老年性骨质疏松症

目录

1 拼音

lǎo nián xìng gǔ zhì shū sōng zhèng

2 英文参考

senile osteoporosis

3 注解

4 疾病别名

老年性骨质疏松

5 疾病代码

ICD:M81.9

6 疾病分类

风湿免疫科

7 疾病概述

骨质疏松症(osteoporosis)是一种系统性骨病,其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏,表现为骨的脆性增加,因而骨折的危险性大为增加,即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。

50 岁以后骨质疏松骨折的危险性女性约40%,男性约13%。椎体骨折最为常见。60~70 岁妇女发生率最高。75 岁以上妇女及80 岁以上男性发生率明显增加。髋部骨折是骨质疏松症的一种毁坏性病变,15%~20%的病人在病后1 年之内由于各种并发症而死亡,且男性死亡率是女性的2 倍。

8 疾病描述

骨质疏松症(osteoporosis)是一种系统性骨病,其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏,表现为骨的脆性增加,因而骨折的危险性大为增加,即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前,通常无特殊临床表现。该病女性多于男性,常见于绝经后妇女和老年人。随着我国老年人口的增加,骨质疏松症发病率处于上升趋势,在我国乃至全球都是一个值得关注的健康问题。

9 症状体征

骨质疏松症在骨折发生以前多无症状,部分病人可因椎体压缩性骨折出现身高下降并且逐渐出现脊柱后凸。骨质疏松症的患者骨折好发于椎体、股骨近端和桡骨远端,轻微创伤即可导致上述部位骨折。一项研究表明,50 岁以后骨质疏松骨折的危险性女性约40%,男性约13%。椎体骨折最为常见。60~70 岁妇女发生率最高。75 岁以上妇女及80 岁以上男性发生率明显增加。髋部骨折是骨质疏松症的一种毁坏性病变,15%~20%的病人在病后1 年之内由于各种并发症而死亡,且男性死亡率是女性的2 倍。50%以上的存活者终生致残。骨质疏松症可以全身起病,也可以局部起病,主要病变包括骨折、以及与骨折发生部位相关的临床表现。椎体骨折可以表现为弯腰、举重物或咳嗽后出现背部疼痛,或是无症状的进行性的身高下降或脊柱后凸。大部分骨折发生在中下位的胸椎或上部分腰椎。疼痛性质和程度各异,可表现为不适、钝痛以及锐痛,活动时疼痛增加,有时疼痛可向腹部放射。急性疼痛通常在4~6 周后缓解,在伴有脊柱后凸驼背的多发性骨折患者,常出现慢性疼痛。如脊柱后凸加重,患者将出现限制性通气功能障碍。前臂、髋骨以及股骨近端的骨折通常发生跌倒之后,往前跌倒时常出现科勒斯骨折(Colles’fracture),而往后跌到常导致髋骨骨折。肋骨骨折最常见于继发于糖皮质激素引起的骨质疏松,也可见于其他因素。

10 疾病病因

骨质疏松症的具体病因尚未完全明确,一般认为与以下因素有关:

1.内分泌因素 女性病人由于雌激素缺乏造成骨质疏松,男性则为性功能减退所致睾酮水平下降引起的。骨质疏松症在绝经后妇女特别多见,卵巢早衰则使骨质疏松提前出现,提示雌激素减少是发生骨质疏松重要因素。绝经后5 年内会有一突然显着的骨量丢失加速阶段,每年骨量丢失2%~5%是常见的,约20%~30%的绝经早期妇女骨量丢失>3%/年,称为快速骨量丢失者,而70%~80%妇女骨量丢失<3%/年,称为正常骨量丢失者。瘦型妇女较胖型妇女容易出现骨质疏松症并易骨折,这是后者脂肪组织中雄激素转换为雌激素的结果。与年龄相仿的正常妇女相比,骨质疏松症患者血雌激素水平未见有明显差异,说明雌激素减少并非是引起骨质疏松的惟一因素。

一般来说,老年人存在肾功能生理性减退,表现为1,25-(OH2)D3 生成减少,血钙降低,进而刺激甲状旁腺激素分泌,故多数学者报道血中甲状旁腺激素浓度常随年龄增加而增加,增加幅度可达30%甚至更高。对绝经后骨质疏松妇女的甲状旁腺功能研究结果显示,功能低下、正常和亢进皆有。一般认为老年人的骨质疏松和甲状旁腺功能亢进有关。

有研究显示各年龄组女性的血降钙素水平较男性低,绝经组妇女的血降钙素水平比绝经期妇女低,因此认为血降钙素水平的降低可能是女性易患骨质疏松的原因之一。静脉滴注钙剂后女性血降钙素的增高值明显低于男性,血降钙素的基础值与增高值均与年龄呈负相关。北京协和医院内分泌科报告,对绝经前和绝经后的健康志愿者进行静脉滴注降钙素兴奋试验,未见降钙素储备功能有显着差别。而骨量减少和骨质疏松症患者的降钙素储备功能则都降低,后者更为明显,这提示降钙素储备功能的降低可能参与了骨质疏松症的发生。对绝经后骨质疏松妇女的血降钙素水平报道多数是降低,但也有正常和轻度升高的报道。成骨细胞功能、肾的1-α-羟化酶活性随老龄化而受损,与此有关的1,25-(OH2)D3 浓度降低,亦参与骨质疏松的形成。其他内分泌失调性疾病,例如库欣综合征(Cushing 综合征)产生过多的内源性皮质激素或慢性甲状腺毒症,导致骨的吸收或排泄增加,这些都与骨质疏松症形成有关。

