热词榜

柯兴综合征

广告
广告
医学百科提醒您不要相信网上药品邮购信息!
这是一个重定向条目,共享了库欣综合征的内容。为方便阅读,下文中的库欣综合征已经自动替换为柯兴综合征,可点此恢复原貌,或使用备注方式展现

目录

1 拼音

kē xìng zōng hé zhēng

2 英文参考

Cushing syndrome

3 西医

3.1 概述

柯兴综合征(Cushing syndrome)又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或库欣综合征。1912年,由Harvey Cushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征,主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖痤疮、紫纹、高血压继发性糖尿病骨质疏松等。

柯兴综合征可发生于任何年龄,成人多于儿童,女性多于男性,多发于20~45岁,男女比例约为1∶3~1∶8。成年男性肾上腺病变多为增生,腺瘤较少见;成年女性肾上腺病变可为增生或腺瘤,以女性男性化为突出表现者多见于肾上腺皮质癌。儿童(婴幼儿)以肾上腺癌较多见,较大年龄患儿则以增生为主。

3.2 疾病名称

柯兴综合征

3.3 英文名称

Cushing syndrome

3.4 柯兴综合征的别名

adrenocortical hyperfunction;hypercortisolism;柯兴氏综合征;库欣综合征;库欣综合症库兴氏综合征库兴综合征;皮质醇增多症;皮质醇增多综合征肾上腺皮质功能亢进症

3.5 分类

心血管内科 > 高血压与高血压病

3.6 ICD号

E24.9

3.7 流行病学

柯兴综合征可发生于任何年龄,成人多于儿童,女性多于男性,多发于20~45岁,男女比例约为1∶3~1∶8。成年男性肾上腺病变多为增生,腺瘤较少见;成年女性肾上腺病变可为增生或腺瘤,以女性男性化为突出表现者多见于肾上腺皮质癌。儿童(婴幼儿)以肾上腺癌较多见,较大年龄患儿则以增生为主。

柯兴综合征是临床上最多见的糖皮质醇性高血压,柯兴综合征伴高血压者占80%。

3.8 柯兴综合征的病因

临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing综合征常见,一般按病因分类(表1)。

3.9 发病机制

3.9.1 原发性肾上腺皮质病变

原发于肾上腺本身的肿瘤,其中皮质腺瘤约占成人柯兴综合征的20%。皮质腺癌约占5%;而在儿童,50%以上的腺瘤是恶性的。肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性,不受垂体分泌的ACTH控制,故称非ACTH依赖型。由于肿瘤分泌过多的皮质醇,反馈抑制了垂体ACTH的释放,病人血中的ACTH很低,以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩。腺癌一般较大,生长迅速,除分泌过多的皮质醇外,还分泌其他皮质激素醛固酮)及肾上腺雄激素;腺癌患者可有11β-羟化酶受累,病人尿中的17-酮类固醇(17-ks)显著增高。肾上腺腺癌的患者都有17号染色体长臂上的p53基因突变。p53基因是一肿瘤抑制基因,它能起免疫监视作用,使机体及时清除突变的细胞株。而当p53基因突变或缺失,则免疫监视作用就丧失,突变的细胞株就能无限繁殖,产生肾上腺皮质的恶性肿瘤。而在肾上腺良性肿瘤中,未发现p53基因的问题。故良性肿瘤的机制还未明确。

还有专家认为,肿瘤的性质与11号染色体短臂的缺损有关;大多数恶性肿瘤有11号染色体短臂缺损,可导致。IGFⅡ的过度表达,使异型细胞过度生长。

3.9.2 垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱

继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生,称库欣病,约占成人柯兴综合征的70%。由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱,分泌ACTH过多,刺激双侧肾上腺皮质增生,可引起皮质醇过多分泌,故属ACTH依赖型。

不论垂体有无肿瘤,ACTH细胞分泌ACTH均受下丘脑中ACTH释放激素(CRH)的调节;CRH能促进ACTH的合成与释放,而神经递质对ACIH的分泌也有影响,血清素5-羟色胺)及乙酰胆碱(Ach)可对ACTH的分泌起兴奋作用,而多巴胺DA)和去甲肾上腺上腺上腺素(NA)则起抑制作用。这些神经递质可能通过兴奋或抑制CRH的分泌来起作用。中枢神经递质的紊乱会导致ACTH分泌过多,从而引起肾上腺皮质增生。下丘脑-垂体的功能紊乱,有时也会累及腺垂体其他激素,如泌乳素PRL)与生长激素GH)等。

除了下丘脑-垂体功能紊乱引起的库欣病外,更多的是由于垂体腺瘤,占库欣病患者的80%~96%。此组患者中有腺垂体大腺瘤(直径>10mm)伴蝶鞍扩大者约占10%,近来开展经蝶窦垂体显微手术的越来越多,已证实蝶鞍不扩大者80%以上有垂体微腺瘤(直径<10mm)的存在。这些产生ACIH的腺瘤细胞大多为嗜碱性或嫌色性的,实际上,这些嫌色性细胞具有旺盛的分泌功能,可能是由于分泌颗粒在形成后迅速释放,故表现有嫌色性。

最近的资料显示,大多数垂体微腺瘤是单克隆的,可自主地分泌ACTH,并促进双侧肾上腺增生使血皮质醇增多,而增多的皮质醇又能长时间抑制CRH的释放,使垂体微腺瘤旁正常的ACTH细胞萎缩。库欣病患者于垂体瘤摘除后,可出现暂时性肾上腺皮质功能低下,而且病理上可发现ACTH瘤周围的正常垂体组织仍处于静止状态,这一点与肾上腺腺瘤相似。以后库欣病的症状生化指标会明显好转,ACTH及皮质醇的昼夜节律能逐渐恢复,并无永久性的下丘脑功能紊乱。

也有人认为:增生型皮质醇增多增多症中,垂体分泌过多的ACTH并非完全是自主性的(即使有明显垂体肿瘤者也如此),而是受到下丘脑及其他中枢的影响。大剂量(8mg)的地塞米松能抑制ACTH的释放。美替拉酮(肾上腺皮质11-羟化酶阻滞物)可通过减少皮质醇的合成而促进ACTH大量释放,神经垂体加压素(包括精氨酸加压加压素与赖氨酸加压加压素)也具有类似CRH的作用,可促使ACTH释放。神经垂体(神经垂体)素与CRH有协同作用,联合运用能促进ACTH的大量释放。

库欣病患者的双侧肾上腺都是弥漫性增生,病根在垂体或下丘脑。如果对这类患者仅针对肾上腺作双侧肾上腺切除,则原来的垂体微腺瘤缺乏血中皮质醇的负反馈抑制,会逐渐增生,甚至破坏蝶鞍,过度分泌ACTH,血浆中ACTH的水平将会极度增高,造成皮肤色素沉着,称Nelson综合征。过度增大的垂体瘤称Nelson肿瘤。

库欣病患者在大量ACTH的持续兴奋下,可出现双侧肾上腺皮质增生,进一步发展在某些患者中可出现结节,甚至小腺瘤。这种腺瘤往往为多发性的,大小不一。在发展过程中,肾上腺增生性结节的分泌功能可逐步变为自主性的,称结节性增生。

3.9.3 异位ACIH综合征及异位CRH综合征

少数病例由于垂体-肾上腺以外的癌肿,产生具有ACTH活性的物质或大分子ACTH(正常ACTH分子质量为4.5 kD,大分子ACTH分子质量为20kD),或具有CRH活性的物质,可刺激垂体及肾上腺分泌过量的皮质醇而发病,属于ACTH依赖型。过去一般认为,异位ACTH综合征时最多见的是肺癌,特别是燕麦细胞癌(约占50%),其次为胸腺癌(约占20%)、胰腺癌(约占15%),其他还有起源于神经嵴组织的肿瘤、甲状腺髓样癌以及消化系统泌尿系统的癌等。

现在发现,能异位分泌ACTH的肿瘤,有很大一部分是偏良性的肿瘤,如类癌。胸腔的类癌主要是支气管类癌,约占所有异位ACIH综合征的40%,燕麦细胞癌在第2位,占8%~20%,胸腺癌与胰腺癌各约占10%,肝癌前列腺癌乳腺癌分占余下的比例。没有中胚层来源的肿瘤如肉瘤分泌ACTH的报道。

过去之所以不把类癌放在第1位,是因为很多类癌(如支气管类癌)呈“隐性”异位ACTH综合征。所谓“隐性”异位ACTH综合征,Doppman把它定义为非垂体源性的,CRH或ACTH依赖的高皮质醇血症,在4~6个月中没有出现明显肿瘤来源的异位ACTH综合征。“隐性”异位ACTH综合征很容易与库欣病混淆,因为用实验室检查影像学检查均不能鉴别,易误导,这常导致一些不必要的垂体或肾上腺手术。这就更需要改进鉴别诊断过程,例如测岩下窦静脉血的ACTH与外周血中的ACTH。

