺炎链球菌的耐热调理素,不能产生抗体反应,而且利用补体旁路代偿的能力降低。

5.先天性胸腺发育不全(congenital thymic aplasia) 本病是由于作为胸腺甲状旁腺原基的第3、4 对咽囊胚胎发育异常所引起。完整的临床综合征包括胸腺发育不全、甲状旁腺组织缺如、先天性心脏病和面部畸形,称为Di George综合征。免疫学上患者血液T 淋巴细胞缺乏,淋巴细胞绝对计数在正常下界水平,淋巴结深皮质区T 淋巴细胞亦缺少。T 淋巴细胞功能如对植物血凝素(PHA)的增殖反应受抑。血清免疫球蛋白通常在正常范围内,对致敏原的抗体反应正常或降低。多数患儿出生后数天内即因心脏异常和低钙抽搐而疑及诊断,实验室检查则可进一步提供佐证。一般多在1 月内死亡,幸存者(多数为不完全型)常发生巨细胞病毒卡氏肺孢子虫肺炎以及革兰阴性杆菌败血症。

6.重度联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency,SCID) 本病是以淋巴细胞减少、淋巴样组织缺乏、胸腺功能抑制和免疫球蛋白降低为特征的一组不均质疾病。T 淋巴细胞和B 淋巴细胞均异常,属于X-联或常染色体隐性遗传性缺陷。免疫学异常包括多能干细胞缺陷而不能发育成T 淋巴细胞和B 淋巴细胞,淋巴细胞减少,但数量变化较大,丙种球蛋白降低。偶尔淋巴细胞计数正常,血清丙种球蛋白正常甚至增高,但对抗原刺激的反应降低。虽然本病类型没有细分,但是发现两种有生化异常的亚型。

(1)腺苷脱氨酶缺乏:其胸腺组织可见淋巴样组织,但成熟停顿。腺苷脱氨酶见于哺乳动物各种细胞,其缺乏一般仅影响淋巴样细胞,作用机制不清楚,可能是它的缺乏致使代谢产物如脱氧腺苷磷酸聚积,而后者能杀伤成熟淋巴细胞。

(2)嘌呤腺苷磷酸化酶缺乏:患者T 淋巴细胞数量减少,对丝裂原或抗原刺激的反应降低,而B 淋巴细胞数量和免疫球蛋白正常,因而类似AIDS。本病的另一少见的变种是淋巴细胞和中性粒细胞联合缺乏,称为“网织组织化脓症"。SCID 患者大多在1 岁以内发病,表现为口腔和皮肤念珠菌感染、肺炎和腹泻。多数患者死于化脓性肺炎或机化性肺炎,并常有卡氏肺孢子虫或疱疹病毒感染。

7.共济失调-毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia,AT) 本症是常染色体隐性遗传性疾病,殃及多系统。免疫学异常尚未完全澄清,多数免疫异常与感染患病率增加并无明确相关。但据报道患者对普通抗原的迟发超敏反应缺如,T淋巴细胞对丝裂原刺激的反应抑制以及血清IgA 和IgE 降低,似与感染危险性增加有关。半数患者血清IgG 减少,其中多数尚伴有IgG2 亚型减少。细胞免疫异常包括T 淋巴细胞数量减少和功能抑制,胸腺发育异常。所有患者甲胎蛋白升高,并常伴有癌胚抗原增加,提示器官成熟障碍。最早的临床症状是小脑共济失调,多在2 岁时即出现,常合并有舞蹈性指痉病眼球震颤。后发征象有眼球结膜和皮肤(通常在肢体)毛细血管扩张。大约1/3 病例没有感染;1/3 病例反复发生呼吸道感染,但不留后遗症:另1/3 病例则发生进行性呼吸系统病变,进展为支气管炎和支气管扩张。感染病原体以化脓菌为主。