2.遗传因素 骨质疏松症以白人尤其是北欧人种多见,其次为亚洲人,而黑人少见。骨密度为诊断骨质疏松症的重要指标,骨密度值主要决定于遗传因素,其次受环境因素的影响。有报道青年双卵孪生子之间的骨密度差异是单卵孪生子之间差异的4 倍;而在成年双卵孪生子之间骨密度差异是单卵孪生子的19 倍。近期研究指出,骨密度与维生素D 受体基因型的多态性密切相关。1994 年Morrison 等报道维生素D 受体基因型可以预测骨密度的不同,可占整个遗传影响的75%,经过对各种环境因素调整后,bb 基因型者的骨密度可较BB 基因型高出15%左右;在椎体骨折的发生率方面,bb 基因型者可比BB 型晚10 年左右,而在髋部骨折的发生率上,bb 基因行者仅为BB 型的1/4。此项研究结果初步显示在各人种和各国家间存在很大的差异,最终结果仍有待进一步深入研究。其他如胶原基因和雌激素受体基因等与骨质疏松的关系的研究也有报道,但目前尚无肯定结论。

3.营养因素 已经经发现青少年时钙的摄入与成年时的骨量峰直接相关。钙的缺乏导致PTH 分泌和骨吸收增加,低钙饮食者易发生骨质疏松。维生素D 的缺乏导致骨基质的矿化受损,可出现骨质软化症。长期蛋白质缺乏造成骨机制蛋白合成不足,导致新骨生成落后,如同时有钙缺乏,骨质疏松则加快出现。维生素C 是骨基质羟脯氨酸合成中不可缺少的,能保持骨基质的正常生长和维持骨细胞产生足量的碱性磷酸酶,如缺乏维生素C 则可使骨基质合成减少。

4.废用因素 肌肉对骨组织产生机械力的影响,肌肉发达骨骼强壮,则骨密度值高。由于老年人活动减少,使肌肉强度减弱、机械刺激少、骨量减少,同时肌肉强度的减弱和协调障碍使老年人较易摔跤,伴有骨量减少时则易发生骨折。老年人患有脑卒中等疾病后长期卧床不活动,因废用因素导致骨量丢失,容易出现骨质疏松。

5.药物及疾病 抗惊厥药,如苯妥英钠、苯巴比妥以及卡马西平,引起治疗相关的维生素D 缺乏,以及肠道钙的吸收障碍,并且继发甲状旁腺功能亢进。过度使用包括铝制剂在内的制酸剂,能抑制磷酸盐的吸收以及导致骨矿物质的分解。糖皮质激素能直接抑制骨形成,降低肠道对钙的吸收,增加肾脏对钙的排泄,继发甲状旁腺功能障碍,以及性激素的产生。长期使用肝素会出现骨质疏松,具体机制未明。化疗药,如环孢素A,已证明能增加啮齿类动物的骨更新。肿瘤,尤其是多发性骨髓瘤的肿瘤细胞产生的细胞因子能激活破骨细胞,以及儿童或青少年的白血病和淋巴瘤,后者的骨质疏松常是局限性的。胃肠道疾病,例如炎性肠病导致吸收不良和进食障碍;神经性厌食症导致快速的体重下降以及营养不良,并与无月经有关。珠蛋白生成障碍性贫血,源于骨髓过度增生以及骨小梁连接处变薄,这类患者中还会出现继发性性腺功能减退症。

6.其他因素 酗酒对骨有直接毒性作用。吸烟能增加肝脏对雌激素的代谢以及对骨的直接作用,另外还能造成体重下降并致提前绝经。长期的大强度运动可导致特发性骨质疏松症。

11 病理生理

骨质疏松症是在遗传因素和环境因素的共同作用下,影响高峰骨量以及骨量丢失并最终发展至骨质疏松。这些因素包括药物、饮食、种族、性别以及生活方式。骨质疏松症可以是原发性的也可以是继发性。原发的骨质疏松症可以分为Ⅰ型和Ⅱ型,继发的骨质疏松症也称为Ⅲ型骨质疏松症。本文主要讨论的是原发性骨质疏松症。

1.Ⅰ型或称为绝经后骨质疏松症 认为其主要原因是性腺(雌激素和睾酮)功能的缺陷,发生在任何年龄段的雌激素和睾酮缺乏都将加速骨量丢失。骨量丢失的确切机制尚不完全明确,原因是多方面的,其中最主要的原因是破骨细胞前期细胞的募集和敏感性增加,以及骨吸收的速度超过骨形成。在绝经后的妇女,第一个5~7 年中骨的丢失以每年1%~5%的速度递增,结果是导致骨小梁的减少,容易出现科勒斯骨折(Colles’fracture)和椎体骨折。雌激素缺乏使骨对甲状旁腺激素(PTH)的作用敏感性增加,导致钙从骨中丢失增加、肾脏排泄钙降低、1,25-(OH)2D3 生成增加。1,25-(OH)2D3 的增加促进肠道和肾脏对钙的吸收,并通过增加破骨细胞的活性和数量促进骨吸收。PTH 的分泌通过负反馈机制而下降,引起同上述相反的作用。破骨细胞也受细胞因子的影响,如TNF-α、IL-1 以及IL-6,上述细胞因子由单核细胞产生,在性激素缺乏时产生增加。

