1 拼音
lǎo nián rén tè fā xìng fèi xiān wéi huà
2 注解
3 疾病别名
老年特发性肺间质纤维化,老年人特发性肺纤维变性,老年人特发性肺纤维化,老年人隐匿性致纤维化性肺泡炎,老年人Hamman-Rich 综合征,senilecryptogenic fibrosing alveolitis,senile idiopathic pulmonary fibrosis
4 疾病代码
ICD:J84.1
5 疾病分类
老年病科
6 疾病概述
特发性肺纤维化系指原因不明，局限于肺间质纤维化，过去曾使用过Hamman-Rich 综合征， 隐匿性致纤维化性肺泡炎(cryptogenic fibrosingalveolitis CFA)等病名，IPF 和CFA 都代表着同一个原因不明的慢性弥漫性的肺实质的炎症性疾病。可见于各种年龄，但平均都在50 岁以上。进行性加重的呼吸困难为最主要症状，占84%～100%。
7 疾病描述
特发性肺纤维化系指原因不明，局限于肺间质纤维化，过去曾使用过Hamman-Rich 综合征， 隐匿性致纤维化性肺泡炎(cryptogenic fibrosingalveolitis CFA)等病名，IPF 和CFA 都代表着同一个原因不明的慢性弥漫性的肺实质的炎症性疾病。IPF 可发生在任何年龄，但以50 岁以上老人为主，是主要累及老年人的一种疾病。男女发病率相仿，多年来对其原因进行研究，并未得到明确结论，目前认为本病是一种自身免疫性疾病。
8 症状体征
IPF 虽可见于各种年龄，但平均都在50 岁以上。
1.症状 进行性加重的呼吸困难为最主要症状，占84%～100%。呼吸困难的进展速度常因人而异，一般进入呼吸功能不全，影响活动多在1～3 年。另一常见症状是刺激性干咳，常较为严重。伴有肺部感染时可有发热咳黏痰、脓痰等。常伴有乏力、畏食、消瘦等，有时也出现关节痛。
2.体征 两侧胸腔对称性缩小，胸部扁平，膈肌上抬。多数病人中下肺部可听到连续、高调的爆裂音(Velcro 啰音)。杵状指、趾出现较早。晚期出现缺氧和发绀，氧疗对缺氧的改善并不明显。病人有侧卧或仰卧位较坐立或直立时舒适及呼吸困难减轻的特点，与慢阻肺引起的缺氧显然不同。
9 疾病病因
如上所述，能引起肺纤维化的疾病有180 种之多，而仅有1/3 能明确病因，大多数目前还不知道病因。现将其病因分类列表于表1。
10 病理生理
无论是特发性或是隐匿性都说明本病的直接致病因子尚不清楚。但因有家族性肺纤维化患者，因此遗传因素或先天性易感因子的存在是颇值得研究。而病毒感染或某些药物是否与本病的发病有关，仍需临床流行病学的调查与研究方能明确。由于部分病人出现自身抗体，肺泡毛细血管壁上有免疫复合物沉淀，可能是自身免疫性疾病。IPF 的发病过程可以概括为肺泡炎、肺实质损伤和修复(或纤维化)几个主要环节，近10 年来的临床基础研究和分子生物学的进展，对本病的慢性炎症过程有了进一步认识。
1.肺泡炎 一系列研究表明，IgG 可能起调理素的作用，也可能成为免疫复合物的一部分而作用于肺泡巨噬细胞(AM)表面，使AM 激活，随之一系列的炎症损伤作用发生。活化的AM 可产生大量纤维连续蛋白(FN)，FN 为单核细胞与中性粒细胞的趋化因子，使这些细胞从血管内外渗至病灶内，促发肺泡炎，在肺泡巨噬细胞源性生长因子(AMDGF)和活化血小板衍生生长因子(PDGF)的配合下促使成纤维细胞(F6)复制，增生和分泌胶原，FN 到晚期减少或消失，所以FN 增多为特发性肺纤维化早期。