8.Wiskott-Aldrich 综合征 本症典型表现是血小板减少、湿疹和多发性感染三联征,属于X-联隐性遗传异常。体液和细胞免疫均有损害。IgG 一般正常,IgA 和IgE 增高,而IgA 降低;对肺炎链球菌多糖抗原的抗体反应显著降低,其机制可能是免疫反应传入支缺陷,不能识别和处理糖类抗原;亦有认为是抗原加工处理异常的缘故。细胞介导免疫亦见异常,初期T 淋巴细胞数量可以正常,以后才缓慢减少,至6 岁时终致淋巴细胞缺乏。T 淋巴细胞对普通抗原和丝裂原刺激的反应均降低。80%患者发生呼吸道感染,以葡萄球菌、肺炎链球菌、假单胞菌和机遇致病菌为主。通常在10 岁以内死亡,主要死于感染(60%)和出血(30%),12%患者可以发生淋巴网状系统恶性肿瘤

9.慢性黏膜皮肤念珠菌病 本病是新生儿的免疫紊乱,早在1 岁、晚至10岁后发病,表现为黏膜皮肤、鼻腔阴道的慢性念珠菌感染,而无全身感染。部分病例最终可发展为内分泌病变如甲状旁腺功能减退或艾迪生病。免疫学上淋巴细胞计数和B 淋巴细胞功能均正常。对念珠菌的抗体反应正常,但T 淋巴细胞介导的对念珠菌的迟发超敏反应降低,可能是缺乏能为念珠菌激活的特异性淋巴细胞所致,治疗针对内分泌病,抗念珠菌治疗应用二性霉素B 联合自念珠菌皮肤反应正常供体制备的转移因子可能较单用二性霉素B 有效。

10.趋化反应异常 Job 综合征是趋化异常的类型之一,亦被认为是慢性肉芽肿病的一种变种,某些患者尚伴有IgE 增高。临床上患者反复发生皮肤、皮下组织和淋巴结的葡萄球菌脓肿肺部感染极少见。

11.吞噬作用异常 吞噬作用异常均非独立疾病,多伴随于C3 缺乏、严重低丙种球蛋白血症或多种调理素缺乏的镰状红细胞贫血,如前述。

12.脱颗粒异常 吞噬细胞的嗜苯胺蓝颗粒含溶菌酶髓过氧化物酶、酸性水解酶等。先天性髓过氧化物酶缺乏对念珠菌感染的易感性增高,但多数可以是无症状性的。吞噬细胞特异性颗粒则含有某些溶菌酶和乳铁蛋白等,其异常称为Chediad-Higashi 综合征,属常染色体隐性遗传缺陷。吞噬细胞的吞噬和呼吸爆发均正常,主要异常是溶酶体吞噬体融合障碍。临床表现为眼、皮肤白化畏光,眼球震颤,以及反复化脓性感染。除抗菌治疗外,胆碱能药物和维生素C 可能有益。

13.氧化代谢异常 慢性肉芽肿病是吞噬细胞内氧化代谢异常的代表性疾病。吞噬细胞遭遇刺激如病原微生物入侵后不能提高氧耗,因而,不能产生超氧阴离子过氧化氢,丧失氧化杀菌功能。常在10 岁以内发病。皮肤、肺、骨骼和淋巴结最常受累。肺部感染表现包括弥漫性浸润肺门淋巴结肿大或肺不张肺脓肿形成、“局限性”肺炎等。病原体多为触酶阳性菌如金黄色葡萄球菌和曲霉菌等,因为触酶阳性菌破坏过氧化氢而使抗微生物防御系统变得不完善。除针对病原体应用抗微生物药物外,据报道Smzco 对预防本病感染的发生有一定效果。感染灶的外科处理也是重要的。常规治疗无效时可以输注白细胞。感染是最常见死因,多数于儿童期夭亡,但也有生存至30 岁以上者。氧化代谢异常的另一种疾病是萄萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。临床特点是溶血性贫血和反复感染,主要为葡萄球菌和某些革兰阴性杆菌感染。