2.Ⅱ型,或称老年性骨质疏松症 见于男性和女性,源于骨形成下降和老年人肾脏形成1,25-(OH)2D3 降低。上述生理变化的结果是引起骨皮质以及骨小梁的丢失,增加了髋骨、长骨以及椎骨的骨折发生危险性。表1 为Ⅰ型骨质疏松症和Ⅱ型骨质疏松症的区别。

3.Ⅲ型骨质疏松症继发于药物 尤其是糖皮质激素,或是其他各种能增加骨量丢失的病变。

在Ⅰ型和Ⅱ型骨质疏松症中,以妇女为多见,男女比例分别为6∶2(Ⅰ型)和2∶1(Ⅱ型),Ⅲ型骨质疏松症中,男女发病比率无差异。Ⅰ型骨质疏松症的发病高峰年龄为50~70 岁,Ⅱ型骨质疏松症的高发年龄为70 岁以上,Ⅲ型骨质疏松症发病与年龄关系不大,可见于任何年龄。

12 诊断检查

诊断:绝经后和老年性骨质疏松症的诊断,首先需排除其他各种原因所致的继发性骨质疏松症,如甲状旁腺功能亢进和多发性骨髓瘤、骨质软化症、肾性骨营养不良、儿童的成骨不全、转移瘤、白血病以及淋巴瘤等。

1994 年WHO 建议根据BMD 或BMC(bone mineral content,骨矿含量)值对骨质疏松症进行分级诊断:正常(Normal)为BMD 或BMC 在正常成人骨密度平均值的1 个标准差(SD)之内;骨质减少(Osteopenia)为BMD 或BMC 较正常成人骨密度平均值降低1~2.5 个标准差;骨质疏松症(Osteoporosis)为BMD 或BMC 较正常成人骨密度平均值降低2.5 个标准差以上;严重骨质疏松症(Osteoporosis)为BMD或BMC 较正常成人骨密度平均值降低2.5 个标准差以上并伴有1 个或1 个以上的脆性骨折。该诊断标准中BMD 或BMC 可在中轴骨或外周骨骼测定。

实验室检查:

1.血钙、磷和碱性磷酸酶 在原发性骨质疏松症中,血清钙、磷以及碱性磷酸酶水平通常是正常的,骨折后数月碱性磷酸酶水平可增高。

2.血甲状旁腺激素 应检查甲状旁腺功能除外继发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症者血甲状旁腺激素水平可正常或升高。

3.骨更新的标记物 骨质疏松症患者部分血清学生化指标可以反应骨转换(包括骨形成和骨吸收)状态,在骨的高转换状态(例如Ⅰ型骨质疏松症)下,这些指标可以升高,也可用于监测治疗的早期反应。但其在骨质疏松症中的临床意义仍有待于进一步研究。这些生化测量指标包括: 骨特异的碱性磷酸酶(Bone-specific alkaline phosphatase,反应骨形成)、抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrated resistant acid phosphatse,反应骨吸收)、骨钙素(Osteocalcin,反应骨形成)、Ⅰ型原胶原肽(Type I procollagenpeptidase,反应骨形成)、尿吡啶啉(Urinary pyridinoline)和脱氧吡啶啉(Urinary deoxypyridinoline,反应骨吸收)、Ⅰ型胶原的N-C-末端交联肽(cross-linked N-and C-telopeptide oftype I collagen,反应骨吸收)。

4.晨尿钙/肌酐比值 正常比值为0.13±0.01,尿钙排量过多则比值增高,提示有骨吸收率增加可能。

其他辅助检查:

1.骨影像学检查和骨密度

(1)对于有局部症状的患者应摄取病变部位的X 线片:即使无脊柱症状的患者也应摄取该部位的侧位片,以免遗漏椎体骨折。X 线可以发现骨折以及其他病变,如骨关节炎、椎间盘疾病以及脊椎前移。骨质减少(低骨密度)摄片时可见骨透亮度增加,骨小梁减少及其间隙增宽,横行骨小梁消失,骨结构模糊,但通常需在骨量下降30%以上才能观察到。大体上可见因椎间盘膨出所致的椎体双凹变形,椎体前缘塌陷呈楔形变,亦称压缩性骨折,常见于第11、12 胸椎和第1、2腰椎。

(2)骨密度检测:骨密度检测(Bone mineral density,BMD)是骨折最好的预测指标。测量何部位的骨密度,可以用来评估总体的骨折发生危险度;测量特定部位的骨密度可以预测局部的骨折发生的危险性。