IPF 患者的肺泡灌洗(BAL)液中中性粒细胞(PMN)数明显高于正常，Crystal等人首先提出中性粒细胞肺泡炎观点。研究发现PMN 具有释放自由氧基和强力蛋白酶的作用，并在IPF 发病中对肺实质有损伤作用。研究还发现，IPF 的BAL 液内PMN 比值增高的患者多属重症进展期。而于病程早期患者中BAL 液中PMN 比值可不增高。有作者报道在IPF 早期患者的BAL 液中淋巴细胞可高达32%(正常为10%左右)。而在病程晚期IPF 患者T 淋巴细胞仅为6%，而PMN 为23%，BAL 中淋巴细胞增多与肺组织标本中肺泡间隔中淋巴细胞浸润形成的炎症密切相关。相反，与肺组织纤维化，蜂窝形成呈负相关。于是，有作者认为在形成肺纤维化之前，淋巴细胞聚集可能起损伤肺组织的作用。研究表明，T 淋巴细胞本可介导细胞毒作用，直接破坏肺实质。也有学者提出另一种解释，淋巴细胞也可能起对抗纤维化作用，因纤维化进展时，BAL 液中淋巴细胞数目接近正常。学者研究30 例IPF，BAL 液中淋巴细胞和PMN 增高，结果20/30 例病情稳定临床指数改善，10/30 例病情恶化。观察中10 例出现了相对性限制性肺功能(VC、TLC 和DLCO)改变。BAL液中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞与临床指数统计学处理表明，淋巴细胞增高或嗜伊红细胞减少有利于临床状况改善，预后较好。因为嗜伊红细胞增高意味着进入肺纤维化阶段。
2.肺损伤 弥漫性肺实质的炎症造成广泛肺损伤在IPF 发病中占重要环节。毒性氧化物，可能是目前被证实的最重要致损伤性物质。活化AM 细胞和粒细胞释放超过正常7～13 倍，这些氧自由基是肺实质尤其是上皮细胞的强损伤物质；蛋白酶素可能是中性粒细胞来源的胶原酶和其他蛋白溶酶也能直接破坏肺组织；细胞黏附因子(adhesion molecules)或称结合素(intergrins)的作用。近年来，细胞生物学研究的一项重要进展揭示炎症细胞(淋巴细胞和粒细胞)由血循环进入炎症病区域，并损伤靶细胞、黏附因子起重要的作用。发病机制中亦有遗传因素参与，同一家族成员中2～4 人皆发病者偶有报道。近年来用多种单克隆和多克隆抗体对患者的肺活体组织进行免疫组织化学研究，发现T 细胞及其多种亚群在肺泡隔、间质、淋巴滤泡的周边和纤维化病灶内增多，CD8＋约为CD4＋的1.5 倍，CD4＋造成肺组织损伤。
3.修复和纤维化 与肺损伤的同时，复杂的修复过程也在进行，包括间质细胞增生，基质成分生成增多，胶原代谢的异常，肺纤维化过程持续发展，以蜂窝肺告终。胶原代谢失常，胶原蛋白是肺基质最主要的构成成分，占非细胞部分的60%～65%。IPF 基质组织中胶原约占70%，肺总胶原含量增高不明显，但胶原Ⅰ型和Ⅲ型蛋白的合成和降解则不正常，病程早期胶原Ⅲ型含量有所增加，随病程进展可见Ⅰ型与Ⅲ型比值升高。成纤维细胞增多和功能增强，IPF 患者肺标本显示成纤维细胞数目明显增多，同时功能也有变化。肺内成纤维细胞异常增生导致Ⅰ型胶原合成和Ⅲ型胶原降解乃是IPF 发病中的关键环节。IPF 的发病甚为复杂，许多重要环节仍未阐明，尚待大量的深入研究工作。然而，在某种持续存在的抗原性物质的刺激下，肺内淋巴细胞聚集免疫球蛋白产生。在某些细胞因子如α-干扰素的作用下，同时还有免疫复合物一道使AM 激活。活化的AM 趋化白细胞形成肺泡炎，造成结缔组织和上皮、内皮细胞的广泛损伤。在AM 释放生成因子的作用下，成纤维细胞异常增生和活化，胶原代谢异常。一些抑制成纤维细胞增生的成分不能拮抗，F6(成纤维细胞)持续复制，纤维化不断进展。伴有平滑肌细胞增生，肺内血管受累及，正常的肺泡功能单位闭锁形成大片瘢痕组织而呈蜂窝肺改变。病理：IPF 的病理特点为自肺泡炎演变为间质性纤维化的过程。
