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狼疮肾炎

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目录

1 拼音

láng chuāng shèn yán

2 英文参考

lupus nephritis

3 概述

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis,SLE)为一病因未明的以多系统损害伴多种自身抗体形成为特征的自身免疫性疾病患者体内可产生针对自身细胞核、胞质及胞膜抗原抗体。临床常表现为发热、面部红斑、多形性皮疹、光过敏、多发性口腔溃疡关节炎、多发性浆膜炎、血管炎肾炎中枢神经系统症状等。病情变异大,常因某系统或某器官病变较为突出,而易误诊或漏诊。以肾脏损害为主要表现者,称为系统性红斑狼疮性肾炎(systemic lupus erythematosis nephritis SLEN)和狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)。

系统性红斑狼疮(SLE)在19世纪中叶即有报道。1904年Osier第1次描述了SLE的病症,阐明和强调其为一个全身性疾病。1935年Baehr指出SLE有一系列的内脏器官受累现象,其中包括肾损害。1941年Klemperer等对SLE进行了深入的病理研究,提出了“胶原血管病”概念。1948年Har-grave证实了SLE时狼疮细胞的存在。近40余年来由于免疫学免疫病理学分子生物学等的发展,证实SLE在免疫学上的一系列变化,对其研究有了飞跃发展。

狼疮肾炎(LN)是SLE的重要临床组成部分。肾脏受累的临床表现有蛋白尿、红细胞尿、白细胞尿、管型尿及肾小球滤过功能下降和肾小管功能减退。肾脏损害的严重程度与SLE的预后密切相关,肾脏受累及进行性肾功能损害是SLE主要死亡原因之一,应引起临床足够重视。

4 疾病名称

狼疮肾炎

5 英文名称

lupus nephritis

6 狼疮肾炎的别名

systemic lupus erythematosis nephritis;狼疮性肾炎;系统性红斑狼疮性肾炎

7 分类

肾内科 > 继发性肾脏疾病 > 自身免疫性疾病及结缔组织疾病的肾损害

8 ICD号

N16.4*

9 流行病学

SLE广泛分布于世界各地,各国家地区报道的发病率各不相同。一般认为不同种族发病率有显著差异,黑种人及亚裔人群发病率高,白种人最低。有报道国外发病人数约占50/10万,我国约为70/10万。其确切发病率随地区、种族、性别和年龄而异。性别以女性明显多见,男女之比为1∶8~1∶9,以青壮年发病为主,50%发病者在20~40岁。经临床检查发现肾脏受累约占70%,一般病理检查肾脏受累高达90%,若进一步作免疫荧光或组化检查及行电子显微镜检查,几乎所有SLE患者均有程度不等的肾脏病变。而LN也是继发性肾脏疾病中最重要的疾病。

10 狼疮肾炎的病因

SLE及狼疮肾炎(LN)的病因尚未完全明确。主要认为是由多因素所致,如遗传病毒感染、免疫异常、阳光或紫外线的照射、某些药物诱发及雌激素等引起的自身免疫炎性疾病。其引发的肾脏病变(即LN)为典型的自身免疫复合物肾炎。

10.1 免疫遗传缺陷

SLE的发生与遗传因素有关,家族发病率高达3%~12%,有明显家族聚集倾向。在对SLE患者的HLA系进行了广泛研究后发现了与SLE密切相关的基因主要在HLA的某些基因位点上,尤其是HLA DR区,HLA表现型呈多型性。研究证实在人群中具有单倍体型HLA B8/DR2者,较易产生细胞体液的超敏免疫反应;这可能是由于T及B淋巴细胞及抗原呈细胞上HLA编码的多态所致,表现为T抑制细胞功能低下,自身抗体及球蛋白增高。现在有人认为SLE易感基因为T细胞抗原受体不同结构的基因。近来研究发现T细胞B链的一些多肽结构与HLA DR在同一个体中同时出现,提高了SLE发病的可能性。另外,SLE还存在多种补体缺陷,如C2、C1q、C1r、C1s、C4、C5、C8和Bf、TNF、C1酯酶抑制因子缺乏等。这些补体成分或遗传基因缺陷,均可影响到补体传统激活途径,增加机体对感染等激发因子的敏感性而与SLE易感性相关。

10.2 外界环境因素

诱发或加重SLE的外界因素众多,其中慢性感染、药物、物理因素、情绪刺激、生活环境等都较为重要。

10.2.1 (1)慢性感染

常见者为慢性病毒感染,在电子显微镜下发现SLE病人组织中有管网状包涵体,与副黏病毒的核蛋白及核心的管状结构相似,但进一步研究认为这是一种细胞损害的非特异性表现。也有人从SLE患者肾小球内皮细胞浆、血管内皮细胞、皮损中都发现类似包涵体的物质。但从含包涵体样物质的组织还未能分离出病毒,故这些物质与病毒感染关系有待证实。在SLE病人中,存在多种高滴度的抗病毒抗体,例如抗麻疹、抗风疹、抗副流感、抗EB病毒、抗流行性腮腺炎、抗黏病毒等抗体。在患者血清中还有ds-DNA、dsRNA和RNA-DNA等反转录病毒的抗体。也有人提出SLE的发病与C型RNA病毒有密切关系。总的来讲,不少迹象说明病毒感染可能是SLE的病因之一,但尚未证实病毒感染与SLE病人的免疫调节异常及发生自身免疫有关。此外,也有人认为SLE的发病与结核链球菌感染有关。

10.2.2 (2)药物

多种药物与SLE发病有关,但致病机制各不相同。

①诱发SLE症状的药物有青霉素磺胺类、保泰松、金制剂等。这类药物进入体内,先引起变态反应然后激发狼疮素质或使潜在的SLE患者发病,或使患有SLE者病情加重,停药不能阻止病情发展。

②引发狼疮样综合征的药物有肼屈嗪普鲁卡因胺氯丙嗪苯妥英钠异烟肼、丙基及甲硫氧嘧嘧啶等。这类药物长时间大剂量使用后,患者可出现SLE的临床症状和实验室改变,但发病机制尚未清楚。有人认为氯丙嗪在紫外线照射后与可溶性核蛋白结合增强其免疫性,肼屈嗪与可溶性蛋白结合,在体内能增强自身组织成分的免疫原性。此类患者在停药后症状能自行消退或残留少数症状不退。随着新药品的不断出现,也有人认为药物可作为外源性载体,与宿主组织决定簇结合,诱发自身抗体产生。因此,临床使用药物时应注意药物性狼疮的发生。

10.2.3 (3)物理因素

约1/3 SLE患者对日光过敏,紫外线能诱发皮损或使原有皮损加剧,少数病例且可诱发或加重系统性病变。正常人皮肤组织中双链DNA经紫外线照射后可发生二聚化,形成胸腺嘧啶二聚体,而去除紫外线照射后,可修复解聚。SLE患者有修复二聚化DNA的缺陷,过多的胸腺嘧啶二聚体则可能成为致病性抗原。也有人认为紫外线照射可使皮肤细胞受损,抗核因子得以进入细胞内,与胞核发生作用,产生皮肤损害。另外,X线照射、寒冷、强烈电光照射也可诱发或加重SLE病情。