根据美国最新的国家骨质疏松症基金会National OsteoporosisFoundation)制定的治疗指南规定,以下人群需进行骨密度的检测:65 以上的绝经后妇女,尽管采取了各种预防措施,这类人群仍有发生骨质疏松的危险,如有骨质疏松症存在则应该进行相应的治疗;存在1 个或1 个以上危险因素、小于65 岁的绝经后妇女;伴有脆性骨折的绝经后妇女;需根据BMD 测定值来决定治疗的妇女;长期激素代替疗法的妇女;轻微创伤后出现骨折的男性;X 线显示骨质减少的人群以及存在可导致骨质疏松症的其他疾病的患者。通过与健康成年的BMD 比较,WHO 建议根据BMD 值对骨质疏松症进行分级,规定正常健康成年人的BMD 值加减1 个标准差(SD)为正常值,较正常值降低(1~2.5)SD 为骨质减少;降低2.5SD 以上为骨质疏松症;降低2.5SD 以上并伴有脆性骨折为严重的骨质疏松症。测定骨密度的方法有多种,其中定量计算机体层扫描(quantitativecomputerized tomography,QCT)测量BMD 最为准确,单位为g/cm3,该方法不受骨大小的影响,可用于成人和儿童。但QCT 只能测定脊柱的BMD,骨赘会干扰测定值,而且费用较高,同时所受射线亦不可低估。双能X-线吸收法(dual energy x-ray absorptiometry,DXA)接受射线较少、相对便宜,而且可重复性较QCT 高,可用于成人及儿童。DXA 可以测定脊柱以及髋骨的BMD,可视为测定BMD 的标准方法,然而DXA 存在校正值的差别。建议使用同一台机器上对患者进行随访连续测定BMD。影响DXA 测定的因素有脊柱骨折、骨赘以及主动脉等脊柱外的钙化。外周DXA 可以测定腕关节的BMD。跟骨的定量超声(quantitative ultra sound,US)可用于普通筛查,该方法费用低、便携且无电离辐射,但该方法不如QCT 和DXA 准确,因此不用来监测治疗效果。射线测量(radiogrametry),通常用于测定手的骨皮质情况,尤其是第二掌骨。该法可用于儿童的BMD 测定,费用最为低廉。但该法不如DXA 精确,而且对于BMD 变化的敏感性不大。

13 鉴别诊断

需与其他各种原因所致的继发性骨质疏松症,如甲状旁腺功能亢进和多发性骨髓瘤、骨质软化症、肾性骨营养不良、儿童的成骨不全、转移瘤、白血病以及淋巴瘤等相鉴别。

14 治疗方案

如前所述,骨质疏松症在出现骨折前多无症状,因此事先确定患者的危险因素并采取相应的预防措施,例如改变饮食和生活习惯非常重要。同时,药物只能使变细的骨小梁增粗,穿孔得以修复,但尚不能使已经断裂的骨小梁再连接,即已经破坏的骨组织微结构不能完全修复,可见本病的预防比治疗更为现实和重要。预防包括获得最佳峰值骨量,干预发生骨质疏松症的危险因素,减少骨量丢失。骨峰值决定于遗传因素和环境因素两方面。遗传因素是主要的,约占75%,但迄今尚无有效的干预措施,环境因素是可以调整控制的。因此环境因素的预防措施应该从儿童以及青少年时期开始,包括摄入足够的钙,适当锻炼,尤其是负重锻炼可以增加骨峰值。消除危险因素也是预防骨质疏松症的一种有效手段,如戒烟和避免酗酒,过多咖啡因、低体重、长期制动以及过度运动都因尽可能避免。对于必须摄入糖皮质激素以及其他有增加骨质疏松症危险因素的患者,应该采取一定的预防措施,尽可能使用最低有效剂量,可能的话采用吸入法使用激素,或使用激素的隔天疗法,以及进行肌肉增强锻炼法。有效的预防措施有以下几种。

1.运动 儿童及青少年时期如果有规则的运动,其骨量较之不进行规则运动者要高,各种运动中以负重运动为佳,能增加BMD,尽管其确切的机制尚不清楚。在成年,多种类型的运动有助于骨量的维持。为绝经期妇女每周坚持3h 的运动总体钙增加,运动宜适量。但是运动过度致闭经者,骨量丢失反而加快。运动还能提高灵敏度以及平衡能力,减少老年人摔倒的几率。鼓励骨质疏松症患者尽可能的多活动。

2.营养 良好的营养对于预防骨质疏松症具有重要意义,包括足量的钙、维生素D、维生素C 以及蛋白质。从儿童时期起,日常饮食应有足够的钙摄入,钙影响骨峰值的获得。欧美学者们主张青少年时期日摄入钙量(元素钙)为1,000~1,200mg,成人为800~1,000mg,绝经后妇女每天1,000~1,500mg,65 岁以后男性以及其他具有骨质疏松症危险因素的患者,推荐钙的摄入量为1500mg/d。个体小和蛋白质进量低的人群,钙的摄入量可略低于上述量。碳酸钙、氯化钙、乳酸钙以及葡萄糖酸钙元素钙的含量分别为40%、27%、13%和9%。如果钙剂在进餐后服用,同时服用200ml 液体,能促进钙的吸收,而且分次服用比1次服用效果好。胃酸缺乏者可服用枸橼酸钙,以利于吸收。维生素D 的摄入量为400~800U/d。

3.预防摔跤 应尽量减少骨质疏松症患者摔倒几率,以减少髋骨骨折以及科勒斯骨折。老年人摔跤的发生几率随着年龄的增长呈指数增加。适量运动能提高灵敏度以及平衡能力,对于预防老年人摔倒有一定帮助。对于容易引起摔跤的疾病及损伤应及时加以有效地治疗。避免使用影响身体平衡的药物。