必须注意,异位ACTH综合征患者的肿瘤不仅产生ACTH,还分泌其他激素。APUD系统的很多肿瘤能合并异位.ACIH综合征。一些良性肿瘤也能分泌ACIH样物质,如嗜铬细胞瘤能异位分泌ACTH,使血中ACTH的浓度增高,临床表现完全像柯兴综合征。特别当嗜铬细胞瘤不在肾上腺时,患者常被作为“垂体性库欣病”而作垂体手术,术后无疗效,只有当检查到24h尿中儿茶酚胺增高,才最后诊断为嗜铬细胞瘤;很容易漏诊。

大多数异位ACTH综合征患者血中的皮质醇不受大剂量地塞米松的抑制,但有30%的隐性异位ACTH综合征患者的高皮质醇能被地塞米松所抑制。41%的胸腺类癌,其隐性异位ACTH综合征能被大剂量的地塞米松抑制。另外也有9%~25%的垂体性柯兴综合征患者的皮质醇不能被大剂量地塞米松所抑制,这样就特别容易混淆。

异位ACTH综合征有一些肿瘤标志物

(1)大分子质量的ACTH:测定ACTH前体物质厂ACTH的比例,在异位ACTH中为58∶1,而在库欣病中为5∶1,这对异位ACTH综合征的诊断很有帮助。

(2)降钙素

(3)肠道激素(如胃泌素、胃泌素释放肽)。

(4)癌胚标志物(如CEA,AFP)。

(5)胎盘标志物(hCG,β-HCG)。

(6)5-羟吲哚乙酸5-HIAA)。

(7)APUD标志物(α-烯醇化酶、嗜铬粒蛋白)。

90%以上的隐性异位ACTH综合征包含神经内分泌肿瘤,绝大多数病例都能测到α-烯醇化酶和(或)嗜铬粒蛋白。

异位CRH综合征极少见,常伴随着异位ACTH综合征。该类患者常常不被CRH兴奋,不受大小剂量的地塞米松抑制,而且肿瘤(恶性)发展快,原发癌肿的症状很明显。

曾有人报道一种胸部肿瘤,不分泌ACTH或CRH样物质,而分泌铃蟾肽(bombesin)样肽。这类物质能提高CRH的生物活性,在垂体水平上致ACTH高分泌。

3.9.4 不依赖ACTH的肾上腺结节性增生(或称结节性发育异常)

近年报道少数患者呈现双侧性肾上腺结节性增生,但并非由于ACTH过多所致。其中又可分为两型:一型见于中年人,肾上腺病变呈大结节性;另一型见于年轻者,病变呈深色小结节性,肾上腺有色素沉着,后者常为家族性的。该类患者的病因不详,为ACTH非依赖型,有人称为“原发性增生”,可能有某种ACTH以外的物质刺激肾上腺而引起增生。有人认为是由于产生了兴奋性免疫球蛋白引起的,就像Graves病甲亢有甲状腺兴奋性抗体那样。

3.9.5 医源性类柯兴综合征

由于长期应用大剂量的糖皮质激素治疗某些疾病,引起医源性的血中皮质醇增高,患者的临床症状类似柯兴综合征,但其本身的垂体-肾上腺皮质受到抑制,功能减退;一旦突然停药,或在应激情况下,可引起急性肾上腺皮质功能衰竭

3.9.6 柯兴综合征合并高血压的机制

患者80%以上有高血压。高血压多半为轻至中度,少数为重度。高血压的主要原因是皮质醇的分泌过多。皮质醇在生理剂量时不是盐皮质激素。当皮质醇长期处于高水平时,其潴钠排钾的作用也很明显。ACTH依赖性柯兴综合征患者,除了分泌过多皮质醇外,肾上腺皮质还分泌其他与ACTH有关的激素,如去氧皮质皮质酮(DOC)和皮质酮(B)。DOC和B都是弱盐皮质激素,有较强的潴钠排钾作用,它们也是高血压和低血钾的重要原因。所以柯兴综合征患者的高血压和低血钾的严重程度随病因而异,随皮质醇的分泌量的多少而异。一般来说,异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌患者的高血压更明显,水盐代谢紊乱更严重,尤其是异位ACTH综合征,低血钾、碱中毒水肿、肌无力可以很明显。尿钾排量明显升高。

皮质醇分泌过多诱发高血压的病理生理机制有两个重要方面,皮质醇使总的外周血管阻力增加和心输出量增加。

(1)皮质醇增加抑制了血管舒张系统,如激酶(kinin)及前列腺素(prostaglandin)。

(2)皮质醇增加肾素底物,促进血管紧张素Ⅱ的合成,从而增加缩血管作用。

(3)皮质醇抑制儿茶酚胺的降解,增加血管对缩血管因子的反应性,增加总的外周阻力

(4)皮质醇增加血浆及细胞外液容量,使心输出量增加。

(5)DOC、B促进肾脏潴钠排钾,使血容量增加。

(6)皮质醇使肾上腺髓质中PNMT(苯乙醇胺-N-甲转移酶)的活性增加,使肾上腺的合成增加,进而促进心输出量的增加。

柯兴综合征患者不仅血压高,而且血管脆性增加,因而脑血管破裂出血脑梗死心肌梗死的发病率很高。心脑血管事件是柯兴综合征患者最重要的直接死亡原因。

3.10 柯兴综合征的临床表现

柯兴综合征主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

3.10.1 代谢紊乱

柯兴综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的异常分泌也会引起相应的临床表现。

3.10.2 向心性肥胖

为柯兴综合征的典型临床表现。患者脸部及躯干部胖,四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是向心性肥胖的特征。少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖。柯兴综合征患者多数为轻至中度肥胖,极少有重度肥胖。

3.10.3 糖异生作用增强

高皮质醇血症使糖原异生作用加强,还可对抗胰岛素的作用,使细胞对葡萄糖的利用减少。于是血糖上升,糖耐量低减,以致糖尿病。柯兴综合征约有半数患者有糖耐量低减,约20%有显性糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向,则糖尿病更易表现出来。

3.10.4 负氮平衡状态

柯兴综合征患者蛋白质分解加速,合成减少,因而机体长期处于负氮平衡状态。长期负氮平衡可引起:肌肉萎缩无力,以肢带肌更为明显;因胶原蛋白减少而出现皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑;骨基质减少,骨钙丢失而出现严重骨质疏松,表现为腰背痛,易有病理性骨折骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎;伤口不易愈合。

3.10.5 高血压和低血钾

是柯兴综合征的重要临床表现。

3.10.6 发育障碍

由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌,抑制性腺发育,因而少年儿童时期发病的柯兴综合征患者,会出现生长停滞,青春期迟延。

3.10.7 对性功能的影响

高皮质醇血症不仅直接影响性腺,还可对下丘脑-垂体前叶的促性腺激素分泌有抑制,因而柯兴综合征患者性腺功能明显低下。女性表现为月经紊乱,继发闭经,极少有正常排卵。男性表现为性功能低下、阳萎

3.10.8 精神症状

多数较轻,表现为欣快感失眠、注意力不集中、情绪不稳定等。少数会出现类似躁狂忧郁精神分裂症样的表现。

3.10.9 免疫功能抑制

柯兴综合征患者免疫功能受到抑制,易有各种感染,如皮肤毛囊炎牙周炎泌尿系感染甲癣体癣等。原有的已经稳定结核病灶有可能活动

3.10.10 其他

(1)柯兴综合征患者泌尿系结石的发病率为15%~19%。

(2)还常有眼结合膜水肿,有的有轻度突眼。

3.11 柯兴综合征的并发症

3.11.1 高尿钙和肾结石

皮质醇促进尿钙排出,使尿钙明显增多,久病者可形成肾结石伴尿路结石症候群和异位钙盐沉积等表现。

3.11.2 高血压和低血钾

长期高血压可导致左心衰竭、脑动脉硬化、脑卒中等。

3.11.3 生长障碍

少年儿童时期发病的柯兴综合征患者,生长停滞,青春期迟延。

3.12 实验室检查

3.12.1 皮质醇测定

3.12.1.1 (1)24h尿中游离皮质醇测定

尿中游离皮质醇(F)增高,超过110μg/24h。由于尿中F反映24h的皮质醇水平,受其他因素影响比血中皮质醇小,故诊断价值较高。可以避免血皮质醇的瞬时变化,也可以避免血中CBG浓度的影响,对柯兴综合征的诊断有较大的价值,其诊断符合率约为98 %。

24h尿17-羟皮质类固醇(17-OHCS)测定具有和UFC相似的意义,尿中17-羟皮质类固醇(17-OH)增高,大于20mg/24h,如超过25mg/24h,则诊断意义更大。但此测定方法相当繁琐,灵敏度重复性比较差。

留准24h尿是UFC或17-OHCS测定可靠性的关键。

3.12.1.2 (2)血皮质醇测定

血浆中皮质醇的基础值(早晨8时)增高,昼夜节律消失。正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律,一般早上8时分泌最高,下午4时为8时的一半,夜间12时为下午4时的一半。而库欣病患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少,甚至更高,正常的昼夜分泌节律消失。当然在测定血中皮质醇时,要排除时差等因素对昼夜节律的影响,防止假库欣病。