10.2.4 (4)饮食

含有补骨脂素的食物,如芹菜无花果、欧洲防风等,具有增强SLE患者光敏感的潜在作用;含有联胺基因的蘑菇、烟熏食物、食物染料烟草等可诱发药物性狼疮;含有L-刀豆素的苜蓿类的种子、新芽及其他豆荚类等也可诱发狼疮。限制热量及脂肪酸的摄入量可降低鼠狼疮的严重程度,推测此举可能对SLE患者有益。

10.2.5 (5)其他

石棉、硅石、氯化乙烯及含有反应性芳香族胺的染发剂可能与SLE发病有关。严重的生理、心理压力皆可诱导SLE的突然发作。

10.3 内分泌因素

SLE主要累及女性,育龄期女性的患病率比同龄男性高9~13倍,但青春期前和绝经期后女性患病率仅略高于男性。故认为雌激素与SLE发生有关。无论男性或女性SLE患者,其16α-羟化雌酮雌三醇水平均显著增高。女性避孕药有时也可诱发狼疮样综合征。人体及动物试验研究均证明,雌激素可增加B细胞产生针对DNA的抗体,而雄激素可抑制此种反应,近来发现SLE患者血清中泌乳素升高,导致性激素的继发性变化,此有待进一步研究证实。

11 发病机制

近年来对狼疮肾炎发病机制的研究虽有很大发展,但到目前为止对这一多因素、多方面的复杂机制尚未十分清楚。

11.1 目前公认狼疮肾炎是典型的自身免疫复合物肾炎

其证据为:

(1)血浆中球蛋白、γ球蛋白IgG增高。

(2)体内有大量的自身抗体,包括核内的抗单、双链DNA、抗SM、抗RNP、抗核蛋白等;胞质内的抗La、Ro等;细胞的抗淋巴细胞、抗血小板、抗内皮细胞等以及细胞外基质的某些成分蛋白如基底膜上的IV型胶原等。其中DNA-抗DNA抗体是引起肾脏损害的主要免疫复合物之一。

(3)患者循环中免疫复合物阳性。免疫荧光检查证实肾组织有DNA-抗DNA免疫复合物沉积。

(4)存在低补体血症。

(5)组织学改变呈免疫反应特征,包括淋巴细胞及浆细胞浸润

(6)使用皮质激素及细胞毒药物治疗有效。

11.2 免疫复合物的形成与沉着是LN引起肾损害的主要机制

11.2.1 (1)循环免疫复合物在肾脏沉积

一些外来抗原(如病毒)和内源性抗原(如DNA、免疫球蛋白、淋巴细胞表面抗原等)作用于免疫调节功能异常的患者,使B淋巴细胞高度活跃增殖,产生大量自身抗体,并与相应抗原结合形成免疫复合物沉积于肾脏,并引起肾小球损伤,这是主要发病机制。该过程受到循环免疫复合物大小、电荷性、亲和性及肾小球系膜对其清除能力,局部的血流动力学等影响。该形式主要导致系膜增殖及毛细胞血管内皮增殖型病理改变。

11.2.2 (2)种植抗原

核抗原或其他抗原预先在肾小球上皮下结合,形成所谓种植抗原,再与相应循环中抗体相结合,形成原位免疫复合物。

11.2.3 (3)原位免疫复合物形成

循环抗体和肾小球、肾小管或血管壁基底膜内源性抗原相结合,形成原位免疫复合物。

上述沉着于肾单位的免疫复合物,激活补体系统,引起一系列的免疫损伤反应,如血管内凝血因子激活,毛细血管透性增加,中性粒细胞单核细胞炎症细胞的浸润,局部组织细胞的坏死裂解酶的大量释放或蛋白溶解,以及一系列调节肾小球细胞增殖、基质增生的细胞因子的释放等,从而导致肾组织损伤。参与肾脏损害的尚有其他体液因子如激肽缓激肽系统。在此过程中,血小板及血管内皮细胞功能异常,血小板激活及凝血系统激活也参与肾损伤过程。与原发性肾小球肾炎发病机制不同的是,免疫损伤中补体激活即可通过传统途径,也可通过旁路途径。除体液免疫外,也有T细胞免疫功能异常,如T抑制/T辅助细胞比值异常等也参与本病免疫发病机制。细胞因子与LN关系密切,LN存在多种细胞因子的异常表达,如IL-2受体、IL-6、IL-1、IL-4、TNF、TCAM-1、IFN等在LN中表达均增高,说明细胞因子参与了LN的发病。近年来研究认为,在SLE患者可能存在各种类型细胞凋亡增多,导致核小体等核抗原过度释放,刺激体内免疫系统,激活淋巴细胞,而被激活的T、B淋巴细胞由于可能存在激活诱导细胞死亡途径异常,凋亡减少,从而使体内处于过度活化状态的T、B细胞数目明显增多,产生各种自身抗体,引起SLE的发病。

此外,LN的发病机制也可能与其他多种因素有关,如免疫调节障碍,多克隆B细胞活化产生众多自身抗体,形成自身免疫反应;黏附因子与细胞浸润,内分泌激素失调,遗传因素、环境因素等。总之,本病实为多元性疾病。

12 狼疮肾炎的临床表现

SLE女性多见,男女之比为1∶13,但男女患者有同样高的肾脏受累率,平均发病年龄为27~29岁,85%的患者年龄在55岁以下。SLE是一种全身性疾病,可累及多个系统和脏器,临床表现呈多样性。约70%的患者有肾脏损害的临床表现,结合肾活检组织免疫荧光和电子显微镜检查,则SLE 100%有肾脏累及。常因感染、受凉、日光照射、酗酒、应激、过度劳累或精神紧张等因素导致疾病发作或加重,也可因激素应用不当、减量过快或骤然停药而引起复发。每一次复发,都会使受累的脏器损害更为加重,甚至出现功能衰竭。

12.1 SLE的肾外表现

12.1.1 (1)一般症状

大多数患者可出现全身乏力体重下降、消瘦的表现,90%的患者有发热,其中65%作为首发症状。热型不定,可为间歇热、弛张热、稽留热或慢性低热。40%可超过39℃,应注意是否因感染所致,特别是应用大剂量激素治疗的患者。

12.1.2 (2)皮肤黏膜损害

SLE的皮肤黏膜损害多种多样,发生率在80%以上。50%的病人可出现蝶形红斑,为鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的水肿性红斑(鼻唇沟处无皮损),可有毛细血管扩张和鳞屑,渗出严重时可有水疱和痂皮。红斑消退后一般不留瘢痕。20%~30%的患者可出现盘状红斑,多位于暴露部位的皮肤,为环形、圆形或椭圆形的红色隆起斑片,表面可覆有鳞屑及角质栓,皮损消退后常留有瘢痕。蝶形红斑和盘状红斑均为SLE的特征性皮损,日光或紫外线照射会加重。35%~58%的SLE患者可有光过敏。50%~71%的患者可出现脱发,是SLE活动敏感指标之一。约50%的患者可出现血管性皮肤病变,为小血管及毛细血管炎症或痉挛所致。包括网状青斑、血管炎性皮肤损害、雷诺现象、甲周红斑、荨麻疹样皮损、冻疮样狼疮样皮损及毛细血管扩张等。7%~14%的患者可出现黏膜糜烂或无痛性溃疡