7 疾病病因

在反复呼吸道感染疾病中有1%~2%源于原发性免疫缺陷。

8 病理生理

免疫缺陷是指先天性、遗传性等原因所致免疫防御机制损害引起的各种疾病。

9 诊断检查

诊断:

1.原发性免疫缺陷及其类型的确定 原发性免疫缺陷的及早诊断是十分重要的。只要能够早期确诊,给以相应的免疫治疗和合理的抗感染治疗,便有可能延长患者生存时间和改善生活质量。例如慢性肉芽肿病,曾经被认为是一种迅速致死性疾病,而现在通过合理的抗菌治疗结合外科引流,以及应用免疫调节剂干扰素,感染发生率和病死率已显著降低。有报道在普通易变性免疫缺陷从出现感染至确诊其免疫缺陷的存在相距长达10 年,按目前的标准衡量这是不能接受的,因为这在大多数医院和商业性实验室通过简单的方法便可诊断,故早期诊断的关键是提高临床医师的认识和警惕性。

2.感染的病原学诊断 感染的各种病原学诊断技术均适用于原发性免疫缺陷患者的病原学诊断。需要强调指出:①免疫缺陷患者感染可以累及多个器官系统如皮肤、胃肠道、中枢神经系统甚至败血症,故应根据病情多部位采集标本。就肺部感染而论,除采集合格痰标本外,有指征时创伤性诊断技术如经气管吸引、肺穿刺、支气管肺泡灌洗、防污染下呼吸道采样剖胸肺活检显得更有意义,临床上应采取积极态度;②此类患者抗体产生可能受损,血清学诊断抗体检测结果的解释需要谨慎;③抗原检测较经典微生物学方法(培养)具有快捷、结果不受抗生素治疗的影响、较少受污染等优点。

实验室检查:感染的病原学检测是最好的方法。详细收集病史和体格检查资料,在此基础上选择免疫学检查(表1)。

其他辅助检查:临床病程中近90%的患者反复发生细菌性肺炎,X 线胸片可见肺部片状或斑片状阴影。

10 鉴别诊断

目前已用于许多病原体如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、大肠埃希菌、军团菌、卡氏肺孢子虫和念珠菌等的检测,方法有对流免疫电泳、乳胶凝集、协同凝集试验、酶联免疫吸附试验等,但仍存在交叉阳性导致假阳性等不足。故在病情允许和实验室条件具备时病原学诊断应采取多种技术,多项目联合检测,并结合临床作出恰当解释。

11 治疗方案

1.抗微生物治疗 应区分为不同情况,采取不同的治疗策略。

(1)急性致命性感染:某些原发性免疫缺陷好发突然的、难治性感染,常可致命。如Wiskot-Aldrich 患者易患肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和其他有荚膜细菌的感染。抗菌治疗应根据最可能的病原菌选择覆盖这些病原菌的强效杀菌剂静脉给药,同时补充免疫球蛋白。在获得病原学诊断后则改为针对性更强、更敏感的抗菌治疗。慢性肉芽肿病常发生严重的葡萄球菌肺炎或其他部位感染,应选用耐酶青霉素或联合利福平

(2)急性非重症感染:抗体缺乏以及吞噬细胞功能障碍患者经常发生急性呼吸道感染,包括鼻窦炎、中耳炎、乳突炎、支气管炎和肺炎。这些感染虽然不是立即致命性的,但反复发作,不仅影响患者生命质量,而且还会造成呼吸器官结构和功能的损害。肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球和奈瑟菌属的某些细菌是常见病原体。抗生素治疗的困难在于这些患者反复应用抗生素,耐药率上升。故培养分离致病菌和抗生素药敏试验对正确选择抗菌治疗十分重要。