4.药物治疗 有效的药物治疗能阻止和治疗骨质疏松症,包括雌激素代替疗法、降钙素、选择性雌激素受体调节剂以及二磷酸盐,这些药物可以阻止骨吸收但对骨形成的作用特别小。经验治疗发现缓释氟化钠以及低剂量的PTH 能增加骨形成,可以阻止雌激素缺乏妇女的骨量丢失。前者还可以减少椎体骨折的发生率。研究证实这些药物能改善BMI,对于性腺功能减退的骨质疏松症男性给予睾酮治疗能维持骨量。给予钙和维生素D 是重要的预防措施。用于治疗和阻止骨质疏松症发展的药物分为两大类,第一类为抑制骨吸收药,包括钙剂、维生素D 及活性维生素D、降钙素、二磷酸盐、雌激素以及异黄酮;第二类为促进骨性成药,包括氟化物、合成类固醇、甲状旁腺激素以及异黄酮。到目前为止,所有的治疗药物都是在女性进行的实验,除雌激素和选择性雌激素受体调节剂外,假定所有的药物对男性的治疗作用是相同的。

(1)激素代替疗法(hormone replacementtherapy,HRT):激素代替疗法被认为是治疗绝经后妇女骨质疏松症的最佳选择,也是最有效的治疗方法,存在的问题是激素代替疗法可能带来其他系统的不良反应。激素代替疗法避免用于患有乳腺疾病的患者,以及不能耐受其副作用者。对于上述患者,可选用其他药物。激素代替疗法的药物为雌激素,可用妊马雌酮(结合型雌激素),0.3~0.625mg/d,对于未切除子宫者,建议周期使雌激素,即每天1 次,连用3 周,再停用1 周。报道指出,雌激素治疗能减少绝经后妇女心血管疾病危险性的增加,其机制可能是由于药物改善了血浆脂质浓度(高密度脂蛋白增高、胆固醇和低密度脂蛋白降低)和药物对动脉的直接作用。如果停用雌激素,那么将在l~2 年内迅速地再次发生骨量丢失,同时丧失雌激素带来的心血管保护作用。对本药过敏、乳腺癌、诊断未明的阴道或子宫出血、活动的血栓性静脉炎、血栓形成性疾病以及既往使用此激素引起类似症状者禁用。雌激素可减低抗凝药的作用,与巴比妥、利福平以及其他可诱导肝微粒体酶的药物合用可降低雌激素的血清水平。雌激素还可降低肝P450 酶的活性,与糖皮质激素联用时可因此影响糖皮质激素的作用与毒性。部分患者服用雌激素可以出现雌激素过度刺激的症状,如不正常的或大量的子宫出血、乳房痛,部分患者还可以出现液体潴留。长期服用雌激素治疗增加了子宫内膜增生的危险性,加用黄体酮能抵消此副作用,对于子宫已切除者则不须加用孕激素。服用雌激素患者应定期接受包括妇科检查在内的全面体检以及乳腺检查和摄影。出现黄疸以及不能控制的高血压时应停药。手术前2 周应停药,以免引起血管栓塞。

虽然激素代替疗法治疗骨质疏松的疗效确切,但2002 年7 月美国的一项研究结果显示,雌激素加孕激素替代疗法预防心血管疾病弊大于利,为此美国国立卫生院(NIH)建议停止预防目的的雌激素替代治疗。美国NIH 下属的国立心肺血液研究所(National Heart,Hung and Blood Insititue,NHLBI)进行了一项命名为妇女健康倡议(Women’s Health Initiative,WHI)、采用雌激素加孕激素为预防目的的激素替代疗法的研究,该研究是一项随机对照的一级预防研究,从1993 年开始,原计划持续8.5 年,预计于2002 年3 月结束。出于安全性考虑,在平均随访了5.2 年后,该研究于2005 年5 月31 日终止。WHI 共纳入了16,608名50~79 岁的绝经后有完整子宫的妇女,其中8,506 名妇女随机接受雌孕激素联合治疗,8,102 名妇女随机接受安慰剂治疗。研究在美国的40 个临床中心进行。该试验采用雌激素加孕激素联合治疗(妊马雌酮0.625mg/d,醋酸甲羟孕酮2.5mg/d),每天1 次。到目前为止的WHI 结果显示,与安慰剂相比,雌孕激素联合疗法的转归为:脑卒中增加4l%;心脏病发生增加29%;静脉血栓形成率加倍;总的心血管疾病增加22%,乳腺癌增加26%,结肠癌减少37%,髋关节骨折减少1/3,总的骨折减少24%,两组间总死亡率无差异。上述结果的危险/益处比不能满足一级预防慢性病干预的需要。WHI 的结果提示该方法对心血管疾病和乳腺癌的实际弊端可能超过预防骨质疏松带来的益处。鉴于此,在选择雌激素加孕激素治疗骨质疏松时应慎重,必须结合患者情况权衡利弊。