12.1.3 (3)关节和肌肉病变

约95%的患者可出现关节疼痛和关节炎,常见于四肢小关节。5%~10%的患者有无菌股骨头坏死,多因长期、大量、不规则使用激素所致。半数患者有肌痛和肌病,甚至出现明显的肌无力症状或肌肉萎缩关节肌肉病变常与病情活动有关。

12.1.4 (4)肺和胸膜病变

28%~50%患者可出现胸膜炎、胸膜腔积液。积液多为黄色渗出液,以单核细胞为主,需与结核性胸膜炎鉴别。有认为,胸腔积液ANA≥1∶160,或胸腔积液/血清滴度≥1,或SM抗体阳性,有助于SLE胸腔积胸腔积液的诊断。2.7%~10.1%有急性狼疮性肺炎,死亡率较高,主要死因是呼吸衰竭肺栓塞。急性狼疮性肺炎缺氧症状较重,X线表现为双肺弥漫性斑点状阴影,以下肺野偏多,阴影变化大,大剂量激素治疗效果明显。

12.1.5 (5)心血管系统表现

50%~55%的SLE患者可合并有心脏病变,包括心包炎心肌炎心瓣膜病变、心律失常高血压

12.1.6 (6)血液系统病变

50%~75%的患者出现正色素正细胞性贫血。可为自身免疫性溶血性贫血,部分与SLE的炎症、肾功能不全、失血、饮食失调、药物作用等有关。50%~60%的患者可出现白细胞减少,多在4.0×109/L以下。淋巴细胞减少症(<1.5×109/L)更多见于疾病活动期。20%~50%的患者可并发轻度的血小板减少,多在(50~150)×109/L,5%~10%的患者可少于50.0×109/L以下,是SLE病情活动的常见临床表现。此外,25%的SLE患者存在多种狼疮抗凝物质,如抗Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ、凝血因子等,导致凝血功能异常。

12.1.7 (7)胃肠道症状

25%~50%的患者可出现食欲不振、恶心呕吐腹痛腹泻。30%的患者可有肝肿大和肝功能异常,少数有脾大

12.1.8 (8)精神神经系统表现

50%~60%可出现神经精神病变,临床表现复杂多样。症状包括精神异常(如抑郁、躁狂、智能缺陷、精神错乱等)、癫痫偏瘫偏头痛、舞蹈病、外周神经炎及视网膜病变等。多数与狼疮病情活动有关,预后差,是SLE的重要死亡原因。

12.1.9 (9)其他

月经不规则、痛经经量过多或过少。部分患者可有无痛性淋巴结肿大、腮腺肿大、结膜炎等。

12.2 SLE的肾脏表现

患者出现肾脏损害时称为狼疮肾炎(LN)。大约70%的SLE有肾脏损害的临床表现。狼疮肾炎(LN)起病可隐袭也可急骤,症状可轻可重。狼疮性肾炎累及的症状几乎包括肾小球、肾小管间质和肾血管损害的一系列症状,水肿很常见,1/6的患者在确诊时有肾功能不同程度的下降。按其临床症状可分以下几型:

12.2.1 (1)轻型

即无症状性血尿和(或)蛋白尿型,本型占30%~50%,临床较常见。临床表现为轻~中度蛋白尿和(或)血尿,而无水肿、高血压等,尿蛋白小于1g/d,肾功能正常。病理多为系膜增生型或局灶节段型狼疮性肾炎,预后良好。

12.2.2 (2)急性肾炎综合征型

较少见,临床表现如链球菌感染后急性肾炎,起病急,有一定程度血尿、蛋白尿、管型尿。可有水肿、高血压,偶可发生急性肾衰

12.2.3 (3)急进性肾炎综合征型

较少见,临床上酷似急进性肾小球肾炎。起病急骤,发展迅速,出现少尿甚至无尿,常有血尿、蛋白尿、管型尿,可有水肿,常无高血压或仅有轻度高血压,贫血和低蛋白血症。肾功能在短期内迅速恶化,数周或数月则发展至尿毒症。病理改变常为严重的弥漫增生型、新月体肾炎或有伴严重的血管炎。

12.2.4 (4)肾病综合征型

最常见,约占60%病人起病呈肾病综合征表现。即大量蛋白尿(>3.5g/d)、低蛋白血症,可有明显水肿,但不一定有血胆固醇升高。狼疮性肾炎的肾病综合征常有两种情况,一种单纯有肾病综合征的表现,血尿无或少,无高血压或仅有轻度高血压,此类型病变发展缓慢,肾功能在长时间保持稳定,病理多为膜型狼疮性肾炎。另一种除肾病综合征的症状外,伴有血尿、高血压和肾功能损害,如不及时治疗,多数可于2~3年内发展至尿毒症,病理常为弥漫增生型狼疮性肾炎。

12.2.5 (5)慢性肾炎综合征型

表现为持续性蛋白尿、血尿、管型尿和不同程度的水肿、高血压、贫血及肾功能不全。病程长,迁延不愈发展至尿毒症。病理常为弥漫增生型狼疮性肾炎。

12.2.6 (6)肾小管综合征型

少见,表现为慢性间质、小管损害,可出现夜尿增多、尿比重降低、高血压、尿酶增高、电解质酸碱平衡紊乱等。以远端肾小管损害多见,可出现完全性或不完全性肾小管酸中毒。此型常与其他类型合并存在。

临床“寂静”型:没有肾脏损害的任何症状、体征,尿液检查阴性,但肾脏病理显示有狼疮性肾炎。狼疮性肾炎的终末期,可发生尿毒症,此时患者的狼疮活动表现可不明显。

12.2.7 (7)抗磷脂抗抗体型

抗磷脂抗体阳性,临床上主要表现为大、小动静脉血栓栓塞,血小板减低及流产倾向,可合并较大肾血管血栓栓塞,肾毛细血管血栓性微血管病变,引起肾功能损害,特别是肾功能衰竭。死亡率高于无此种抗体的病人。有报道此型中8.4%病人与溶血性尿毒症综合征血栓性血小板减少性紫癜恶性高血压相并存。

13 狼疮肾炎的并发症

主要并发急慢性肾炎综合征,肾病综合征,肾小管综合征,并可合并较大肾血管血栓栓塞,肾毛细血管血栓性微血管病变,引起肾功能损害,特别是肾功能衰竭。

14 实验室检查

14.1 尿常规检查

尿液成分变化对狼疮性肾炎的诊断和疗效观察均有重要意义。LN患者可出现血尿、蛋白尿、白细胞尿和管型尿,肾功能不全时可有尿比重下降,及尿毒症表现,尿素氮、肌酐均明显升高。

14.2 血常规检查

血液系统受累的SLE患者,可出现:

(1)红细胞减少,血红蛋白减少,同时可伴有网织红细胞增多,Coombs试验阳性。

(2)白细胞减少,可在4.0×109/L以下,用较大剂量激素治疗的患者,可有白细胞和中性粒细胞数升高。

(3)血小板减少,常在100×109/L以下。

14.3 血液化学检查

活动性SLE的患者几乎均有血沉增快,部分患者即使在病情缓解期血沉仍然较高。绝大多数狼疮活动患者有高球蛋白血症,主要是γ-球蛋白增高,少数患者有冷球蛋白血症和补体水平(C3、C4、CH50,尤其是C3)下降;可有循环免疫复合物(CIC)增加,血中多种细胞因子如IL-1、IL-2、IL-6、IL-2受体、肿瘤坏死因子增加。除非合并感染,C反应蛋白一般不高。

14.4 自身抗体检查

SLE时血中可出现多种自身抗体,对诊断有重要意义。

14.4.1 (1)抗核抗体(ANA)

阳性率高,达95%,特异性约70%,可作为良好的筛选试验,周边型或均质型对SLE诊断意义较大,而斑点型和核仁型可见于其他的结缔组织病。当ANA≥1/80时对诊断颇有特异性。

14.4.2 (2)抗ds-DNA抗体

未经治疗的SLE患者,抗ds-DNA抗体阳性率约为72%,特异性较高,可达96%,仅偶见于舍格伦综合征类风湿性关节炎及慢性活动性肝炎。抗ds-DNA抗体的浓度变化对判别SLE活动有一定价值。

14.4.3 (3)抗Sm抗体

阳性率低,仅见于25%的SLE患者,但特异性极高,可达99%。

14.4.4 (4)抗组蛋白抗体

阳性率为25%~60%,特异性较高,药物性狼疮90%阳性,偶可见于类风湿性关节炎及舍格伦综合征等。

14.4.5 (5)抗SSA(Ro)及抗SSB(La)抗体

两种抗体对诊断SLE的敏感性和特异性均较差,主要见于舍格伦综合征患者。

14.4.6 (6)其他抗体

SLE时还可有多种自身抗体存在,如抗RNP抗体、抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗红细胞抗体抗血小板抗体抗淋巴细胞抗体、抗骨骼肌细胞、抗平滑肌细胞抗体、抗甲状腺上皮细胞抗体等。

15 辅助检查

肾活检和皮肤狼疮带试验(LBT):

肾活检结合免疫荧光和电镜检查,对SLE的确诊率几乎达100%,并可确定狼疮性肾炎的病理类型及判断疾病的活动性和慢性变程度。

皮肤LBT对诊断SLE具有较高的价值。一般取材部位在暴露部位非皮损皮肤,多取腕上伸侧外观正常的皮肤,在皮损部位取材假阳性率高。用直接免疫荧光法在皮肤的表皮与真皮连结处或皮肤附属器官基底膜处见到一条由IgG、IgM和(或)其他免疫球蛋白、补体组成的黄绿色荧光带,呈均质或颗粒状,则为LBT试验阳性。对无肾外表现的LN,鉴别诊断有困难时,皮肤LBT有重要意义。

SLE的肾脏病变多种多样。其病理改变的特征为:

(1)“铁线圈”样病损:由于内皮下沉积物而使基膜增厚,电镜和免疫荧光检查有大量的内皮下沉积物,是SLE肾损害的重要特征。

(2)苏木精小体:一般认为是抗核抗体在原位造成细胞损害所致,由高度凝固的细胞核染色而成。

(3)坏死性血管炎:微动脉和毛细血管呈纤维素样坏死。

(4)电镜下可见电子致密物沉积、核碎裂、病毒样颗粒和包涵体。

(5)免疫荧光检查:免疫球蛋白沉积。

其病理表现按WHO分型(1982)可分为6型:

Ⅰ型正常肾小球型:极少见,光镜及免疫荧光检查肾小球大致正常。

Ⅱ型系膜增生型:病变局限于系膜区,光镜下无异常或轻度节段性系膜增生(Ⅱa型)或有一定程度的系膜增生(Ⅱb)。免疫荧光可见系膜区IgG和(或)IgM、C3、C4、C1q沉积,呈颗粒状。电镜下可见系膜区电子致密物沉积,肾小球上皮细胞足突呈节段性消失。常无肾小管、间质及血管的异常。

Ⅲ型局灶节段型:在系膜病变的基础下,部分(<50%)的肾小球毛细血管亦同时受累,出现节段性细胞增生,可伴细胞坏死。免疫荧光检查表现在系膜区和毛细血管壁有IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4、备解素呈颗粒状沉积。电镜可见内皮下、系膜区电子致密物沉积。

Ⅳ型弥漫增生型:最常见,约占半数以上。病变严重而广泛,光镜下可见几乎所有的肾小球均程度不等地受累,系膜细胞和内皮细胞增生,白细胞聚集,细胞核破碎现象明显,可有新月体形成。可出现铁丝圈样病损和苏木精小体。免疫荧光检查可见肾小球所有区域IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4等呈颗粒状沉积,呈“满堂亮”现象。电镜下可见系膜区、内皮下有显著的电子致密物沉积。

Ⅴ型膜型:较少见。与原发性膜性肾病相似,但同时有系膜及内皮细胞增生。免疫荧光可见IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4及备解素沿毛细血管壁呈颗粒状沉积,亦可见于系膜区。电镜下可见系膜区、内皮下、小管间质等处电子致密物沉积。本型可进一步分为Ⅴa(与原发性膜性肾病相似)、Ⅴb(伴弥漫性系膜病变)、Ⅴc(伴局灶性细胞增生或硬化)、Ⅴd(伴弥漫性增生性肾炎病变,有时伴新月体形成)。

Ⅵ型肾小球硬化型:以肾小球硬化为主,而缺乏其他病变。

除肾小球病变外,LN常有肾小管、间质和血管的累及。肾小管、间质常有炎症细胞浸润,伴有肾小管变性、坏死和萎缩,Ⅳ型LN患者,肾间质病变较严重,可有间质纤维化、细动脉和入球小动脉等血管内皮细胞肿胀和坏死,管腔狭窄。少数患者有坏死性小血管炎。免疫荧光可见免疫球蛋白和补体在间质、小管基底膜、毛细血管壁等部位沉积。

狼疮性肾炎的各型病理改变并不是固定不变的,不少患者随着病情发展或有效治疗而出现病理类型的相互转变。如病情恶化可从Ⅱ、Ⅲ型转变为Ⅳ型,或经有效治疗后可从Ⅳ型变为Ⅲ型、Ⅱ型。一般膜型转变较少出现。

近年来认为LN肾组织活动性指数和慢性指数对指导治疗和估计预后有重要的价值。狼疮肾组织活动指数包括:肾小球细胞明显增多、肾小球节段性坏死、铁丝圈样病变、细胞性新月体、核碎裂或苏木精小体、透明血栓形成、间质细胞浸润、小动脉纤维坏死。慢性指数包括:肾小球硬化、纤维素性新月体和粘连、肾间质纤维硬化、肾小管萎缩、肾小血管硬化。以上各项按轻、中、重分别评为1,2,3分。活动指数升高是积极给予激素、免疫抑制药治疗的重要指征。慢性指数则与晚期肾脏病的程度呈正相关。活动性指数轻~中度升高提示病情有可逆性,积极治疗后肾功能可好转或稳定。活动性指数和慢性指数均中度升高者,仍是积极治疗的强烈指征。活动指数重度升高时仍应积极治疗,但它反映肾脏结构有严重的活动性破坏,常可导致瘢痕形成。