由于皮质醇分泌是脉冲式的,而且血皮质醇水平极易受情绪、静脉穿刺是否顺利等影响,单次血皮质醇测定对本病诊断的价值不大。血皮质醇昼夜节律的消失比早上单次测定有意义。下午4:00血皮质醇测定也有一定价值,但不如半夜0点。正常人0点皮质醇应<5μg/dl。若患者取血前入睡困难,或取血不顺利,则即使半夜0点血皮质醇高于正常,也难以说明患者皮质醇分泌过多。

3.12.2 血浆中的ACTH测定

可鉴别ACTH依赖型库欣病与非ACTH依赖型库欣病。ACTH也有昼夜分泌节律,早上8时最高(空腹基础值10~100pg/ml),晚上最低;库欣病病人ACTH的昼夜节律消失。肾上腺增生和异位ACTH综合征时,血浆中的ACTH测定值高于正常,特别是后者更加明显,通常大于200pg/ml;而肾上腺瘤或腺癌,由于自主地分泌皮质醇,对垂体的ACTH有明显的反馈抑制,其血浆中ACTH的测定值低于正常。ACTH测定值有时不太稳定,因ACTH为脉冲式分泌,血浆浓度变化大,且易受温度影响而被肽酶破坏,并易吸附玻璃管壁上,所以要用带有肝素塑料管收集血标本,低温送至实验室,还必须尽快分离血浆,冻存待测或尽早测定。ACTH增高有临床意义,ACTH低时则要排除操作时的影响因素。

3.12.3 小剂量地塞米松抑制试验

小剂量地塞米松抑制试验 是确定是否为柯兴综合征的必需实验。不论是经典的Liddle法,还是简化了的过夜法,其诊断符合率都在90%以上。Liddle法:正常人服药第2天,24h UFC应<20μg。过夜法:正常人服药次日晨8:00血皮质醇应<4μg/dl。

3.12.3.1 (1)午夜1mg法地塞米松抑制试验

午夜1次口服地塞米松1mg,次晨8时测血中的游离皮质醇(F),如比对照日下降50%,称可以抑制;不能抑制的,柯兴综合征可能性较大。此法能鉴别出大部分的“库欣”与“非库欣”,而且方法简便,常被作为柯兴综合征的筛选试验;假阳性反应可见于那些服过苯妥英钠苯巴比妥利福平等加速地塞米松代谢药物的病人,那些接受雌激素治疗或他莫昔芬(tamoxifen,可增加皮质醇结合蛋白)等的病人,以及患有内源性压抑的病人。因为存在假阳性,也有的医院做午夜1.5mg地塞米松抑制试验。

3.12.3.2 (2)2mg地塞米松2天法抑制试验(Liddle试验)

连续2天口服地塞米松0.5mg,每6小时1次或0.75mg,每8小时1次,每天分别测服药后的血中游离皮质醇(F)与24h尿中的F,如果服药后血中的F,24h尿中的F比服药前降低50%以上,称可以抑制,则排除“库欣”的诊断;反之,可确诊为柯兴综合征,再进一步做库欣的病因鉴别诊断。Liddle试验也存在15%~20%的假阳性反应,必须与24h尿中的F等结合在一起分析,以提高诊断的准确率。

3.12.4 大剂量地塞米松抑制试验(DST)

3.12.4.1 (1)8mg地塞米松2天法

连续2天服用地塞米松(2mg,每6小时1次),服药后的血中F和24h尿中的F与对照天相比下降50%以上,为可以抑制,为增生型库欣,反之为不抑制,考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌。异位ACTH综合征和某些结节性增生患者,可结合其他化验、试验,进一步鉴别。

3.12.4.2 (2)过夜8mg地塞米松抑制试验(DST)法

过夜8mg法为简化的大剂量DST,对库欣病的诊断敏感性为88%,而特异性略低,约60%。如果在服药前的8:00,8:30,9:00和服地塞米松后次晨7:00,8:00,9:00及10:00取血测ACTH及皮质醇,可改良过夜8mg DST,使敏感性提高。

3.12.5 CRH兴奋试验

对用大剂量8mg DST不能鉴别的病人,可做CRH兴奋试验。

方法:用皮下埋管法开放静脉,先取血测ACTH作对照,然后注射CRH 1μg/kg或100μg/次,分别于注射前15min,注射后0、15、30、60min 采血,测ACTH。腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F,反馈抑制垂体,故测定基础值低于正常人,注射CRH后无明显兴奋,即没有高峰。异位ACTH综合征时,血中ACTH不受CRH影响,故ACTH测定基础值很高,也没有兴奋高峰。而肾上腺皮质增生的病人,不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生,还是结节性增生,其基础ACTH都较高,且能被CRH兴奋,注射CRH后ACTH有高峰值。Kay等总结CRH兴奋试验的结果后提出:峰值比基值升高的百分率:ACTH>50%,血中的F>20%为阳性反应,提示垂体性库欣病,而ACTH升高<50%,血中F<20%为阴性反应,提示异位ACTH综合征,或肾上腺源性柯兴综合征。但实践证实,肾上腺增生病时CRH 试验存在10%的假阴性。目前有人提出联合运用精氨酸加压素(AVP)做CRH试验。我院曾用神经垂体后叶素(神经垂体素)替代AVP与CRH联合运用,做兴奋试验,发现于垂体性库欣(不论是双肾上腺弥漫性增生还是结节性增生)时,注射神经垂体后叶素与CRH后,ACTH都能升高,升高的绝对值超过20pg/ml,其血中F的升高绝对值超过7μg/dl,而肾上腺源性库欣(如肾上腺瘤)时.ACTH的增加值小于20pg/ml,血中F的增加值小于7/μg/dl。

3.12.6 其他试验

3.12.6.1 (1)美替拉酮试验

美替拉酮(甲吡酮,化学名双吡啶丙酮,Su4885,mitopirone,metyrapone)试验:该药可抑制肾上腺皮质激素合成中所需的11-β-羟化酶,使11-脱氧皮质醇等中间产物增多,而皮质醇和皮质酮的合成减少,尿中17-生酮类固醇(17-KGS)或17-OHCS的排量显着增加。

方法:口服法:美替拉酮2~3g/d,分4~6次口服,连服1~2天。静脉滴注法:美替拉酮30mg/kg或1.5~2.0g加入500ml生理盐水中,4h滴完。凡垂体-肾上腺皮质功能正常者,试验后24h尿中的17-KGS或17-OHCS比基值增高2倍以上,皮质增生的结果同上,而皮质肿瘤者分泌呈自主性,除少数腺瘤外,一般无反应,异源ACTH综合征者部分可增高。

3.12.6.2 (2)米非司酮兴奋试验

米非司酮(商品名:息隐,Ru486,mifepristone)兴奋试验:Ru486能竞争性地抑制糖皮质激素与其受体结合,与糖皮质激素受体的亲和力为地塞米松的3倍,故可阻断糖皮质激素对下丘脑-垂体的负反馈作用,使HPA系统兴奋。其作用机制如下:

3.12.6.2.1 ①正常的血中游离皮质醇(F)对中枢ACTH的反馈抑制机制

正常的糖皮质激素受体由3部分组成,即激素结合部位、DNA结合部位及抗原部位。在一般情况下,DNA结合部位被两个热休克蛋白HSP90封闭。当血中F与垂体ACTH细胞的糖皮质激素受体(胞浆受体)的激素结合部位结合后,能使封闭DNA 结合部位的热休克蛋白(HSP90)脱落,使其DNA结合部位的位点暴露,进而使其能与细胞核中的DNA模板结合,兴奋转录合成一些抑制性的“酶”,抑制调控ACTH的转录与合成。

3.12.6.2.2 ②米非司酮(Ru486)的作用机制

在正常人中,当一定量的Ru486竞争性地与受体的激素结合位点结合以后,不能使封闭DNA结合位点的热休克蛋白(HSP90)脱落,结果使其无法与细胞核中的DNA模板结合,转录合成的抑制性的“酶”就大大减少,使抑制调控ACTH合成的作用大大减弱,血中的ACTH就升高,F也相应的升高。一日法的Ru486试验,即正常人用4mg/kgRu486,能使服药后的ACTH及皮质醇,比服药前对照天的基础值升高超过30%。柯兴综合征患者,由于血中皮质醇增多,4mg/kg的Ru486不能完全竞争性地抑制皮质醇与其受体的结合,故反馈抑制的减弱幅度小,因而服药后ACTH及皮质醇(血、尿中的F)的值与服药前对照的基础值相比,不增高或升高<30%,称不能被兴奋。故该试验能鉴别“库欣”与“非库欣”。也有人用日服5mg/kg的Ru486做试验,或3天法的Ru486试验,做柯兴综合征的病因鉴别诊断。肾上腺增生患者的ACTH与皮质醇能被大剂量的Ru486(5mg/kg)兴奋而增高,而肾上腺瘤者无反应。