雌二醇(estradio1):能减轻骨吸收增加成骨细胞活性,多项研究表明雌二醇能阻止脊柱和髋骨的骨量丢失,建议绝经后即开始服用,在耐受的情况下终身服用。成人0.1mg/d,周期服用,即连用3 周,停用1 周。可经皮肤贴膜使用,每天释放雌二醇的量不小于0.05mg,必要时调整剂量以控制绝经期症状。过敏、乳腺癌、血栓性静脉炎以及诊断不清的阴道出血禁用。另有炔雌醇(ethinylestradio1)和炔诺酮(norethindrone)属于孕激素,用来治疗中到重度的与绝经期有关的血管舒缩症状,1 片/d。雄激素:研究表明对于性激素严重缺乏所致的骨质疏松症男性患者,给予睾酮替代治疗能增加脊柱的BMD,但对髋骨似乎无效,因此雄激素可视为一种抗骨吸收药。睾酮(testosterone):肌内注射每次200mg,每2~4 周1 次,可用于治疗性腺功能减退的BMD 下降患者。肾功能受损以及老年患者慎用睾酮,以免增加前列腺增生的危险;睾酮可以增加亚临床的前列腺癌的生长,故用药需监测前列腺特异抗原(PSA);还需监测肝功能、血常规以及胆固醇;如出现水肿以及黄疸应停药。用药期间应保证钙和维生素D 的供应。另有外用睾酮可供选择。

(2)选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs):该类药物在某些器官具有弱的雌激素样作用,而在另一些器官可起雌激素的拮抗作用。SERMs 能防止骨质疏松、还能减少心血管疾病、乳腺癌和子宫内膜癌的发生率。这类药物有雷洛昔芬(raloxifene,商品名Evista),为非类固醇的苯骈噻吩(nonsteroidal benzothiophene),是雌激素的激动药,能抑制骨吸收、增加脊柱和髋部的BMD,能使锥体骨折的危险性下降40%~50%,但疗效较雌激素差。该药适用于不愿服用雌激素或因病不能服用雌激素的具有中度骨质疏松症危险的妇女,尤其是那些具有绝经期血管舒缩综合征(如燥热、脸红)的妇女以及具有发生心血管疾病和乳腺癌危险的妇女。绝经前妇女禁用,也不推荐和雌激素替代疗法,Evista 的剂量为60mg/d。该药具有拮抗华法林的作用,禁止和阴离子交换树脂(如考来烯胺)同时服用,与地西泮(安定)、二氮嗪、利多卡因等高蛋白结合率的药物联用时应谨慎。长期制动和手术前3 天停用,以免引起血栓形成。

(3)二磷酸盐类(Bisphosphonates):二磷酸盐类是骨骼中与羟基磷灰石相结合的焦磷酸盐的人工合成类似物,能特异性抑制破骨细胞介导的骨吸收并增加骨密度,具体机制仍未完全清楚,考虑与调节破骨细胞的功能以及活性有关。禁用于孕妇以及计划怀孕的妇女。第一代命名为羟乙基膦酸钠(etidronate disodium)称依替膦酸钠,治疗剂量有抑制骨矿化的不良反应,因此主张间歇性、周期性给药,每周期开始时连续服用羟乙基膦酸钠2 周,每天400mg 然后停用10 周,每12 周为一个周期。服用羟乙基膦酸钠需同时服用钙剂,如能坚持连用3 年,可使骨质疏松症患者的椎骨估量增加5.7%,股骨颈骨量的增加相对小些。骨活检的结果显示,这种周期疗法不影响骨矿化。近年来不断有新一代的磷酸盐应用于临床,如氨基二磷酸盐(alendronate,阿仑屈酯)、利塞膦酸(利塞膦酸钠)(risedronate sodium,商品Actonel)、氯瞵酸(氯甲二磷酸盐)(coldronate,商品bonefos,骨膦)以及帕米膦酸纳(pamidronate,商品名Aredia,阿可达)等,抑制骨吸收的作用特强,治疗剂量下并不影响骨矿化。阿仑膦酸钠(alendronate,商品名fosamax,福善美)证实能减轻骨吸收,降低脊柱、髋骨以及腕部骨折发生率达50%,在绝经前使用可以阻止糖皮质激素相关的骨质疏松症。预防剂量5mg/d,治疗量10mg/d 或70mg/周。服用本药后需站立或保持坐位30min,低钙血症、食管功能异常以致影响药物经食道排空。与含钙药物以及其他多价阳离子共同服用时,建议分开服用,至少相隔30min。同时服用阿司匹林和NSAIDs 可增加胃肠道反应。有上消化道疾病、肾功能不全(肌酐清除率<35ml/min)时慎用;服药期间保证足够的钙和维生素D 的摄入。如出现严重的胃肠反应,如吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛以及胃烧灼感加重时应停药。目前国产的二磷酸盐有固邦,服用方法同辛伐他汀的阿仑膦酸钠。利塞膦酸能阻止骨吸收,增加骨密度,在脊柱与股骨颈分别5%和1.6%。绝经的妇女连续服用利塞膦酸3 年,椎体骨折和椎体外骨折的发生率分别下降41%和39%。利塞膦酸的剂量为5mg/d,新近上市35mg 的剂型,为每周服用1 次,疗效与5mg/d 相当。骨膦主要作用于骨组织,其作用机制是防止羟基磷灰石结晶溶解和直接抑制破骨细胞活性,从而抑制骨的吸收。骨膦可导致破骨细胞产生形态学变化例如细胞包含物的损耗(如溶酶体)和皱状缘收缩。已有证据表明,骨膦还可抑制不同的中介物,如抑制酸液的产生、前列腺素的合成以及溶酶体的释放,间接降低破骨细胞的活性。骨膦的理化性质和羟乙基膦酸二钠(EHDP)类似,但其潜在的抑制破骨细胞的活性功能较EHDP 高10 倍,而对骨矿吸收无影响。骨膦对钙和矿物质具有极强的吸附性,主要在骨骼中发挥作用。骨膦有胶囊、片剂以及注射液供选择。帕米膦酸钠是破骨细胞性骨溶解的抑制剂,能牢固的吸附在骨小梁表面,形成一层保护膜,阻止破骨前体细胞吸附于骨,以及随后转化成为成熟破骨细胞的过程。帕米膦酸钠为静脉使用。上述药物中,以阿仑膦酸钠最常用于治疗和防止骨质疏松症。