16 狼疮肾炎的诊断

狼疮肾炎的诊断依据主要是SLE的明确诊断,典型的SLE诊断并不困难,常有多系统、多器官受累。但不典型或早期的SLE,易漏诊或误诊为其他疾病。

目前,SLE的诊断标准多采用1982年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准(表1),11项标准中符合4项或以上即可诊断。其敏感性和特异性都较高,分别为93.1%和96.4%。

该标准对一些早期、轻型或不典型的病例易漏诊,为了提高SLE诊断的敏感性,国内1982年也提出了一个诊断标准,即在美国标准的基础上增加了皮肤LBT检查和血清补体实验,血清补体如低于正常者有助于诊断SLE。其敏感性达97.5%,特异性为93.6%。

对狼疮性肾炎的诊断要注意两点。第一,凡诊断为SLE者,要注意有无肾脏病变存在,有条件者应行肾活检病理检查。第二,由于约6%的SLE患者,以肾脏损害为最先出现和唯一的临床表现,故凡有肾小球疾病表现者,均应注意是否为SLE所致。根据详细的病史询问、体格检查、实验室检查、病理学检查,对比SLE的诊断标准,常能作出正确诊断。

此外,尚应对SLE的临床活动性作出评估

16.1 1988年Liang等提出了24项用于判断SLE病情活动的指标

按其重要性排列如下:

(1)血管炎。

(2)高滴度的抗DNA抗体。

(3)胸膜炎。

(4)肌炎。

(5)皮疹。

(6)发热。

(7)血小板减少。

(8)白细胞降低。

(9)癫痫。

(10)管型尿。

(11)蛋白尿。

(12)低补体血症。

(13)脱发。

(14)精神异常。

(15)脑神经麻痹

(16)脓尿。

(17)视力障碍。

(18)器质性脑病。

(19)血尿。

(20)心包炎。

(21)浆膜病变。

(22)关节炎。

(23)脑血管意外

(24)狼疮性头痛

但Liang等并未提出符合上述几项可判断为狼疮活动及活动度如何,而强调应该进行全面的综合评价

16.2 1992年Bombardier等提出了SLE疾病活动指数(SLE Disease activity index,SLE DAI)

作为评分标准用于判断SLE病情活动:

(1)癫痫发作。

(2)精神病变。

(3)器质性脑综合征。

(4)视力障碍。

(5)脑神经受损。

(6)狼疮性头痛。

(7)脑血管意外。

(8)血管炎。

(9)关节炎。

(10)肌炎。

(11)管型尿。

(12)血尿。

(13)蛋白尿。

(14)脓尿。

(15)新皮疹。

(16)脱发。

(17)黏膜溃疡。

(18)胸膜炎。

(19)心包炎。

(20)低补体血症。

(21)抗ds-DNA抗体效价升高。

(22)发热。

(23)血小板减少(<10×109/L)。

(24)白细胞减少(<3×109/L)。

其中(1)~(8)每项分别计8分;(9)~(14)每项分别计4分;(15)~(21)每项分别计2分;(22)~(24)每项分别计1分,累计分数即为SLE DAI。

17 鉴别诊断

SLE与原发性肾小球疾病具有共同的免疫学基础,狼疮性肾炎既可作为SLE的首发表现,又可作为SLE的主要或唯一表现,故临床极易误诊为原发性肾小球疾病,特提出以下几项鉴别要点:

1.原发性肾小球疾病:不发热,除非合并感染。

2.肾炎伴肾外表现如关节痛、皮疹等,尤其是青年女性,应高度怀疑狼疮性肾炎。

3.确诊为原发性肾小球疾病之前,有条件者应常规行血清免疫学检查如ANA,抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体等,以免误诊。

4.必要时行免疫病理检查(皮肤狼疮带试验和肾活检),亦有助于鉴别。

18 狼疮肾炎的治疗

对狼疮性肾炎的治疗,应根据临床表现、实验室检查和病理变化来决定治疗方案。一般认为,临床症状轻微,肾小球结构正常或轻微病变,轻度系膜增生者,可用抗疟药阿司匹林乙酰水杨酸)或NSAID等治疗,可同时加用小剂量激素口服。膜型狼疮性肾炎,多用激素加细胞毒药物治疗,但要注意本型治疗后蛋白尿难以完全阴转,而病情发展多呈良性经过,因此,在治疗过程中,要防止治疗过度而冒药物毒副作用的危险。WHO Ⅲ型和Ⅳ型(尤其是WHO Ⅳ型)在临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎,甚至出现进行性肾功能衰竭,多主张激素加细胞毒性药物联合治疗。下面的治疗方法主要针对表现为肾病综合征的狼疮肾炎。

18.1 糖皮质激素

自1948年肾上腺皮质激素首次被用于治疗SLE后,糖皮质激素(简称激素)目前仍然是治疗狼疮肾炎的传统药物。一般选择标准疗程的泼尼松治疗,即首始治疗阶段,予泼尼松1~1.5mg/(kg·d),每天晨顿服,8周后开始减量,每周减原用量的10%,至小剂量[0.5mg/(kg·d)]时,视情况维持一段时间后,继续减量至维持量(隔天晨0.4mg/kg)。现认为如终生服药可以减轻复发。有学者认为对肾病综合征型狼疮肾炎,如首始治疗阶段激素剂量不足则往往无效,肾小球损害会持续发展而导致尿毒症。对表现为重症肾病综合征或伴有急进性肾功能衰竭者,可先予甲泼尼龙0.5~1.0g加入生理盐水静脉滴注,冲击治疗3天,再改为标准疗程泼尼松口服治疗。在激素治疗首始阶段,可配合滋阴降火中药,以减少外源性大剂量激素的副作用,在激素撤减至小剂量以后,酌加补气温肾中药,以防止病情反跳和激素撤减综合征。

18.2 细胞毒性药物

临床实践表明细胞毒性药物联合激素治疗较单纯应用激素治疗者疗效要好得多。常用的细胞毒性药物有:

18.2.1 (1)环磷酰胺(CTX)