4.大体标本检查 慢性型肺体积缩小，肺已失去正常海绵样的结构，肺体积变小而硬如橡皮。肺表面粗糙，有大小不等的囊肿突出肺表面。切面布满灰白色结节和暗红色实变，可融合成大片，蜂窝状广泛分布。
5.镜检 早期肺泡腔内有浆液蛋白和脱落的上皮细胞，主要为Ⅱ型肺泡细胞和少量巨噬细胞单核细胞，肺泡壁由于血管扩张，渗出和细胞浸润，呈弥漫性增厚，随病情进展，肺泡腔内的细胞成分逐渐减少，渗出物机化，肺泡壁内出现增生的大量纤维细胞，胶原纤维和平滑肌细胞。晚期肺泡数目明显减少，闭锁或残留裂隙状不规则的肺泡空隙及细支气管扩张而形成蜂窝肺。但必须指出，在整个肺中，病变呈点状分布，不同阶段的病变可在不同部位出现。此外，约有10%的IPF 患者可能发生肺癌，值得注意。
11 诊断检查
12 诊断
由于IPF 的症状与体征均无特征性，在诊断此病时，和其他肺间质的鉴别诊断既重要，但又比较困难。病史的详细询问十分重要，如职业史，有无从事相关职业如石棉接触史等。生活史，如饲养家禽过敏史，导致外源性过敏性肺泡炎史。再如本病的临床特点如突出的呼吸困难，杵状指、Velcro 啰音等，以及影像学，肺功能检查异常所见可初步诊断，在病情允许下，进行TBLB 和BAL 检查。多数患者可获得诊断。有学者认为根据以下4 项即可做出最大可能性诊断：①进行性加重呼吸困难的临床症状；②X 线胸片有典型的IPF 的肺弥漫性阴影，加上高分辨力CT 证实更有价值；③以限制性通气功能障碍为主，其中尤以弥散功能的下降有价值，其值常下降30%～50%；④未发现任何其他致病原因。肺间质性疾病有130 多种，绝大多数呈肺弥漫性损害。有些疾病结合临床、实验室检查，胸部X 线特点容易诊断，如肺结节病、急性外源性过敏性肺泡炎、硅沉着病等。仍有1/3 的疾病经多种检查不能确诊，尤其是多种间质疾病的晚期皆出现类似肺间质纤维化的临床症状和X 线表现，需肺活检助诊。
13 实验室检查
血液学检查：血沉增快，免疫球蛋白增高，没有鉴别意义。但胶原血管病的各种免疫指标检查，有利于其诊断和鉴别诊断。
14 其他辅助检查
1.胸部X 线平片变化 早期IPF 患者可显示双下肺野的模糊如磨玻璃样密度增高阴影，提示肺泡性浸润性病变病理基础，为肺泡炎X 线特征表现。随病程进展，肺野内出现线性条索状纹理，错综如细网格样，称网状影。晚期则出现粗线条和粗网纹，待肺泡闭锁，细支气管代偿扩张成囊状，周围被大量纤维结缔组织包绕时，胸片上即出现蜂窝肺。多数无纵隔、肺门区淋巴结肿大，胸膜不受侵犯，但常因肺大泡破裂出现气胸。
2.胸部CT 由于CT 没有组织结构上的重迭，且分辨率高，近年来CT 亦应用于IPF 的诊断，尤其是高分辨率CT(HRCT)，其效果明显优于胸片和常规CT，HRCT 可发现胸片上无异常表现的肺内间质性纤维化，并有助于分析病变的形态，分布和严重程度。HRCT 应做选择性扫描，一般作3 个层面，即主动脉弓水平、气管分叉和膈上1cm 水平，可代表3 个肺野区域的病变情况，以减少放射剂量。HRCT 检查呈现不规则线样改变，伴有囊性小气腔。当出现斑片状肺泡性渗出性模糊阴影时，反映炎症病变的活动性，小叶间胸膜增厚也是IPF 的一种常见征象。由于CT 能清楚显示纵隔和胸膜，可与一些易侵犯此处的间质病提供鉴别诊断的依据。CT 可看到小、中结节和网结节影，有时可看到大片状高密度病灶，其中可见到扭曲并拢或扩张含气的支气管影像。晚期出现蜂窝肺。在大片纤维化附近可见局限性肺气肿，表现为局部含气量增多肺血管影稀疏。胸膜不规则增厚，尤以中下肺明显呈弥漫性分布。