(4)降钙素(Calcitonin):降钙素为一种肽类激素,可以快速抑制破骨细胞活性,缓慢作用可以减少破骨细胞的数量,具有止痛、增加活动功能和改善钙平衡的功能,对于骨折的患者具有止痛的作用,适用于二磷酸盐和雌激素有禁忌证或不能耐受的患者。国内常用的制剂有降钙素(Miacalcin,鲑鱼降钙素)和依降钙素(益钙宁)。降钙素有肠道外给药和鼻内给药2 种方式,胃肠外给药的作用时间可持续达20 个月。降钙素(密钙息)的使用方法是每天喷200U,两鼻孔交替使用,或100U 肌内注射或皮下注射,或静脉给药皆可。接受降钙素鼻内给药治疗的患者应该定期检查鼻腔,如有严重的鼻腔溃疡应停药;长期静脉给药的患者应防止低钙血症所致的手足搐搦并应定期检查尿沉渣。

(5)维生素D 和钙:维生素D 及其代谢产物可以促进小肠钙的吸收和骨的矿化,活性维生素D(如罗盖全、阿法骨化醇)可以促进骨形成,增加骨钙素的生成和碱性磷酸酶的活性。服用活性维生素D 较单纯服用钙剂更能降低骨质疏松症患者椎体和椎体外骨折的发生率。另有维生素D 和钙的联合制剂可供选择,治疗效果比较可靠。

(6)氟化物:氟化物是骨形成的有效刺激物,可以增加椎体和髋部骨密度,降低椎体骨折发生率。每天15~20 mg 的小剂量氟,即能有效地刺激骨形成且副作用小。单氟磷酸盐(Monoflurophospate,MFP)通过水解酶的作用在小肠缓慢释放,可持续12h。特乐定(Tridin)的有效成分为单氟磷酸谷氨酰胺和葡萄糖酸钙,每片含氟5mg,元素钙150mg,3 次/d,与进餐时嚼服。本药儿童及发育时期禁用。对于接受治疗的骨质减少和骨质疏松症的患者,建议每1~2 年复查BMD一次。如检测骨的更新指标很高,药物应减量。为长期预防骨量丢失,建议妇女在绝经后即开始雌激素替代治疗,至少维持5 年,以10~15 年为佳。如患者确诊疾病已知会导致骨质疏松,或使用明确会导致骨质疏松的药物,建议同时给予钙、维生素D 以及二磷酸盐治疗。

5.外科治疗 只有在因骨质疏松症发生骨折以后,才需外科治疗,其目的在于治疗骨折,尽早恢复正常功能。

15 并发症

部分病人可并发椎体压缩性骨折,多发性骨折,如脊柱后凸严重,患者将出现限制性通气功能障碍。

16 预后及预防

预后:影响预后的因素主要是骨折后相关并发症,在美国每年有约37,500 患者死于骨质疏松骨折的相关并发症。骨质疏松症虽不能完全预防,但给予一定的预防措施,如摄入足够的钙、维生素D、锻炼等,能在很大程度减轻骨质疏松症,防止严重并发症出现。此外,对于具有骨质疏松症高危因素、患有导致骨质疏松症高危情况的疾病以及使用可致骨质疏松症药物的患者,及时去除高危因素,给予相应的药物预防治疗尤为重要。可导致骨质疏松症的高危因素,包括年龄、性别以及种族;骨质疏松症骨折的家族史;生殖系统因素,尤其是过早绝经;与骨密度降低有关的生活方式有吸烟、酗酒以及缺乏锻炼、导致无月经的大强度运动(例如马拉松长跑者);饮食因素,尤其是影响钙和维生素D 的摄入量(二者缺乏即可增加骨质疏松症的危险性),以及进食障碍,如神经性厌食;其他疾病以及用药,尤其是糖皮质激素;为减少骨折的发生率,应警惕老年患者容易摔倒的危险因素,包括平衡能力减退、体位性低血压、下肢肌力下降、反应迟钝、用药(如镇静剂)、视力障碍以及认知缺损。

预防:

1.采取一定的预防措施 如摄入足够的钙、维生素D、锻炼等,能在很大程度减轻骨质疏松症,防止严重并发症出现。

2.应尽量减少骨质疏松症患者摔倒几率,以减少髋骨骨折以及科勒斯骨折老年人摔跤的发生几率随着年龄的增长呈指数增加。适量运动能提高灵敏度以及平衡能力,对于预防老年人摔倒有一定帮助。对于容易引起摔跤的疾病及损伤应及时加以有效地治疗。避免使用影响身体平衡的药物。

3.钙剂治疗

(1)钙剂种类及其评价指标:碳酸钙、枸橼酸钙、牛奶中钙合称叁大钙源。尽管不同钙制剂的下述指标评价结果不同。至今难以证明各种不同的药物钙补充剂之间在临床疗效方面的区别。

①钙剂种类及含钙量:碳酸钙含元素钙最高,达40%。是大多数钙制剂的成分。含3 个钙原子的磷酸钙含钙38%。含2 个钙原子的磷酸钙的含钙为23%,氯化钙含钙27%。枸橼酸钙含钙2l%,但经超浓缩技术处理,1 片含元素钙高达315mg,一天2 片就能供给630mg 元素钙。乳酸钙含钙为13%。葡萄糖酸钙含钙量为9%,一天供600mg 钙则需服12 大片(每片50mg),不被病人接受。

②钙剂需胃酸溶解否?能够在胃肠道自然溶解(不需胃酸条件)后产生可以被吸收的离子钙者,有牛奶中钙和枸橼酸钙等有机酸钙。溶解若需胃酸条件,则限制老年人等胃酸低的患者的利用,例如碳酸钙等。枸橼酸钙的服药时间可以在胃排空时服。但碳酸钙制剂最好餐中服药,胃酸和食物中酸可助其溶解。

③钙剂能否在早晨空腹或餐的胃已排空时服:若能,例如枸橼酸钙,则不存在食物中草酸盐、磷酸盐等物质抑制钙离子吸收的弊病,也不存在钙离子妨碍食物中铁吸收的弊病。需要胃酸溶解的碳酸钙制剂最好不在空腹服药。

④和钙元素结合的酸的酸根的利和害:钙剂溶解后的某酸酸根有:A.无机酸酸根中,碳酸根可产生CO2 即产气;磷酸根提供磷;氯离子产酸。B.有机酸酸根中。葡萄糖酸、乳酸、醋酸等的利害关系甚小;柠檬酸(即枸橼酸)酸根在尿中的浓度升高可以抑制尿中钙离子在肾实质内形成肾结石或肾钙化。

⑤生物利用度:含相同量元素钙的不同制剂,口服后血钙升高值大者,称为钙剂的生物利用度高。枸橼酸钙和牛奶中钙优于碳酸钙。同一种钙制剂(比如600mg 元素钙)一天2 次分服,比一次顿服的肠吸收更佳。

⑥钙片中有无维生素D:钙剂与未活化维生素D 压制在同一片中,比较不含维生素D 的钙制剂有两个优越性:①活化后可促进肠钙吸收。②未活化维生素D比已活化的维生素D 更能改善肌力、防止老年人跌倒。

⑦可咀嚼否:老年人抱怨吞咽一粒像“子弹头”大小的钙片时,担心呛入气管。人们喜欢能在口中咬碎的钙片。

⑧提倡牛奶中钙:它含钙丰富,225ml 合格牛奶含元素钙大约300mg,有优良的生物利用度。饮牛奶后腹泻和腹痛者,原因是乳糖酶基因表达不足。刺激肝建立起乳糖酶的方法是:第1 周每天喝一口牛奶,第2 周每天喝两口牛奶,这样逐渐增量,最终可每天喝1~2 磅牛奶。

(2)剂量:国人每天元素钙摄入量的参考值(RDD):各国多年定为800mg/d,1997 年许多国家增加到l000mg/d。中国人膳食低钙(350~500mg/d),依靠继发性甲旁亢和骨钙吸收入血来维持血钙正常,由此诱发骨丢失。非老年中国人1天钙摄取量,成人应达到元素钙800~1000mg,青少年可以达到1000~1200mg/d,患骨质疏松的65 岁以上妇女可以达到1000~1500mg/d。

17 流行病学

在美国,约有1000 万人罹患骨质疏松,另有1.4~1.8 千万人患有骨质减少(osteopenia)(低骨量,low bone mass)。根据国际骨质疏松症基金会的报告,全球每3 名妇女和每8 名男性中分别有1 人患骨质疏松症。在美国,每年因骨质疏松症导致的骨折约150 万,超过37,000 人死于骨折相关的并发症。在罹患髋骨骨折的妇女中,约14%的患者骨折后1 年出现活动受限,约50%的患者终生活动受限,只有约1/3 的患者能恢复到骨折前的功能状态,其余患者生活质量下降,日常活动不能自理。在欧洲,估计在50 岁以上人群中,每8 人就有1人曾因骨质疏松患过脊椎骨折,在80 岁以上人群中,1/3 的妇女以及1/9 的男性曾因骨质疏松患过髋骨骨折。北京协和医院徐苓等对北京四城区随机抽样调查,选出402 名50 岁以上妇女进行椎体侧位相检查,椎体压缩性骨折的发病率为15%,同时对北京103 所医院所在城区的居民髋部骨折发生率进行调查,按1990年人口普查资料统计,计算出北京市年龄标化的髋部骨折发生率,女性为88/10万,男性97/10 万。

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