在众多的细胞毒性药物中,环磷酰胺(CTX)是最为广泛用于治疗狼疮肾炎的药物。狼疮性肾炎患者用激素加环磷酰胺(CTX)治疗,对保存肾功能、减少肾脏死亡率较单纯使用激素治疗疗效更明显。重复肾活检显示,使用激素加环磷酰胺(CTX)治疗的患者,其肾脏狼疮活动指数和慢性指数均低于单纯应用激素的患者。激素治疗失败的患者,如加用环磷酰胺(CTX)也能取得良效。近年来有资料显示,大剂量静脉环磷酰胺(CTX)冲击治疗对肾脏的保护效果比口服为好,并且各种副作用反而更轻。静脉环磷酰胺(CTX)冲击疗法国外多采用每次0.75~1.0g/m2,每月1次,用6次后改为每3个月1次,共2年,同时口服小剂量泼尼松(0.5mg/kg)。对于高度狼疮活动者,也可采用2周冲击的方法,即在标准激素治疗的同时,予以环磷酰胺(CTX)8~12mg/kg加入生理盐水中静脉点滴或静注,连续2天,每隔2周冲击1次,至累积总量为150mg/kg后,改为每3个月冲击1次,直至病情稳定1~2年后可考虑停止环磷酰胺(CTX)冲击治疗。美国NIH研究小组的研究结果显示,长疗程环磷酰胺(CTX)治疗组(环磷酰胺0.5~1.0g/m2静脉滴注,每月1次,6次后改为每3个月1次,共2年)对保护肾功能、减少狼疮复发的效果明显好于短疗程环磷酰胺(CTX)治疗组(环磷酰胺0.5~1.0g/m2静脉滴注,每月1次,共6次)。

1998年Brodsky等报道静脉注射大剂量环磷酰胺(CTX) [50mg/(kg·d)],连续4天,配合重组人体粒细胞集落刺激因子G-CSF),而不移植造血干细胞治疗SLE获得成功。不移植造血干细胞能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氢酶,可保护干细胞免受环磷酰胺(CTX)的细胞毒作用。此方法尚有待进一步的临床观察。

环磷酰胺(CTX)进入体内代谢后约20%从肾脏排泄,因此,当患者Ccr<30ml/min时,要适当减少用药剂量。另环磷酰胺(CTX)不能被透析完全清除,因此透析患者用量要减少,约为原量的75%。

18.2.2 (2)硫唑嘌呤

硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)具有免疫抑制作用,其能直接抑制B细胞功能,耗竭T淋巴细胞,并能减少狼疮病人的免疫复合物在肾脏沉积,此外尚有非特异性抗炎作用。有资料显示,激素加口服硫唑嘌呤(Aza)治疗与激素加静脉环磷酰胺(CTX)治疗具有相同的疗效,而且不良反应更少。但对本药的研究报道相对较少,有待进一步观察,另其对急性或严重SLE患者的疗效不及静脉环磷酰胺(CTX)。近年来多主张环磷酰胺(CTX)冲击治疗6~8次后改为口服硫唑嘌呤(Aza)治疗,待病情稳定后再考虑撤药。在常规免疫抑制药量[2~2.5mg/(kg·d)]下长期应用硫唑嘌呤(Aza)的副作用少见。

18.3 环孢素

环孢素(cyclosporine A,CsA)目前越来越多用于SLE,特别是狼疮肾炎的治疗。1989年Favre等报道了26例LN患者每天使用环孢素(CsA)5mg/kg治疗2年后,疾病活动指数、淋巴细胞活化指数明显降低,组织学显示狼疮活动指数和慢性指数也明显降低,尿蛋白明显减少,肾功能有轻度改善,并且减少了激素用量。Balletta等(1992)对两组LN患者进行环孢素(CsA)3mg/(kg·d)联合泼尼松与单独使用泼尼松治疗的对照研究,发现12个月后,尽管两组的Cer均无明显改善,但环孢素(CsA)治疗组尿蛋白从而2.7g/24h减少到0.3g/24h,而单用激素组尿蛋白从2.1g/24h增加至2.6g/24h。我院曾报道环孢素(CsA)与环磷酰胺(CTX)冲击疗法总体疗效相似,环孢素(CsA)能早期诱导LN临床缓解,减少激素和环磷酰胺(CTX)用量及其相应的副作用。我们也曾报告,在临床中对某些激素加环磷酰胺(CTX)治疗无效或因种种原因不能使用环磷酰胺(CTX)治疗的患者,采用环孢素(CsA)联合激素治疗成功。Hussein等(1993)用环孢素(CsA)治疗5例女性狼疮肾炎,其中2例孕妇也获得良好疗效,并正常顺产婴儿良好,因此有认为环孢素(CsA)可代替环磷酰胺(CTX)用于孕妇狼疮的治疗。一般环孢素(CsA)用量为5mg/(kg·d),分2次口服,服用3个月,以后每月减1mg/kg至23mg/(kg·d)做维持治疗。在有条件测定血药浓度的单位,血药谷浓度应维持在250~350ng/ml。应用期间必须密切监测肝肾功能,另本药还存在着停药后极易复发的问题,且药费昂贵,目前仍暂不推荐作为第一线治疗药物。FK506是另一种与环孢素(CsA)具有相似作用机制的药物,但毒副作用低于后者,也有用于治疗SLE的报道。

18.4 霉酚酸酯

霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)是一种新一代的免疫抑制药,其作用机制为:选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径,抑制T和B细胞增殖,抑制抗体生成;还可阻断细胞表面黏附分子合成,抑制血管平滑肌细胞增殖。1997年Corna等首先报道霉酚酸酯对实验性狼疮性肾炎治疗有明显效果,随后,有学者将之用于对CTX无效或不能耐受的狼疮性肾炎患者,蛋白尿明显减少,肾功能稳定。1998年国内也有报道用霉酚酸酯(MMF)治疗17例难治性Ⅳ型狼疮肾炎患者3~9个月,蛋白尿明显减少,重复肾活检示肾小球活动性病变显著减轻。近年我们应用霉酚酸酯(MMF)治疗狼疮肾炎,初步结果令人满意。目前,霉酚酸酯(MMF)对LN的治疗尚缺乏多中心、大样本、长时期的观察,有待进一步深入研究。由于霉酚酸酯(MMF)副作用轻,肝肾毒性小,无骨髓抑制作用,应用前景令人鼓舞。用量为0.5~1.5g/d,分2~3次口服。用药期间需注意血象改变及防止感染发生。本药昂贵,目前仍暂不宜作为治疗狼疮肾炎的第一线药物。

18.5 大剂量免疫球蛋白

自1981年Imbach等首次应用静脉注射大剂量免疫球蛋白(IVIG)成功治疗特发性血小板减少性紫癜以来,已陆续有应用于治疗SLE。Francioni对12例顽固性SLE患者用IVIG治疗,0.4g/kg,1次/d,连续5天,每4周重复1次,观察26~24个月,11例获得明显临床改善,并且未见不良反应。对某些重症狼疮肾炎患者;体质极度衰弱,肝功能差,白细胞、血小板低下,环磷酰胺(CTX)及激素应用有禁忌者;并发全身性严重感染者;SLE合并妊娠且出现抗磷脂抗抗体综合抗体综合征者,是一种强有力的辅助治疗措施。我们用IVIG已成功地抢救了不少危重的难治性狼疮肾炎患者。剂量尚未统一,多为0.4g/(kg·d),每天静脉点滴,连用3~5天为一疗程,1个月后可重复。