3.肺功能检查 一般常规通气功能测定可发现有关限制性通气功能障碍，有的气道阻塞，在与气道阻塞性疾病鉴别很有帮助。IPF 肺功能检测为限制性通气障碍为特征。
15 鉴别诊断
1.结缔组织疾病引起继发性肺纤维化 如硬皮病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，混合性结缔组织病、舍格伦综合征等。继发性肺间质性纤维化的临床症状，X 线和肺功能与IPF 完全相似，其不同点是病因不同，结缔组织疾病本身被控制后纤维化随之停止发展，呈稳定状态。各类结缔组织疾病都具有肺外各种不同脏器的损害以及呈现不同的阳性生化和抗体反应。
2.闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(Boop) Boop 典型症状表现为亚急性呼吸困难、咳嗽、发热等，发病较缓慢，绝大多数肺部听到撕裂音。很少出现杵状指。血沉快，肺功能为限制性通气障碍。X 线胸片表现为两种类型：一种为两肺基底弥漫性网状阴影或为小结节间质阴影，且无蜂窝肺，肺容积正常；另一种为两肺多发性斑片状阴影，呈浸润型，也可呈大叶分布。毛玻璃状阴影在部分病人有游走性的特点。确诊需要肺活组织检查。其病理特点为肺泡，肺泡管存在颗粒样肉芽组织，肺泡壁伴慢性炎症浸润，以单核细胞为主，可有少至中等量纤维，但仍保留肺泡结构。该病临床症状可从轻度自限性到严重呼吸困难甚至呼吸衰竭。X 线阴影从轻度短暂阴影到肺间质改变，抗生素治疗无效，皮质激素疗效理想。
3.肺泡蛋白沉积症 无发热的肺泡蛋白沉积症，临床上出现咳嗽和逐渐加重的呼吸困难，最后死于呼吸衰竭，其特点是咳大量泡沫液样痰，日达数百毫升，痰和肺组织活检可鉴别。
4.肺结节病 结节病的第Ⅲ期，部分病人可有肺纤维化表现，但临床症状轻微，无进行性严重呼吸困难，无杵状指出现，临床预后良好，纤支镜活检，X 线特征有助诊断与鉴别诊断。
5.药物性肺纤维化 如降血压药，抗癌药，抗心律失常药物可导致肺纤维化。其临床症状较轻，停服药后肺纤维化停止发展，但博莱霉素所致肺纤维化，病情可继续恶化，泼尼松治疗有效、停药可复发。
16 治疗方案
一旦确诊为IPF，不论急性、慢性、早期或晚期病人，都应首先考虑使用皮质激素治疗。如能早期使用激素，可减少肺泡炎的发生促使渗出与细胞成分的吸收和防止向纤维化演变。皮质激素可调节炎症和免疫过程，降低免疫复合物的含量，改善肺泡内巨噬细胞的功能，间接影响T 淋巴细胞的作用，使肺泡巨噬细胞产生的趋化因子降低。
1.皮质激素 虽作为治疗的首选，但效果并不满意，治疗有效率在15%～50%，平均20%左右。泼尼松(强的松)的使用，目前尚无公认的统一的经过前瞻性对照研究的治疗方案，多凭临床经验进行治疗，起始及治疗剂量可用1～1.5mg/(kg/d)口服，若临床症状改善2～3 周后逐渐减至30～40mg/d，密切观察3～6 个月，若病情稳定，渐减至15～30mg/d，维持1 年或更久。皮质激素治疗IPF，有一部分病人不能控制病情，此时可配合硫唑嘌呤或环磷酰胺，已有一系列报道认为在皮质激素治疗无效的患者加用或改用此类药物，可能有一定作用，但无论是治疗方案、剂量配伍等均需更多有计划的前瞻性临床经验积累。
2.环磷酰胺(CTX) 一般用量100～150mg/d 口服，或静脉400mg 注射1 周1次，或200mg 静脉1 周2 次。总量可达8～12g，白细胞计数保持不低于4000/mm3。甲氨蝶呤口服较为方便，10mg 每周1 次口服。