(3)慢性感染及其并发症:上述急性感染常常反复发作,很容易酿成慢性,导致肺纤维化、支气管扩张和肺功能损害等,并威胁生命。除在急性感染应给予充分抗菌治疗外,患者应每年随访胸片和肺功能。有人主张定期间歇使用或长期应用抗生素预防,目前尚无定论。有报告1 例Job’s 综合征患严重的葡萄球菌肺脓肿应用氯唑西林长达8 年以上,取得良好效果,一旦停药即出现复发。一般说虽然不应普遍提倡抗生素预防,但在选择性病例,抗生素预防可能是有益的,其前提是:①病原学诊断明确,且以1 种细菌为主;②用抗生素后无明显不良反应;③药物不易产生耐药。作者提倡即使预防性应用抗生素,仍应采用足够剂量,不赞同某些作者主张的低剂量预防用抗生素。磺胺甲噁唑/甲氧苄啶SMZ-TMP)预防卡氏肺孢子虫,磺胺嘧啶、利福平、克林霉素用作吞噬细胞异常特别是吞噬细胞功能异常患者的预防性用药已有若干成功报道。

2.免疫治疗

(1)人血丙种球蛋白:抗体缺乏患者人血丙种球蛋白替代治疗是必要的。抗生素和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)联合应用是被推荐的标准治疗。在先天性X-联无丙种球蛋白血症和低丙种球蛋白血症患者预防性IVIG 可以显著降低感染发生率。应用巨细胞病毒(CMV)高免疫性IVIG 在器官移植患者能减少CMV 肺炎。治疗用IgG 剂量400mg/kg。作为替代治疗或预防性使用可根据血清IgG 水平计算,据估计每月IVIG 100mg/kg 可以提高血清IgG 浓度200mg/d1。由于静脉用制剂生产技术的改进,IVIG 不需要配型,使肝炎病毒、TIV 和CMV 等感染危险性极小,目前主张静脉治疗,可以避免肌内注射的许多不良反应,而且可以在家庭使用,从而节约费用。

(2)血浆:在各种选择性免疫球蛋白缺乏和补体缺乏患者因为尚缺少各种相应成分的精纯制剂,故可用血浆作为补充治疗。

(3)转移因子和胸腺素:前者为人白细胞溶解产物提取的一种非免疫原性、低分子量(<10000)蛋白质,可以用于Wiskott-Aldrieh 综合征和慢性黏膜念珠菌病,但据报道疗效差异很大,而且有肾毒性,有时会出现溶血性贫血等并发症。后者为牛胸腺组织部分纯化的提取物,用于共济失调毛细血管扩张综合征、Wiskott-Aldrich 综合征、DiGeorge 综合征和Nezeloff 综合征能获得一定的临床改善,但可引起过敏反应,亦有发生肝炎的报告。总的来说转移因子和胸腺素应用尚待积累经验,目前尚无普遍接受的I 期临床应用方案,仍限于研究用。

(4)骨髓胎儿、胸腺和胎儿肝脏移植:成功用于重度联合免疫缺陷,Wiskott-Aldrich 综合征等。远期疗效尚待观察。

(5)其他:腺苷脱氨酶和核苷磷酸化酶可应用于代谢缺陷患者,高剂量维生素C 可用于高IgE 症和白细胞趋化异常者。最近报道,γ-干扰素用于慢性肉芽肿病患者取得良效,正在进一步试验中。基因治疗遗传性或先天性免疫缺陷是最有前途的治疗方法,但可能由于此类疾病总体上病例数较少,目前研究进展不大。

12 并发症

常见是反复感染,尤其是呼吸道感染。

13 预后及预防

预后:多数患者原有基础疾病,加上严重感染,预后差。

预防:目前尚无资料。

14 流行病学

本综合征临床上表现为反复感染,尤其是呼吸道感染为其特征,于儿童期发病,偶有至成年发病才被识别者。据估计,在反复呼吸道感染疾病中有1%~2%源于原发性免疫缺陷。

治疗免疫缺陷性肺炎的中成药


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    2019/10/18 8:02:53 | #0
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本页最后修订于 2009年1月20日 星期二 20:23:17 (GMT+08:00)
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2019/10/18 8:02:53