3.12.6.3 (3)静脉法地塞米松抑制试验
3.12.6.3.1 ①鉴别库欣和肥胖

给地塞米松5μg/(kg/h),从上午10时到下午3时,共静脉滴注5h,单纯性肥胖病人晚上7时血中的F就被抑制得很低,低于1.4μg/L,次晨8时的血中F仍受抑制。而柯兴综合征病人的血中F在晚上7时不能被抑制到2.5μg/L,次晨8时的血中F要超过5μg/L。

3.12.6.3.2 ②用于柯兴综合征的鉴别诊断

用1mg/h的地塞米松连续静脉滴注,从上午11时到下午3时,持续滴注4h;正常人或单纯性肥胖者的血中F都能很快被抑制到低于3μg/dl,并保持抑制到次晨9时,而柯兴综合征病人血中的F可下降到超过基础值的50%,但却很快出现“脱逸”现象,次晨9时的血中F值超过10g/dl。异位ACTH综合征及肾上腺自主分泌性腺瘤患者,在静脉法地塞米松抑制试验中不被抑制。到目前为止的研究,尚未能把轻度(或早期)库欣与肥胖压抑患者(假库欣)鉴别出来,也未能证明该试验方法是否比传统的、既简单又廉价的午夜1mg法地塞米松抑制试验更有诊断价值。

3.12.6.4 (4)胰岛素低血糖试验

对于一些用上述方法难以确诊的病例,应进行胰岛素低血糖试验。柯兴综合征患者,不论是何种病因,胰岛素诱发的低血糖(<2.22mmol/L)应激均不能引起血ACTH及皮质醇水平的显著上升。

3.13 辅助检查

3.13.1 X线检查

3.13.1.1 (1)蝶鞍平片法或分层摄片法

由于库欣病患者的垂体肿瘤较小,平片法结果大多阴性,用蝶鞍分层片法部分病人仅有轻度的异常改变,且敏感度差,准确性不大。但如发现蝶鞍增大,有助于垂体瘤的诊断。

3.13.1.2 (2)肾上腺X线法

对肾上腺占位性病变的定位有帮助,但不能鉴别结节性增生与腺瘤。

3.13.2 CT检查

由于CT扫描的每1层约10mm,对于直径>10mm的垂体腺瘤,CT的分辨率良好,但对直径<10mm的垂体微腺瘤,CT有可能遗漏,阳性率可达60%。所以CT。未发现垂体瘤者,不能排除微腺瘤的可能。

对肾上腺增生与腺瘤的检查,CT的作用大,分辨率好,因为肾上腺腺瘤的直径往往>2cm。

注意:CT检查,要注射造影剂,为了防止变态反应,一般都给予10mg地塞米松;CT检查要安排在大剂量的地塞米松抑制试验以后,否则要间隔7天以上再做大剂量的地塞米松抑制试验。

3.13.3 磁共振(MRI)检查

对库欣病,MRI是首选方法,与CT相比可较好地分辨下丘脑垂体及鞍旁结构(海绵窦、垂体柄和视交叉),但对直径<5mm的肿瘤,分辨率仍仅为50%。

3.13.4 B超

对肾上腺增生与腺瘤好,属无创伤检查,方便、价廉、较准确。常用来与MRI,CT一起作柯兴综合征的定位诊断。

3.13.5 其他

3.13.5.1 (1)131Ⅰ-α-碘化胆固醇肾上腺扫描

能显示肾上腺腺瘤的部位和功能;腺瘤侧浓集,对侧往往不显影,图像不如CT清晰。

3.13.5.2 (2)岩下窦ACTH测定(IPSS)

做选择性静脉取血,测ACTH。若病人经生化检查为库欣病,而CT等扫描为阴性,可做此检查。

从岩下窦(垂体的主要静脉流出通道)、颈静脉球及其他部位取血测ACTH,与末梢血中的ACTH比较:库欣病患者患侧岩下窦的血中ACTH与末梢血中ACTH的比值多≥2∶1;异位ACTH综合征测岩下窦的血与末梢血中的ACTH不会有梯度改变(一般≤1.5∶1);若一侧岩下窦血中ACTH的水平与对侧相比≥1.4,说明垂体腺瘤局限于这一侧。另外选择性静脉取血查ACTH,还可判定可疑肿瘤部位是否有异位的ACTH分泌。

双侧岩下窦取血(IPSS)如结合CRH试验,可使诊断的精确性达到100%。Finding等认为,垂体性库欣病患者,其岩下窦与外周血中基础ACTH之比为11.7±4.4,在应用CRH后可增至50.8士18.3,而在异位ACTH综合征病人中,IPSS与外周血中基础ACTH之比为1.2士0.1,应用CRH后无变化。这在区分隐性ACIH综合征患者时特别需要。

3.14 柯兴综合征的诊断

柯兴综合征的诊断一般分两步:①确定是否为柯兴综合征;②明确柯兴综合征的病因。这两步可穿插进行。

患者若有向心性肥胖、宽大紫纹、多血质、皮肤薄等典型临床表现,则可为柯兴综合征的诊断提供重要线索。有典型表现的患者约占80%,但可只有其中的1、2项。有些病人表现不典型,因而柯兴综合征应和其他疾病,如单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊性卵巢综合征等相鉴别。有柯兴综合征典型临床表现者,亦应小心地除外因长期应用糖皮质激素(包括局部应用)或饮用酒精饮料引起的类柯兴综合征。

3.14.1 实验室依据

确定柯兴综合征必须有高皮质醇血症的实验室依据:

3.14.1.1 (1)血皮质醇测定

由于皮质醇分泌是脉冲式的,而且血皮质醇水平极易受情绪、静脉穿刺是否顺利等影响,单次血皮质醇测定对本病诊断的价值不大。北京协和医院的资料说明,柯兴综合征患者上午8时血皮质醇水平仅半数高于正常。血皮质醇昼夜节律的消失比早上单次测定有意义。下午4时血皮质醇测定也有一定价值,但不如半夜0点。若病人取血前入睡困难,或取血不顺利,则即使半夜0点血皮质醇高于正常,也难以说明患者皮质醇分泌过多。

3.14.1.2 (2)24h尿游离皮质醇测定(UFC)

可以避免血皮质醇的瞬时变化,也可以避免血中CBG浓度的影响,对柯兴综合征的诊断有较大的价值,其诊断符合率约为98%。

3.14.1.3 (3)小剂量地塞米松抑制试验

小剂量地塞米松抑制试验是确定是否为柯兴综合征的必需实验。

3.14.1.4 (4)胰岛素低血糖试验

对于一些用上述方法难以确诊的病例,应进行胰岛素低血低血糖试验。忧郁症的病人,血皮质醇及UFC均可高于正常,血皮质醇的昼夜节律消失,小剂量地塞米松抑制试验也可不被抑制,但对胰岛素低血糖试验却是正常反应。柯兴综合征患者,不论是何种病因,胰岛素诱发的低血糖(<2.22mmol/L,40mg/dl)应激均不能引起血ACTH及皮质醇水平的显着上升。柯兴综合征的病因诊断对于治疗方法的选择是必不可少的。

3.14.2 病因鉴别

柯兴综合征的病因诊断对于治疗方法的选择是必不可少的。而病因鉴别有时是极为困难的。常用的方法有:

3.14.2.1 (1)大剂量地塞米松抑制试验

大剂量地塞米松抑制试验这是目前最常用的方法。垂体性的库欣病患者服药第2天UFC(或17-OHCS)水平可以被抑制到对照天50%以下,符合率约为80%。肾上腺腺瘤或腺癌患者一般不能被抑制到50%以下。异位ACTH综合征患者大多不被抑制,但某些支气管类癌患者例外。如果临床上比较符合垂体性柯兴综合征,而大剂量地塞米松不被抑制,可加大地塞米松剂量(如加倍)。过夜大剂量地塞米松抑制试验的结果与经典法相似,且有快速、简便的优点,近年来受到重视。

3.14.2.2 (2)血ACTH测定

肾上腺皮质肿瘤,不论良性还是恶性,其血ACTH水平均低于正常低限,因肾上腺肿瘤自主分泌的大量皮质醇,严重地抑制了垂体ACTH的分泌。ACTH依赖性的库欣病及异位ACTH综合征患者血ACTH水平均有不同程度的升高。异位ACTH综合征患者中,显性肿瘤的ACTH分泌量大,血ACTH常高于66pmol/L(300pg/ml),明显高于库欣病患者,而隐性肿瘤患者的血ACTH水平与库欣病重迭。因而,血ACTH测定对鉴别ACTH依赖性和非依赖性有肯定的意义,但对鉴别垂体性还是异位ACTH分泌仅作参考。