3.中药治疗 也有报道用中药黄芪预防治疗肺纤维化的动物实验结果令人满意。认为黄芪可能通过调节整体及肺局部的自身免疫应答来减轻免疫损伤和肺纤维化。其他对症治疗包括氧气疗法，控制细菌和真菌感染十分重要。肺移植已被列为彻底治疗肺纤维化的公认方案，一些技术先进国家已开展并收到效果。
17 并发症
本组疾病的并发症较多而较重，包括肺部感染、咯血、自发性气胸、肺气肿、肺性肺动脉高压、慢性肺心病、呼吸衰竭和肺性脑病。
18 预后及预防
19 预后
IPF 预后不良，无特殊治疗方法，其自然发展病程自发病到死亡平均为4年，虽有少数患者可自然缓解，或病情持续稳定，但大多数患者存活在3～5 年。经皮质激素和综合治疗部分病人可延长到6 年，但最终死于呼吸衰竭。最快的急性型2 周内死亡，最长可达15 年。有的作者统计30 例病人预后，平均发病年龄为62.1±7.4 岁，3 年内生存率70%，5 年内生存率50%，死亡者中75%死于呼吸衰竭。发现60 岁左右发病者存活时间较长，70 岁左右者死亡率较高。其他如血沉快、血IgG 增高、PaO2 下降程度大、肺功能下降、BALF 细胞总数下降明显者预后差。因此，可以高龄、呼吸困难较重、慢性炎症、低氧血症、限制性肺功能障碍、肺部X 线阴影扩大、BALF 细胞总数降低等作为判断IPF 预后不良的重要因素。
20 预防
本病的预防应重点对已知病因的继发性肺纤维化进行防治，如结缔组织疾病中类风湿性关节炎、硬皮病、舍格伦综合征、系统性红斑狼疮等，积极治疗原发病，预防并发症，即肺纤维化发生。药物性肺纤维化，由于过敏引起者立即停药和恰当治疗，预后较好。由细胞毒性反应引起者预后较差。但一旦诊断为药物性肺纤维化应立即停药，并给予皮质激素治疗。由于吸入有机尘埃或有毒气体能引起肺纤维化，要对从事相关职业者进行卫生宣教，做好劳动防护，尽量减少有害气体或有机尘埃的吸入，若已有临床症状者，停止接触并应用皮质激素治疗，病情和X 线阴影都有明显好转。
21 流行病学
IPF 是遍布全世界的常见病，其精确的发病率目前尚无确切资料证实。过去的数字认为3/10 万～6/10 万，最近的资料认为男性病人20.2/10 万，女性13.2/10 万。因为大多数IPF 病人未经开胸肺活检确诊，因之统计数字很难准确。IPF 的发病率有逐年增加的趋势，已从20 世纪60 年代的少见病发展成为目前的常见病。其死亡率随年龄的增长而增加，在日本每年男女死亡数为3/10 万。另外的统计数字男性死亡率为3.3/10 万，女性死亡率为2.5/10 万。1988 年英国统计IPF 的死亡例数为1979 年的2 倍，也反映出发病率的增加。男性患病率略高于女性，多在中年后发病40～70 岁，约2/3 在60 岁后出现症状，平均诊断年龄为66 岁，患病率随年龄增长而增加，70～80 岁达高峰。35～44 岁患病率2.7/10万。＞75 岁时患病率为175/10 万。儿童或青年很少患病。种族、地理环境和职业没有明显的相关性。
22 特别提示
本病的预防应重点对已知病因的继发性肺纤维化进行防治，如结缔组织疾病中类风湿性关节炎、硬皮病、舍格伦综合征、系统性红斑狼疮等，积极治疗原发病，预防并发症，即肺纤维化发生。药物性肺纤维化，由于过敏引起者立即停药和恰当治疗，预后较好。由细胞毒性反应引起者预后较差。但一旦诊断为药物性肺纤维化应立即停药，并给予皮质激素治疗。由于吸入有机尘埃或有毒气体能引起肺纤维化，要对从事相关职业者进行卫生宣教，做好劳动防护，尽量减少有害气体或有机尘埃的吸入.