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miRNA

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1 概述

miRNA(microRNAss)是一种小的,类似于siRNA分子,由高等真核生物基因编码,microRNAs通过和靶基因mRNA碱基配对引导沉默复合体(RISC)降解mRNA或阻碍其翻译。microRNAss在物种进化中相当保守,在植物、动物和真菌中发现的microRNAss只在特定的组织发育阶段表达,microRNAs组织特异性和时序性,决定组织和细胞功能特异性,表明microRNAs在细胞生长和发育过程的调节过程中起多种作用

2 miRNA 定义

miRNA 是一类进化上保守的非编码小分RNA,具有在翻译水平调控基因表达的功能。尽管第一个microRNA 早在1993 年被发现,一直到最近几年这类基因的多样性和广泛性才被揭示出来。据推测脊椎动物基因组有多达1000个不同的 microRNAss,调控至少 30%以上的基因表达。

3 miRNA的特性

个体发育过程中起重要作用

在组织中广泛表达,在不同组织中表达不同

参与病毒感染过程

和原癌基因有关

4 miRNA 的生成

细胞核内,基因组DNA 转录生成较长的RNA分子(可长达1000nt),被双链RNA 特异的核糖核酸酶 Drosha 切割成长度大约70-100 碱基的、具发夹结构的RNA 分子(前体 microRNA)。这些发夹结构的RNA 通过核输出蛋白exportin5 机制转运到细胞质然后被第二个双链 RNA 特异的核糖核酸酶Dicer 切割,得到19-23nt 大小成熟的microRNAss 产物。成熟的单链microRNAss 与类似RNA 诱导沉默复合物(RISC)结合,并参与 RNA 干扰反应(RNAi)。在动物中,结合在复合物上的 microRNAs 以一种目前尚未完全清楚的机制结合到序列基本互补(并非完全互补)的mRNA 上----但 这种结合往往不像RNAi 反应那样参与 mRNA 降解----而是阻止所结合的mRNA 的翻译,导致相应基因表达水平的下降。大约60%的microRNAss 为独立表达,15%左右的microRNAss 成簇表达,还有25%的microRNAss 位于内含子

5 microRNAs原理

microRNAs基因通常是在核内由RNA聚合酶II(polII)转录的,最初产物为大的具有帽子结构(7MGpppG)和多聚腺苷酸尾巴(AAAAA)的pre-microRNAs。pre-microRNAs在核酸酶Drosha和其辅助因子Pasha的作用下被处理成70个核苷酸组成的pre-microRNAs。RAN–GTP和exportin 5将pre-microRNAs输送到细胞质中。随后,另一个核酸酶Dicer将其剪切产生约为22个核苷酸长度的microRNAs:microRNAs*双链。这种双链很快被引导进入沉默复合体(RISC)复合体中,其中一条成熟的单链microRNAs保留在这一复合体中。成熟的microRNAs结合到与其互补的mRNA的位点通过碱基配对调控基因表达。

与靶mRNA不完全互补的microRNAs在蛋白质翻译水平上抑制其表达(哺乳动物中比较普遍)。然而,最近也有证据表明,这些microRNAs也有可能影响mRNA的稳定性。使用这种机制的microRNAs结合位点通常在mRNA的3’端非翻译区。如果microRNAs与靶位点完全互补(或者几乎完全互补),那么这些microRNAs的结合往往引起靶mRNA的降解(在植物中比较常见)。通过这种机制作用的microRNAss的结合位点通常都在mRNA的编码区或开放阅读框中。每个microRNAs可以有多个靶基因,而几个microRNAss也可以调节同一个基因。这种复杂的调节网络既可以通过一个microRNAs来调控多个基因的表达,也可以通过几个microRNAss的组合来精细调控某个基因的表达。随着microRNAs调控基因表达的研究的逐步深入,将帮助我们理解高等真核生物的基因组的复杂性和复杂的基因表达调控网络。

目前只有一小部分microRNAss生物学功能得到阐明。这些microRNAss调节了细胞生长,组织分化,因而与生命过程中发育、疾病有关。通过对基因组上microRNAs的位点分析,显示其在发育和疾病中起了非常重要的作用。一系列的研究表明:microRNAss在细胞生长和凋亡,血细胞分化,同源异形盒基因调节,神经元的极性,胰岛素分泌,大脑形态形成心脏发生胚胎后期发育等过程中发挥重要作用。例如,miR-273和lys-6编码的microRNAs,参与线虫神经系统发育过程;miR-430参与斑马鱼的大脑发育;miR-181控制哺乳动物血细胞分化为B细胞;miR-375调节哺乳动物胰岛细胞发育和胰岛素分泌;miR-143在脂肪细胞分化起作用;miR-196参与了哺乳动物四肢形成,miR-1与心脏发育有关。另有研究人员发现许多神经系统的microRNAss在大脑皮层培养中受到时序调节,表明其可能控制着区域化的mRNA翻译。对于新的microRNAs基因的分析,可能发现新的参与器官形成、胚胎发育和生长的调节因子,促进对癌症等人类疾病发病机制的理解。

6 microRNAs特点

广泛存在于真核生物中, 是一组不编码蛋白质的短序列RNA , 它本身不具有开放阅读框架(ORF) ;

通常的长度为20~24 nt , 但在3′端可以有1~2 个碱基的长度变化;

成熟的microRNAs 5′端有一磷酸基团, 3′端为羟基, 这一特点使它与大多数寡核苷酸和功能RNA 的降解片段区别开来;

多数microRNAs 还具有高度保守性、时序性和组织特异性。

7 microRNAs功能分析

microRNAs的功能分析可采用类似标准基因的方法进行分析。

microRNAs的上调可用于鉴定功能获得表型;抑制或下调可以研究功能缺失表型(表2 和图22)。上调与下调的结合可用于鉴定被特定microRNAs 调节的基因,以及特定microRNAs 参与的细胞进程。

主要应用包括:

microRNAs 靶定位点的鉴定和验证

筛选调节某个特定基因表达的microRNAss筛选影响某个特定细胞进程的microRNAss细胞中microRNAs 的上调可以通过转染合成的microRNAss 或表达microRNAss 的质粒来实现。使用合成microRNAss 有几个好处:

对于永生化的细胞,小分子RNA 的转染效率可以接近100%,合成microRNAss 的高效转染对于高通量应用如microRNAs 功能筛选尤其有利小分子RNA 如microRNAs 可以通过电转很容易的进入原代细胞而不会显著引起细胞死亡合成microRNAs 可以用不同浓度进行转染,利于剂量反应研究与质粒产生的microRNAs 不同,参与翻译调控的合成microRNAs分子的序列是确定的。由于microRNAs 剪切和激活机制尚未完全明确,目前仍难以保证由质粒表达的目标microRNAs 分子的加工和激活。

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  • 评论总管
    2021/1/19 14:47:38 | #0
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本页最后修订于 2010年3月29日 星期一 21:33:41 (GMT+08:00)
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