3.14.2.3 (3)美替拉酮试验

美替拉酮试验对鉴别垂体性还是肾上腺性有肯定的价值,但对鉴别垂体性还是异位ACTH性有不同意见。本试验若以ACTH为指标,可能对二者鉴别有帮助。垂体性库欣病患者在服用美替拉酮24h(750mg/次,每4小时1次,共6次)后,血ACTH水平比服药前显着上升,而异位ACTH综合征者变化不明显。

3.14.2.4 (4)CRH兴奋试验

垂体性库欣病患者在静脉推注羊CRH 100μg或1μg/kg体重后血ACTH及皮质醇水平均显着上升。上升幅度比正常人还高,而多数异位ACTH综合征患者无反应。所以,本试验对这2种ACTH依赖性柯兴综合征的鉴别诊断有重要价值。有人报道,如异位分泌ACTH的肿瘤同时分泌CRH,则对外源性CRH有反应。最近有人报道用CRH(1μg/kg体重)加AVP(10μg)肌内注射联合刺激试验,其可靠性比单用CRH好。

3.14.2.5 (5)静脉导管分段取血测ACTH或ACTH相关肽

如将导管插入垂体的引流静脉—双侧岩下静脉,双侧同时取血或静注CRH后双侧同时取血测ACTH,对异位ACTH综合征和垂体性库欣病的鉴别及对异位ACTH分泌瘤的定位有意义。对垂体ACTH瘤的侧别定位(确定肿瘤在左侧还是右侧)也有重要意义。近来有人报道将导管深入到海绵窦,取血测ACTH,其结果比在岩下静脉取血的还要好一些。

3.14.2.6 (6)影像检查

影像检查对柯兴综合征的病因鉴别及肿瘤定位是必不可少的。首先应确定肾上腺是否有肿瘤。目前,肾上腺CT及B型超声检查已为首选。CT的灵敏度很高,只要用薄层扫描,直径1cm以上的肿瘤一般不会漏诊。腺瘤应当和肾上腺结节相鉴别。肾上腺腺瘤直径多数在2cm左右,圆形或椭圆形。腺癌要大得多,形态不规则,分叶状,中间密度不均。肾上腺小结节多数较小,形态不规则。肾上腺大结节增生患者,结节巨大,常为双侧性,多个融合在一起。肾上腺B型超声可以发现大多数肾上腺肿瘤,在无条件做CT的地区很有用处。肾上腺同位素131Ⅰ-胆固醇扫描对区别双侧肾上腺增生还是单侧肾上腺肿瘤有益。若双侧肾上腺区同位素都有显像,则应检查是否有垂体瘤或垂体以外的异位ACTH分泌瘤,有人报道,用同位素扫描的方法对在肾上腺意外瘤中发现亚临床型柯兴综合征是最敏感的方法。由于垂体ACTH瘤的80%~90%为微腺瘤,因而蝶鞍平片及体层片的阳性发现很少。蝶鞍CT冠状位、薄层、矢状位及冠状位重建及造影剂加强等方法,可以提高垂体微腺瘤的发现率。目前,分辨率最好的CT的微腺瘤发现率为60%。蝶鞍磁共振(MRI)检查优于CT,尤其对垂体微腺瘤,在CT无异常表现者,在MRI有异常表现,所以,MRI应为垂体瘤检查的首选。为发现异位ACTH分泌瘤,胸相应列入常规。如有可疑,应进一步做体层相或胸部CT。位于胸部的异位ACTH分泌瘤约占异位ACTH 综合征的60%。其他应注意的部位是胰腺、肝、肾上腺、性腺等,但异位ACTH瘤的原发部位远不止这些,应结合临床决定检查部位。为了解患者骨质疏松的情况,应做腰椎和肋骨等X线检查。如为恶性的肾上腺肿瘤或异位ACTH分泌瘤,还应注意是否有其他脏器的转移

有关柯兴综合征的定性诊断步骤见图1。

3.15 鉴别诊断

柯兴综合征应和其他疾病,如单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊性卵巢综合征等相鉴别。主要与单纯性肥胖相鉴别,根据临床表现及实验室检查多可明确诊断。国外近期报道用极大剂量地塞米松抑制试验,即32mg法诊断价值明显优于8mg法,并用24h尿游离皮质醇检测指标,结果更敏感,且副作用不大。

3.15.1 鉴别“库欣”与“非库欣”

用米非司酮(商品名:息隐,Ru486,mifepristone)兴奋试验:一日法的Ru486试验,即正常人用4mg/kgRu486,能使服药后的ACTH及皮质醇,比服药前对照天的基础值升高超过30%。柯兴综合征患者,由于血中皮质醇增多,4mg/kg的Ru486不能完全竞争性地抑制皮质醇与其受体的结合,故反馈抑制的减弱幅度小,因而服药后ACTH及皮质醇(血、尿中的F)的值与服药前对照的基础值相比,不增高或升高<30%,称不能被兴奋。故该试验能鉴别鉴别“库欣”与“非库欣”。也有人用日服5mg/kg 的Ru486做试验,或3日法的Ru486试验,做柯兴综合征的病因鉴别诊断。肾上腺增生患者的ACTH 与皮质醇能被大剂量的Ru486(5mg/kg)兴奋而增高,而肾上腺瘤者无反应。

3.15.2 鉴别库欣和肥胖

静脉法地塞米松抑制试验给地塞米松5μg/(kg?h),从上午10时到下午3时,共静脉滴注5h,单纯性肥胖病人晚上7时血中的F就被抑制得很低,低于1.4μg/L,次晨8时的血中F仍受抑制。而柯兴综合征病人的血中F在晚上7时不能被抑制到2.5μg/L,次晨8时的血中F要超过5μg/L。

用于柯兴综合征的鉴别诊断。用1mg/h 的地塞米松连续静脉滴注,从上午11时到下午3时,持续滴注4h;正常人或单纯性肥胖者的血中F都能很快被抑制到低于3μg/dl,并保持抑制到次晨9时,而柯兴综合征病人血中的F可下降到超过基础值的50%,但却很快出现“脱逸”现象,次晨9时的血中F值超过10g/dl。异位ACTH综合征及肾上腺自主分泌性腺瘤患者,在静脉法地塞米松抑制试验中不被抑制。到目前为止的研究,尚未能把轻度(或早期)库欣与肥胖压抑患者(假库欣)鉴别出来,也未能证明该试验方法是否比传统的、既简单又廉价的午夜1mg法地塞米松抑制试验更有诊断价值。

3.16 柯兴综合征的治疗

理想的治疗应达到:

①纠正高皮质醇血症,使之达正常水平,既不过高也不过低;

②解除造成高皮质醇血症的原发病因。病因不同,柯兴综合征的治疗方法有不同的选择。

3.16.1 库欣病

肾上腺切除术是库欣病治疗的比较古老的方法。早期国外多采用双侧肾上腺全切术,可明确解除高皮质醇血症的各种临床表现,但术后出现肾上腺皮质功能低下,需终生补充肾上腺皮质激素。手术危险性较大,手术死亡率较高。另外,本法并未解决垂体ACTH分泌亢进的问题,相反,约有8%~40%的病人术后会出现Nelson综合征,即:垂体瘤增大,血ACTH水平明显升高及严重的皮肤黏膜色素沉着。无Nelson综合征的患者血ACTH浓度也会显着升高,并有不同程度的色素沉着。

我国过去多采用肾上腺次全切除术,即一侧全切,另一侧大部切除。此法曾使不少病人的病情得到不同程度的缓解,但切多切少很难掌握,因而术后仍会有相当多患者出现肾上腺皮质功能低下或库欣病复发。肾上腺次全切加垂体放疗可以使疗效有所改善,但难以解决根本问题。双肾上腺全切术加肾上腺自体移植术在国内报道较多,有程度不等的效果,但远期疗效不肯定,移植的肾上腺组织成活率低。

3.16.2 垂体瘤手术

开始于Cushing本人,为经额垂体瘤手术,已有60多年历史。但经额手术困难大,风险多,无法切除鞍内肿瘤,所以未获推广。20世纪70年代初,Hardy开创了在手术显微镜的帮助下,行经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术,取得了满意的疗效。此法很快获得推广。近20余年来在先进国家已成为库欣病治疗的首选。开始采用的是垂体瘤选择性摘除术,由于疗效不满意,决定扩大切除范围。现一般认为除了找到并切除垂体瘤外,还应将垂体前叶切除3/4~4/5。术后血皮质醇应降至正常以下。根据世界上若干中心较大系列的报道,本法治疗库欣病的治愈率在80%以上,术后复发率约在10%左右,多数患者术后出现一过性的垂体-肾上腺功能低下。出现低下者的复发率远低于术后肾上腺皮质功能正常者。常见的手术并发症为一过性尿崩症脑脊液鼻漏、出血等,发生率不高,极少有因手术引起死亡者。北京协和医院于20世纪80年代初开始此项手术,已积累500余例手术的经验,其水平已达到国内外先进之列。