18.6 血浆置换与免疫吸附法

危害生命的SLE、暴发型狼疮、急进性狼疮肾炎、迅速发展的肾综、高度免疫活动者、常规治疗无效、或对激素免疫抑制药治疗无效或有应用禁忌者可考虑应用。免疫吸附法对致病性免疫物质清除更好,目前多用蛋白A作吸附剂。一般每次按公斤体重除去40ml血浆,每周3次,共2~6周。此疗法须同时使用免疫抑制药,可预防或改善血浆置换后体内抗体产生反跳。但一个多中心对86例严重活动期狼疮性肾炎进行对照研究,未显示出该疗法对肾脏存活率和患者生存率有任何优越性,故尚需进一步观察。

1994年德国Christian-Albrecht大学免疫学疾病研究中心主任Euler。用血浆置换联合大剂量环磷酰胺(CTX)治疗重症SLE患者6个月后,获得停药和长期缓解的效果,并提出了SLE治愈的概念。方法是在治疗前3周停用免疫抑制药,在开始治疗前3天停用激素,然后进行血浆置换,1次/d,每次置换量为60ml/kg,连用3天。停用免疫抑制药和激素,并进行血浆置换的目的是激活狼疮克隆的免疫细胞,使之对环磷酰胺(CTX)更为敏感。在第3,4,5天,静脉注射大剂量CTX[500~750mg/(m2·d)],治疗期间,需密切注意血象变化,当白细胞计数<1.0×109/L时(通常在第12天左右)皮下注射非格司亭(G-CSF),直至白细胞计数>2.0×109/L,当白细胞计数>3.0×109/L,开始每天口服环磷酰胺(CTX) (50~350mg/d),将剂量调整为使白细胞计数保持在(2.0~4.0)×109/L,连续6个月。在第6,7,8天,予以静脉注射泼尼松龙3mg/(kg·d)。后改为口服泼尼松龙治疗,起始剂量为50mg/d,连服1周,再以每周减5mg的速度减量,在第3~4个月停用。

18.7 造血干细胞移植

对严重的顽固性SLE用预处理剂量环磷酰胺(CTX)对患者的造血细胞和免疫系统进行深层次清除,随后进行自体或异体造血干细胞移植,使患者体内免疫系统得到重建,有可能成为治愈SLE的方法。目前国内外均有报道用自体干细胞移植治疗SLE,Burt等用自体骨髓干细胞移植治疗SLE,病情显著改善可完全缓解,南京大学医学院鼓楼医院也报道了应用自体骨髓干细胞治疗1例顽固性SLE的经验。国外也有用同种异体干细胞移植治疗人类SLE的报道,但目前造血干细胞移植仍处于初步尝试阶段,尚待进一步的临床试验和总结。

18.8 其他

其他可能用于狼疮肾炎治疗的方法尚有:

18.8.1 (1)全身淋巴结放射治疗

20世纪80年代,有学者试用全身淋巴结放射治疗17例狼疮肾炎患者(每4~6周2000rad),取得较好疗效。

18.8.2 (2)UVA-1放射

McGrath(1994)报道用波长为340~400nm的UVA-1放射治疗SLE,获得较好疗效,而且无不良反应。此方法尚待进一步研究。

18.8.3 (3)抗CD4单克隆抗体治疗

有报道用此抗体0.3mg/kg联合泼尼松50mg/d治疗1例难治性LN,3周后尿蛋白排泄明显减少,CD4数目下降。

18.8.4 (4)抗CD5单克隆抗体治疗

有报道用于治疗LN取得一定疗效。

18.8.5 (5)LPJ394

为B细胞DNA耐受原。经大宗的临床研究显示,可明显地降低血清dS-DNA抗体水平,并且相当安全。

18.8.6 (6)氟达拉滨(Fludarabine)

是一种新的免疫抑制药,可用于狼疮性肾炎的治疗,但有可能产生严重的骨髓抑制。

18.8.7 (7)T-B细胞共刺激信号抑制药

在活动期狼疮性肾炎患者,淋巴细胞共刺激信号异常增高对产生自身抗体有密切关系,抗CDl54(B7)抗体可阻断抗原特异性免疫反应。第二信号的合成抑制药(细胞毒T淋巴细胞相关抗原4CTLA4-Ig)也能达到相类似(甚至更佳)的效果。已证实这些抑制药的联合应用可有效地抑制T、B细胞而不会引起全身免疫抑制作用。最近,有报道对T细胞表达高水平CDl54的肾移植和狼疮性肾炎患者,抗CDl54治疗有效。

18.8.8 (8)补体抑制药

动物实验已经证实,对C5b的单克隆抗体可阻断C5b-9的膜攻击作用,减轻狼疮性肾炎的严重程度。该药物正用于人类的临床研究。

18.8.9 (9)抗凝治疗

包括肝素和其他抗凝药物、蛇毒安克洛洛酶(Ancrod)等。

18.8.10 (10)雄激素治疗

普拉睾酮(去氢表雄烯酮)用于NZB/NZW狼疮鼠后,蛋白尿出现的时间推迟,寿命延长。可能对轻症SLE有效。

18.8.11 (11)中药治疗

狼疮方的主要药物为白花蛇舌草半枝莲紫草土茯苓蜈蚣等。在用狼疮方的基础上,辨证论治地对主证分型加入其他中药治疗可有更好的疗效。

18.9 临床常根据狼疮肾炎个体化分级的不同情况选择治疗方案

虽然免疫抑制治疗为狼疮性肾炎的主要治疗方法,但并非适用于每个病人,也不是所有狼疮性肾炎病人出现肾功能损害时均需上述的强化免疫抑制药治疗,狼疮肾炎的治疗应按个体化分级进行,其中肾活检病理检查对狼疮肾炎的治疗起着重要的指导作用。临床常根据不同情况选择治疗方案:

18.9.1 (1)系膜增生型狼疮肾炎

为最轻型,通常预后良好,不需要特别的治疗,除非其进一步发展成更严重的肾小球病变。

18.9.2 (2)局灶节段增生型狼疮肾炎

关于此型狼疮肾炎的预后及治疗方案的选择并不十分清楚。轻度的局灶性病变(<25%肾小球病变,主要为节段性的增生)时,不需特别的免疫抑制药治疗,仅有5%的病人5年内会发展成肾功能衰竭,但可用激素来控制其肾外症状。而对那些病变范围较广泛的[40%~50%肾小球受累,伴坏死或新月体形成,显著的内皮下免疫复合物沉着,肾综范围的蛋白尿和(或)高血压患者],其治疗可参照以下弥漫增生型狼疮肾炎的治疗。此时,肾脏的长期预后较差,5年内发展成肾衰的比率可高达15%~25%。此型的治疗还需考虑到肾穿刺所得标本的局限性。

18.9.3 (3)膜型狼疮肾炎

关于此型狼疮肾炎的治疗方案仍不十分肯定。无症状的病人通常无需治疗。那些有中等程度肾脏病变的患者可用泼尼松治疗,而对那些血肌酐水平增加或明显的肾病综合征患者,其治疗方法参照弥漫增殖型的治疗。有主张用环磷酰胺(CTX)脉冲治疗膜性狼疮肾炎,亦有研究指出激素、苯丁酸氮芥交替使用较单用激素具有更高的缓解率及较低的复发率。狼疮肾炎膜性肾病的预后可有不同,大多数此型病人可在5年内维持正常或接近正常的血肌酐水平。而那些伴严重肾病综合征或肾功能损害的患者,通常亦对免疫抑制药反应良好,肾脏10年生存率可高达93%,但亦可发生肾功能恶化。

18.9.4 (4)弥漫增生型狼疮肾炎

一般认为对于轻度的本型患者,可予以口服激素1mg/(kg·d)诱导,若8周内完全缓解,可逐渐减量至隔天0.25mg/(kg·d)维持,并监测有无LN的复发。若不完全缓解或对治疗无反应及肾功能进一步恶化时,则可予以静脉环磷酰胺(CTX)脉冲1次,随之遵行以下重症者的治疗方案。对较重的患者,则开始即予口服泼尼松1mg/(kg·d)同环磷酰胺(CTX)脉冲每月1次(0.75~1g/m2)联合治疗。通常此型狼疮肾炎在6个月内不会完全缓解,所以环磷酰胺(CTX)的脉冲可按每月1次,半年后3个月1次,直至病情缓解后1年。但此药应用过程中所引起的副作用(严重骨髓抑制、出血性膀胱炎膀胱移行上皮细胞癌)需十分小心。泼尼松则应逐渐减至维持量[0.25mg/(kg·d)]至少维持至狼疮肾炎缓解后3年。亦有采用激素脉冲[甲泼尼龙1g/(m2·d)共3天,每月重复1次直至6~12个月]加口服维持来治疗此型狼疮肾炎,但以激素加环磷酰胺(CTX)脉冲的治疗方案最常用,疗效亦较为肯定。总之,凡有此型的存在,就有强化治疗的指征。尽管如此,仍有一些病人最终会发展成肾功能不全。

18.9.5 (5)狼疮肾炎伴溶血性尿毒症、血栓性血小板减少或伴血清抗磷脂抗体阳性的血栓性微血管病变

可考虑在泼尼松与细胞毒药物治疗的基础上加用抗凝药物或小剂量阿司匹林以减少血栓栓塞性并发症。如静脉注射肝素,剂量为75~100mg/d,一般2周为一疗程,也可予口服华法林等。双嘧达莫潘生丁)为抗血小板聚集药,可长期配合应用,剂量为50~75mg/d。

18.9.6 (6)肾功能急剧恶化、严重高血容量、顽固性心衰病例

应采用紧急血液透析腹膜透析等治疗,使病人渡过危险期,为其他治疗创造条件。对于病情呈慢性过程,病理改变亦以慢性为主者,一般不宜盲目地长期使用泼尼松及细胞毒药物,以防产生严重的致死性副作用。

对于一些临床难治性的LN(通常为Ⅳ型),除了通常所采用的激素、环磷酰胺(CTX)及硫唑嘌呤外,尚可采用其他的治疗方案如血浆置换,静注(Ⅳ)IgG、环孢素、霉酚酸酯(MMF)、及全身淋巴结照射等,但这些治疗各有局限,且远期疗效不明,有的尚处于探索阶段,采用时需根据实际情况慎重考虑。

中草药配合激素治疗,具有减少激素副作用、改善自觉症状、调节机体免疫功能的特点,并可减轻病人惧怕长期应用激素的心理因素,可作为其他治疗取得疗效后长期维持巩固的方法。

18.9.7 (7)狼疮肾炎出现肾功能衰竭的治疗

狼疮肾炎患者出现肾功能衰竭,并不一定是由于肾小球硬化、肾单位废用等解剖学病变所致,而可能是由于狼疮肾炎发作时的活动性炎症,以及炎症引起的肾内血管收缩等因素,引起肾功能恶化,故经妥善治疗后,肾功能有可能好转而停止透析。对在下列情况下的狼疮肾炎应考虑予以积极治疗:

①短期内进展至肾功能衰竭的患者。

影像学显示肾脏未缩小者;多数肾小球硬化,间质纤维化。

③狼疮肾炎病史未超过2年者。

④有明显活动性病变的狼疮肾炎透析患者。

有条件的应对上述患者行肾穿刺活检,如有明显狼疮活动的组织学改变,则是予以积极治疗的强烈指征。对这样的患者,在透析治疗的支持下,予以标准激素按疗程治疗,配合环磷酰胺(CTX)和中药治疗,肾功能可得到明显改善,约84%的病人能脱离透析,其中半数病人能恢复正常工作。因此,临床上应提醒每位医生对这部分患者的治疗,以免丧失良机。当病情活动完全静止后(一般建议透析1年以上),可做肾移植,持续缓解的SLE病人中,移植后移植肾狼疮肾炎复发十分少见。

19 预后

目前,随着对狼疮肾炎诊断和治疗的进步,狼疮肾炎的预后已大为改观,局灶增生型肾损害者5年存活率可达75%~80%,膜性肾病者,5年存活率约85%,弥漫增生型狼疮肾炎预后较差,特别是伴有高血压和氮质血症者,在20世纪70年代,5年生存率仅约25%,近年来由于激素和细胞毒药物的联合应用以及良好的活动性监测,多个医疗中心报告5年存活率超过80%,10年存活率超过60%。狼疮肾炎的主要死因是肾功能衰竭、狼疮性脑病及合并感染。狼疮肾炎的预后与下列因素有关:

1.年轻男性发生肾衰的危险性高。

2.氮质血症缓慢进展预示慢性不可逆肾衰的来临。肾功能急剧下降表示存在活动性、可治性或潜在可逆性。

3.持续性低补体血症预示LN易发展至肾功衰竭。

4.及时控制狼疮肾炎活动可明显改善其预后。

5.肾活检慢性指数与慢性肾衰的发生呈正相关。

20 狼疮肾炎的预防

SLE肾损害的预防,主要依赖于狼疮的预防以及原发病的早期诊断和合理有效治疗。狼疮的预防可减少肾损害等并发症的发生,合理有效治疗可延长患者的存活期。本病死因主要是感染、肾功能衰竭和中枢神经系统病变,近年来SLE 5年及10年存活率分别在95%及85%以上。这与对原发病的早期诊断和合理有效治疗密切相关观。

21 相关药品

胶原、青霉素、磺胺、保泰松、肼屈嗪、普鲁卡因、普鲁卡因胺、氯丙嗪、苯妥英钠、异烟肼、氧、甲硫氧嘧啶、补骨脂素、雌三醇、磷脂、尿素、肿瘤坏死因子、阿司匹林、水杨酸、泼尼松、甲泼尼龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、泼尼松龙、氟达拉滨、肝素、安克洛酶、普拉睾酮、睾酮、苯丁酸氮芥、氮芥、华法林、双嘧达莫

22 相关检查

雌激素、雌三醇、浆细胞、循环免疫复合物、尿比重、抗磷脂抗体、尿素氮、血红蛋白、C反应蛋白、抗Sm抗体、抗组蛋白抗体、抗RNP抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体、抗淋巴细胞抗体、粒细胞集落刺激因子、白细胞计数、睾酮

治疗狼疮肾炎的中成药


狼疮肾炎相关药物


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开放分类:肾内科继发性肾脏疾病自身免疫性疾病及结缔组织疾病的肾损害
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    2017/12/17 6:39:14 | #0
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