垂体瘤手术开始于Cushing本人,为经额垂体瘤手术,已有60多年历史。但经额手术困难大,风险多,无法切除鞍内肿瘤,所以未获推广。20世纪70年代初,Hardy开创了在手术显微镜的帮助下,行经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术,取得了满意的疗效。此法很快获得推广。近20余年来在先进国家已成为库欣病治疗的首选。开始报道的是垂体瘤选择性摘除术,由于疗效不满意,决定扩大切除范围。现一般认为除了找到并切除垂体瘤外,还应将腺垂体叶切除3/4~4/5。术后血皮质醇应降至正常以下。根据世界上若干中心较大系列的报道,本法治疗库欣病的治愈率在80%以上,术后复发率约在10%左右,多数患者术后出现一过性的垂体-肾上腺功能低下。出现低下者的复发率远低于术后肾上腺皮质功能正常者。常见的手术并发症为一过性尿崩症、脑脊液鼻漏、出血等,发生率不高,极少有因手术引起死亡者。北京协和医院于20世纪80年代初开始此项手术,已积累500余例手术的经验,目前,手术治愈率、并发症发生率等均已达到了国际先进水平。现在国内已有不少医院能开展这一手术。

3.16.3 垂体放疗

对于手术效果不好或术后复发的病例,可进行再次经蝶窦垂体手术,也可加垂体放疗或药物治疗,或肾上腺手术。北京协和医院对这类术后效果不好或复发病人进行垂体放疗,有80%的病人获得了满意的效果。垂体放疗对于库欣病是一种重要的辅助治疗。60Co或直线加速器均有一定效果。约有50%~80%的病人出现缓解,出现疗效的时间在放疗后6个月至数年不等,多数在2年之内。如果放射治疗时设计一种特制的头部模型,使定位更为准确,改2个放射野为3个放射野,则可明显改善垂体瘤放疗的效果。近年来有人应用γ刀X刀于垂体瘤,疗效与直线加速器相仿,由于经验尚不多,至今未见大宗的病例报道。英国有些专家把垂体放疗列为首选之一,尤其是对儿童患者。不放疗发生Nelson综合征的可能性较大。溴隐亭赛庚啶等可用以治疗本病及Nelson综合症

3.16.4 药物治疗

药物治疗对于柯兴综合征(包括库欣病)也是一种辅助治疗,主要用于手术前的准备。手术后疗效不满意时用药物可达到暂时的病情缓解。药物有两类,一类针对肾上腺皮质,通过对皮质醇生物合成中若干酶的抑制以减少皮质醇的合成。另一类针对下丘脑-垂体。常用药物见表2。

表中所列各药物中除赛庚啶外均作用于肾上腺皮质,抑制皮质醇的合成酶,用药后有可能出现肾上腺皮质功能不全,对此,可以通过补充地塞米松和将药物减量来克服。密妥坦(米托坦)对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用,因而作用持久,被称为“药物性肾上腺切除”,适用于各种病因的柯兴综合征,尤其适用于肾上腺皮质癌的治疗。其他药物对皮质醇合成酶的抑制都是短暂的,停药后,血皮质醇水平很快上升。由于用药后库欣病患者的ACTH分泌明显增加,ACTH 对皮质醇分泌的促进作用会抵消物对皮质醇的抑制作用,从而使药物不再有效。国内可以生产的是氨鲁米特氨基导眠能)和酮康唑。前者用得比较多,后者因对肝功能的影响较大,个别可出现急性肝黄萎缩而用得少。赛庚啶国内也易获得,但疗效不肯定。

总之,库欣病治疗由于经鼻经蝶窦垂体显微手术的开展而取得了巨大进步,但仍然存在很多问题,有些病人治疗相当困难,需要因人而异,采取多种方法综合治疗,以提高疗效,提高病人的生活质量

3.16.5 异位ACTH综合征

手术切除异位分泌ACTH的肿瘤对治疗异位ACTH综合征有可能得到很好的效果。凡体积小,恶性程度低的异位ACTH瘤,如支气管类癌手术切除可获得痊愈。即使局部有淋巴结转移,切除这些淋巴结,加局部放疗,疗效仍良好。若肿瘤较大,和周围粘连紧密,也应将原发肿瘤尽量切除,术后加局部放疗,可获得柯兴综合征的缓解,延长病人寿命。如肿瘤已无法切除,或已有远处转移,或高度怀疑异位ACTH综合征,但找不到ACTH分泌瘤,则应考虑做肾上腺切除术,以缓解严重威胁病人生命的高皮质醇血症。针对皮质醇合成的药物治疗对降低皮质醇也有帮助。

3.16.6 肾上腺皮质腺瘤

肾上腺皮质腺瘤是各类柯兴综合征中治疗效果最好的一种类型。将腺瘤摘除,并保留已经萎缩的腺瘤外肾上腺,即可达到治愈的目的。手术一般采用腰部切口入路。近年来,有人报道用腹腔镜方法。腹腔镜方法创伤小,术后恢复快,但技术要求比较高。腔镜可经腹腔或经腹膜后2种办法。凡有腹部手术史或心肺功能差者,腹膜后腹腔镜更适合。肾上腺皮质腺瘤一般为单侧,尚未见术后有复发的病例。腺瘤摘除后患者会有一过性的肾上腺皮质功能低下,需补充小量糖皮质激素,如泼尼松,约半年至1年可逐渐撤去。由于肾上腺皮质激素水平突然下降,即使已补充生理量的糖皮质激素,患者在头几个月内仍然有乏力、食欲减退、恶心关节肌肉疼痛等不适。极个别病人双侧都有肾上腺瘤,应予注意。

腺瘤摘除后患者会有一段时间的肾上腺皮质功能低下,需要补充泼尼松,半年左右可以停药。

3.16.7 肾上腺皮质腺癌

肾上腺皮质腺癌的治疗仍很困难。早期诊断,争取在远处转移前将肿瘤切除,可获得良好的效果。如已有远处转移,手术切除原发肿瘤的效果显然不佳。药物治疗中首选为密妥坦(米托坦)。肾上腺皮质腺癌恶性程度较高,肿瘤体积大,周围浸润比较严重,常常在早期即有重要脏器(如肝、肺、脑)转移,因而总的预后不好。

3.16.8 肾上腺大结节增生

一般应做双侧肾上腺切除术,术后长期用糖皮质激素替代治疗。也有人报道切除一侧肾上腺也有效。

3.16.9 疗效标准

本病之疗效判断,据北京和天津两地有关学术座谈会纪要拟定的标准,定为以下三级:

满意:症状和体征消失,尿17羟皮质类固醇或血浆游离皮质醇恢复正常。

进步:症状和体征部分消失,尿17羟皮质类固醇下降。

无效:治疗前后无明显改变。

3.17 预后

柯兴综合征很少有报告能自发缓解的。如果患者得不到恰当的治疗,高皮质醇血症引起的症候群将持续存在,可能会有起伏波动。如果治疗不够及时,即使后来经治疗皮质醇分泌降至正常,但有些临床表现已不能逆转。严重心脑血管并发症常常是致死的直接原因。

持续地糖皮质醇分泌过多将引起心脑血管病血栓栓塞、感染等严重并发症,其中心力衰竭发生率27%,脑血管意外发生率13%。高血压的严重程度不一,50%以上患者舒张压超过13.3kPa(100mmHg)。病程长者,高血压的发生率增加,其严重程度亦成比例增加。长期高血压可导致心、肾、视网膜的变化,如不进行病因及抗高血压治疗,40%死于心血管并发症。在经过适当治疗后,血压可下降或恢复正常。久病者常伴肾小动脉硬化,因而治疗后血压仍不能降至正常。异源性ACTH综合征或肾上腺癌已转移者则预后极差。

3.18 柯兴综合征的预防

早期诊断,早期治疗,预防并发症。

3.19 相关药品

多巴胺、去甲肾上腺素肾上腺素、地塞米松、美替拉酮、加压素、精氨酸、赖氨酸、降钙素、氧、去氧皮质酮、葡萄糖、胶原、泼尼松、赛庚啶、氨鲁米特、酮康唑

3.20 相关检查

5-羟色胺、生长激素、精氨酸、赖氨酸、儿茶酚胺、降钙素、胃泌素、5-羟吲哚乙酸、尿钾、血管紧张素Ⅱ、胰岛素、尿钙、尿游离皮质醇、尿17-羟皮质类固醇

4 中医

4.1 概述

皮质醇增多症又称库欣综合征,是肾上腺皮质分泌过量的糖皮质激素所致的疾病。根据病因不同,分为柯兴病(垂体分泌ACTH过多),库欣综合征(肾上腺分泌糖皮质激素过多)和异位ACTH综合征(垂体以外癌瘤产生ACTH)。

皮质醇增多症是由于肾上腺皮质分泌糖皮质激素(主要是皮质醇)过多所致。于1932年由Cushing首先予以描述,故又称为柯兴氏综合征。临床特征为多血质外貌、满月脸、向心性肥胖、皮肤紫纹、痤疮、高血压、骨质疏松等。导致肾上腺糖皮质激素分泌过多的原因,主要是垂体腺瘤,其次为肾上腺皮质腺瘤或癌肿,少数是肾上腺以外的肿瘤分泌异位ACTH,其中以肺癌居多。

皮质醇增多症在中医中无相应的病名,根据本病的临床表现,有人提出本病属肾实证。有关肾实证,在古代医籍中论述很少,其病机、治疗均不多见,有些记载,符合本病的某些症状,但与本病不能完全等同,如孙思邈曰:“肾邪实则精血留滞而不通。”刘河间曰:“肾实精不运。”叶天士立“精瘀”一证。

现代首先以中药治疗皮质醇增多症的报道见于1959年,运用龙胆泻肝汤平胃散加减治疗本病。然而,在此后至80年代初的20多年中,用中药治疗本病仅见10例报道,此间,有用龙胆草为主治疗本病的个案报道,并认为疗效与龙胆草的关系最密切。对病因病机的讨论,主要在肾实,此“实”乃指肾精壅聚过甚,精壅血瘀为病。近年日本学者连续使用激素制作“激素性瘀血”的病理模型,即源于此。80年代以后,治疗方面以大承气汤为主,并加入黄精、龙胆草等药,经过多次的临床重复验证,确有很好的疗效。

在获取临床疗效的同时,实验研究也逐步展开,通过实验室检测手段对垂体肾上腺皮质功能、嗜伊红细胞直接计数及尿糖、血糖、葡萄糖耐量等检查,认为中药荡涤实热破散气血之结聚,调畅气机对下丘脑——垂体——肾上腺系统起到较为缓慢的抑制和调节作用,其确切机理有待于进一步研究。

4.2 病因病机

皮质醇增多症为肾上腺分泌皮质醇过多所致,肾上腺在中医中虽无论述,但结合临床症候,审症求因,主要应归属于“肾实证”,其病因病机主要有下列几种因素:

4.2.1 肾精壅聚

肾主藏精,既藏本脏之精,又藏五脏六腑之精。本病是为肾实,为肾精之壅聚过甚。其上,精血同源,精壅则血瘀,病者于股腹可见紫纹斑斑;其二,肾主生殖,肾精壅聚而致女子毳毛丛生,有男性化之表现,且精壅不运却又使妇女经少经闭;其三,肾主水之开阖,肾实,既可使“下焦壅闭”,“前后不通”,大便干燥秘结,又可使水湿内聚而发为胖肿。

4.2.2 相火偏阻

肝肾寓有相火,相火为人身之动气。但相火易亢,是为邪火,而成元气之贼,即《黄帝内经》之肾火。本病所见之烦躁易怒、睡眠不宁、头痛、高血压、毳毛增生、皮肤红润、多血质,皆为相火偏旺之象征。相火过旺,少火变为壮火壮火食气,耗损真阴,而致气阴两虚之变,可出现头昏耳鸣腰酸膝软,手足心热阳痿经闭诸症。

4.2.3 痰湿蕴积

本病以向心性肥胖,满月脸为临床主要特征,而“肥人痰湿”,故痰湿蕴积乃是本病之主要病理。肝气郁滞,疏泄失司,或脾阳失健,运化无度,皆可致痰湿蕴积。痰湿既成,其胶粘滞涩于体内,又多为实证

4.2.4 脾肾阳虚

脾肾阳虚之病机,本病中并不占主导地位,但久病必虚,故多见于病之后期,一是肾精壅聚日久,阴盛则阳衰,且痰湿凝结又阻遏气机,而致肾阳不足,脾阳日衰;二是过用激素,遏制肾上腺皮质之机能发挥,甚至导致肾上腺皮质萎缩,阴病及阳,而致阳虚,故此虽可见满月脸等痰湿壅盛之象,但其面皱虚浮,恶寒喜暖,头晕乏力,四肢消瘦心慌汗泄,阳痿不举,性欲减退,骨质疏松,均是虚衰之征。

总之,皮质醇增多症以肾实证为临床主要表现,其既可是肾精壅聚之病理,又有相火偏亢之表现。痰湿偏盛则有肝郁失疏及脾肾阳虚之病机,故临床当审症求因。

4.3 辨证分型

中医药治疗皮质醇增多症的报道,大都是以方药立论,尚未见辨证分型的论述。有以黄精、大承气汤加味治疗,皆定为“肾实证”;有辨证为燥热内扰,胃肠实滞;亦有诊断为肝肾阴虚肝火内盛;此外尚有脾肾阳虚及瘀血证等。因此,本病在临床辨证中既有虚实之异,又有病涉肝、脾、肾脏之不同。大体可分为以下四型:

4.3.1 肾实精壅

形体丰满,面部红润,形如满月,皮肤绷急,憋胀不适,脘腹满闷,牵胀引背,腰髀酸痛,大便干结,经少或经闭,毳毛增多,可伴头昏胀痛,烦躁失眠,易饥多食。苔少薄黄,脉数有力。

4.3.2 阴虚火旺

头痛昏胀,神情烦躁,寐少梦多,心悸汗多,口渴便秘,体胖乳胀,面红肤薄,毛发粗浓,手足心热,喜凉恶热,大便干结,月经闭止。舌红苔少,脉弦沉数。

4.3.3 肝郁痰浊

体丰形肿,肤薄光亮,按之可陷,胸闷腹满,心悸气短,溲少便干,头昏作胀,神疲嗜睡,神情困顿,郁闷寡欢,经少体胖大,脉沉弦滑。

4.3.4 脾肾阳虚

面晄虚浮,头昏乏力,恶寒喜暖,神疲肢软,心慌汗泄,纳差少食,便少溲多,阳痿不举,性欲减退,毛发色枯,骨软疏松。苔薄舌淡,脉沉濡软。

皮质醇增多症凡由垂体或肾上腺瘤所导致者,临诊以肾实证及阴虚火旺型居多,但若久病不愈则可向痰浊型及阳虚型转化。由外源性服用激素所致者,初期多见阴虚火旺,久则向阳虚型演变,故辨证分型之中也寓有疾病的分期。

4.4 诊断

4.4.1 病史及症状

多以肥胖起病,有满月脸,向心性肥胖。下腹部及大腿内侧等处有紫纹。面容呈多血质,女性月经失调或闭经,男性性欲减退。部分异位ACTH综合征有重度柯兴病者可有皮肤色素沉着。

4.4.2 体检发现

血压升高,皮肤菲薄,痤疮,下腹、四肢皮肤紫纹,多毛或色素沉着,向心性肥胖,满月脸等。

4.4.3 辅助检查

(1)垂体性柯兴病;尿17-OH,尿17-KS中度增多,大剂量地塞米松抑制试验阳性,血浆ACTH清晨略高,晚上下降不明显,CRH、ACTH兴奋试验、美替拉酮试验高于正常,严重者可有低血钾性硷中毒

(2)蝶鞍/肾上腺CT/MRI,可见腺瘤/双侧增生。肾上腺皮质腺瘤者,尿17-OH中度增高,尿17-KS可正常或增高,大剂量地塞米松抑制试验阴性,血浆ACTH降低,CRH、ACTH兴奋试验、美替拉酮试验多无反应,肾上腺CT扫描可显示肿瘤。

(3)肾上腺皮质癌,尿17-OH,尿17-KS均明显增高,大剂量地塞米松抑制试验阴性,血浆ACTH降低,CRH、ACTH兴奋试验、美替拉酮试验无反应,肾上腺CT扫描显示肿瘤。

4.4.4 鉴别诊断

应与单纯性肥胖症,Ⅱ型糖尿病肥胖者,医源性皮质醇增多症和抑郁症患者等相鉴别。

4.5 治疗措施

4.5.1 分型治疗

4.5.1.1 (1)肾实精壅

治法:泻肾泄浊。

处方大黄6克,芒硝6克(冲服),厚朴6克,枳实6克,何首乌15克,龙胆草15克,黄精15克。

加减:紫纹明显加当归丹参;夜眠不实加炙远志酸枣仁心烦不宁加天竺黄、莲心。

用法:每日1剂,水煎2次,滤取药汁300~400毫升,分3次空腹温服,每次冲服芒硝2克,每周服药5剂,停月艮2天,连续治疗8周,休息2周,为一疗程。

疗效:以本方为主,共治疗24例,满意17例,进步6例,无效1例,总有效率为95.83%

常用成方:大承气汤、泻肾汤泻肾大黄散

4.5.1.2 (2)阴虚火旺

治法:滋阴潜阳清泻相火

处方:知母10克,黄柏8克,生地20克,枸杞12克,山萸肉6克,黄精20克,丹皮12克,龙胆草9克,钩藤12克,丹参20克,菊花9克,夜交藤9克。

加减:心烦不宁加炙远志、酸枣仁;头痛昏胀加右决明、罗布麻;大便干结加郁李仁、大黄;口苦咽干黄芩石斛;紫纹明显加桃仁红花

用法:每日1剂,水煎2次,分2次服。

疗效:治疗5例,满意3例,进步2例。

常用成方:龙胆泻肝汤、知柏地黄丸杞菊地黄丸青原汤

4.5.1.3 (3)肝邪痰浊

治法:疏肝解郁化痰利浊。

处方:柴胡10克,枳实10克,厚朴10克,党参15克,白术10 克,法半夏8克,陈皮8克,茯苓15克,泽泻15克,丹参20克,生山楂10克,生地20克。

加减:头痛头晕加川芎、菊花;口苦心烦加龙胆草、磁石;大便干燥加郁李仁、大黄;紫纹斑斑加川芎、赤芍;胸问气郁香附佛手片;肢软肉萎加当归、杜仲湿郁化热、苔黄加竹茹、黄芩;兼肝肾阴虚加黄精、白芍

用法:每日1剂,水煎2次,分2次服。

疗效:治疗29例,满意9例,进步20例。

常用成方:小柴胡汤逍遥散枳实消痞丸泻肾赤茯苓散桂枝茯苓丸五苓散

4.5.1.4 (4)脾肾阳虚

治法:温补脾肾

处方:附子10克,炙黄芪20克,党参15克,白术10克,茯苓15克,陈皮10克,姜半夏10克,大腹皮10克,苡仁20克,干姜6克,红枣4枚,炙甘草6克。

加减:形寒怯冷加肉桂鹿茸阴阳两虚加黄精、麦冬、生地;阳虚汗泄加牡蛎龙骨;腹满便秘加木香槟榔;紫纹隐现加丹参、川芎;阳痿不举加仙茅巴戟天;经少经闭加当归、熟地。

用法:每日1剂9水煎2次,分2次服。

疗效:治疗2例,均为进步。

常用成方:真武汤参苓白术散苓桂术甘汤、桂附八味丸

4.5.2 专方治疗

4.5.2.1 (1)黄精大承气汤加味

组成:大黄6克,芒硝、厚朴、枳实各6克,首乌、龙胆草、黄精各15克。

用法:水煎服。每剂分3次空腹内服,每周服药5剂,治疗8周后,休息2~4周为一疗程。

疗效:共治疗7例,2~6个疗程后,满意6例,进步1例。一年后随访5例,其中复发1例。

4.5.2.2 (2)枳实消痞丸

组成:枳实15克,厚朴10克,党参15克,白术10克,莱菔子15克,泽泻10克,山楂30克,首鸟30克,大黄15克。

加减:头痛头晕加川芎1O克,菊花10克;大便干燥难解加芒硝15克(冲服)

用法:每日1剂;水煎至200~300毫升,分2次服。

疗效:经2~4个月治疗,3例肥胖明显消退,血脂降至正常。

4.5.3 老中医经验

陈慈煦医案

张×,男,26岁。因发现高血压6年,善饥、肥胖1年,于1977年2月28日人院96年前突感头昏,经检查发现高血压,此后经常头昏,血压亠般在150~170/100~120毫米汞柱。于1976年2月后出现善饥多食,体重迅速增加,大腿内侧出现紫纹,尿17羟类固醇17.7~31毫克/24小时;大剂量地塞米松抑制试验:尿17羟类固醇由24.4毫克下降至0;腹膜后充气造影:肾上腺密度增高;x线照片:腰椎骨质疏松,蝶鞍正常。诊为“肾上腺皮质增生”,未予特殊治疗。人院时症见头昏头痛,人夜尤甚,耳鸣腰酸,手足心热,心烦多汗,眠差梦多,阳强易举,遗精,胸闷,口苦,善饥而不敢多食,短气无力,形体肥胖,毛发浓盛,面色红润。舌质淡胖而嫩,苔中黄,脉沉细。检查:血压140~160/90~110毫米汞柱,体重80公斤,略呈向心性肥胖,下腹壁及大腿内侧有紫纹,面部微肿,心肺、腹部无特殊,小便常规阴性。证属三焦相火偏旺,肝胆火盛,气阴两虚。拟从肝胆清泻相火,兼益气养阴

处方:龙胆草9克,夏枯草15克,菊花12克,钩藤12克,珍珠母31克,夜交藤31克,丹参12克,黄精15克,太子参31克,女贞子12克,旱莲草12克。有时加人知母、丹皮、泽泻、续断、杜仲、牛膝沙参五味子等。

服药2个月,饮食正常,体重减轻,紫纹消失,尿17羟类固醇15。37毫克/24小时。续服原方,共治疗半年,体重74公斤,体型正常,血压120/90毫米汞柱,尿17羟类固醇9.8毫克/24小时,x线照片示腰椎骨质疏松消失,达基本治愈。于1979年1月22日复查,24小时尿游离皮质醇72微克;血皮质醇上午8时为11.5微克%,下午5时为2.5微克%,节律正常;空腹血糖81毫克%。

按:本例以高血压为首要表现,继之肥胖,体重迅速增加,大腿出现紫纹,经检查符含柯兴氏综合征。中医诊为三焦相火偏旺,实则有肝肾阴虚之兆,故治疗除以龙胆草等清泻相火外,兼以黄精、珍珠母、女贞子、旱莲草等滋养肝肾,诸症渐次缓解,1年后随访,测血皮质醇已恢复昼夜节律,提示内分泌机能已恢复正常。

4.5.4 用药规律

据1976年至1989年的12篇临床资料报道共36例,共计使用64味中药,用药频度较高者28味。用药规律如下表:

应用频度(例)

报道文献(篇)

药  物

>25

7~9

黄精、大黄、芒硝、枳实、龙胆草、首乌。

1~4

生地、知母、枸杞、当归、丹参、柴胡、党参、黄芪、法半夏、黄芩、红枣、甘草

10~24

4~7

厚朴、茯苓。

4~9

1~4

泽泻、菊花、玉竹郁金、香附、白芍、佛手片、白术。

从上表分析,中药治疗皮质醇增多症,用药相对集中,临床使用最多的第一组药是大承气汤组方及黄精、龙胆草。大承气汤是峻烈泻下的方剂,乃本着“实则泻之”的治则使用,通过临床观察,认为可能是对肾上腺皮质功能呈现缓慢的抑制作用,对垂体及肾上腺腺瘤增生有改善作用。黄精乃滋阴药物,从药理研究,其对肾上腺引起的血糖过高呈显著的抑制作用,并有降压作用,对肾上腺皮质机能亢进引起的脂肪、糖代谢紊乱发挥改善作用。龙胆草是清泻相火之要药。《医宗必读》曰:“泻肝即所以泻肾。”故陈氏认为疗效归功于此,但这仅是理论上的推断,确切机理有待进一步实验研究证实之。第二组药是滋肾、健脾疏肝类,治疗肝肾阴虚、脾肾阳虚甚为合拍,其中柴胡一味,据《国外医学》报告可减轻激素的副作用,有人以小柴胡汤加减治疗皮质激素副作用所致的柯兴氏综合征25例,均奏效,也证实了柴胡的作用,可进一步开展临床研究。

4.5.5 其他疗法

经络疗法

取穴主穴背俞穴配穴曲池足三里三阴交气海关元等。

操作:参照赤羽氏“知热感度测定法”确定病变经络,然后取相应背俞穴,作穴位注射,其他按症状配穴。抽取维生素B1、B6、B12,或当归注射液红花注射液等2毫升,以5号长针头刺人皮肤,向脊椎方向作85度角刺入,出现麻胀感时,注人药液,左右各1毫升,虚证者缓慢推药,实证者快速推药。每日1次,10天为一疗程。休息3~5天后,再作“知热感度”测定,确定新的病变经络,继续治疗,可连续10疗程以上。

疗效:上法配合中西药综合治疗14例,满意3例,进步11例,总有效率为100%。

4.5.6 其他措施

肾上腺切除。肾上腺肿瘤一般都进行手术切除,但切除不足则无效或复发,一般以切除80%~90%为宜,大于90%则容易发生肾上腺功能低下之Nelson氏综合征。

垂体下丘脑部位放射治疗,60年代后,开展60钴丙种射线照射,20%~30%的病人可获症状缓解或基本痊愈。

相关文献

开放分类:心血管内科高血压与高血压病
词条柯兴综合征taozi创建
参与评价: ()

相关条目:

参与讨论
  • 评论总管
    2017/9/22 3:27:30 | #0
    欢迎您对柯兴综合征进行讨论。您发表的观点可以包括咨询、探讨、质疑、材料补充等学术性的内容。
    我们不欢迎的内容包括政治话题、广告、垃圾链接等。请您参与讨论时遵守中国相关法律法规。
抱歉,功能升级中,暂停讨论
特别提示:本文内容为开放式编辑模式,仅供初步参考,难免存在疏漏、错误等情况,请您核实后再引用。对于用药、诊疗等医学专业内容,建议您直接咨询医生,以免错误用药或延误病情,本站内容不构成对您的任何建议、指导。

本页最后修订于 2016年10月26日 星期三 21:24:04 (GMT+08:00)
关于医学百科 | 隐私政策 | 免责声明
京ICP备13001845号 链接及网站事务请与Email:联系 编辑QQ群:8511895 (不接受疾病咨询)