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抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)

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1 概述

抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)又称抗基膜性肾小球肾炎Goodpasture综合征Goodpasture病。它是由抗基膜抗体导致的肾小球肺泡壁基膜的严重损伤,临床表现为肺出血急进性肾小球肾炎血清抗肾小球基膜(GBM)抗体阳性三联征。多数患者病情进展迅速,预后凶险。

Goodpasture于1919年首先作了在一次暴发性流感中的肾小球损伤合并肺出血的报道。Stanton和Tange于1958年又报道一组肺出血合并新月体性肾小球肾炎的病例,并命名为Goodpasture综合征。我国于1965年首次报道并正式列入医学文献。确定本病有肾小球和肺泡壁的毛细胞血管基膜有线状免疫球蛋白沉积,1967年确定了抗基膜抗体在本病发病机制中所起的重要作用

抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)治疗采取综合疗法。血浆置换与皮质激素环磷酰胺等合并使用,即可清除和降低血清抗肾基膜抗体浓度,同时可清除对体内组织有损伤的物质α、β补体等,从而减轻和改善肾和肺的病变。血浆置换和激素免疫抑制剂无效病例,可考虑双肾切除。肺出血明显者以腹膜透析为宜。透析过渡几个月或半年以上,一但血液内抗肾基膜抗体消失后可施行肾移植,可避免移植肾复发肾炎发生

2 疾病名称

抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)

3 英文名称

Goodpasture syndrome

4 抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)的别名

Goodpasture病;Goodpasture综合征;持续性咯血伴肾小球肾炎出血性肺肾综合征出血性间质性肺炎伴肾小球肾炎肺出血伴肾小球肾炎肺出血肾炎综合征肺出血-肾炎综合症古德帕斯丘综合征基膜性肾小球肾炎;抗基膜性肾小球肾炎;抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体);肺含铁血黄素沉着伴肾小球肾炎肺紫癜伴肾炎综合征

5 分类

呼吸科 > 呼吸系统相关综合征

肾内科 > 继发性肾脏疾病 > 自身免疫性疾病结缔组织疾病的肾损

6 ICD

N16.2*

7 流行病学

Goodpasture综合征临床上并不常见,其发病率约为每年0.1~0.5/100万人,占急进型肾小球肾炎病例的1%~2%。男性多于女性,男女比约2∶1~9∶1。此病从儿童到老年均可发病,但35和60岁左右为其两个发病高峰,前一高峰以男性发病为高,而后一高峰以女性患者为主。该病一年四季均可见到,但以春季和初夏为多。我国自1965年首例报道以来,据不完全统计已有100余例见诸报道。

8 病因

抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)确切病因不清,可能为多种病因共同作用的结果。一般认为与以下因素有关:

8.1 感染

呼吸道感染,特别与流感病毒感染是本病最常见的诱因。最近研究发现获得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后,机体易产生抗GBM抗体。Calderon等报道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型胶原α3链抗体(抗GBM抗体)阳性,提示卡氏肺囊虫肺炎时肺泡损害可以诱发抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)。

8.2 接触汽油蒸汽、羟化物、松节油吸入各种碳氢化合物

8.3 吸入可卡因

Perez等报道1例长期吸烟的患者在吸用可卡因3周以后发生了抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)。

9 发病机制

由于某些病因使机体同时产生了抗肺泡、肾小球基底膜抗体,并由此攻击了肾小球与肺,发生Ⅱ型变态反应。至于同时向肺泡和肾小球发生免疫复合物沉积并激活补体(Ⅲ型变态反应)的发病机理,尚无确切的解释。

1962年Steblay等人证实,抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)的肾小球基底膜(GBM)损害是由抗GBM抗体介导,遂后大量的研究工作集中于分离和研究GBM组分,寻找抗体针对的相应抗原及表明抗原的分子结构与特征。近年来随着分子生物学生物化学的飞速发展,人们在新发现的胶原Ⅳ的α3(Ⅳ)链中,证实α3(Ⅳ)链的NC1结构域是Goodpasture自身抗原,又称Goodpasture抗原,继而克隆了该抗原基因Co14A3,定位于第二条染色体q35~37区域。

应用间接免疫荧光和免疫电镜技术证实,Goodpasture抗原不仅见于GBM,也分布肾小管基膜(TBM)、肺泡毛细血管基膜(ABM)及其他组织基膜(如脉络膜、角膜、晶体视网膜血管基底膜等处),但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM、TBM和ABM,抗原的隐匿性造成其暴露过程的可逆性,体外可通过6mol盐酸胍或pH 3的强酸条件暴露α3NC1结构域,但体内抗原是如何暴露并产生免疫应答损伤GBM尚未完全明了。目前推测,在生理条件下Goodpasture抗原隐匿在胶原Ⅳα3NC1结构域中,各种诱发因素(毒素病毒感染、细菌感染、肿瘤、免疫遗传因素)及内毒素等均可激活上皮、内皮及系膜细胞增殖,并释放炎性介质(IL-1、RDS、前列腺素中性蛋白酶等)、GBM等在细胞酶作用下,胶原Ⅳ高级结构解离,暴露Goodpasture抗原决定簇刺激机体产生抗体,导致免疫损伤。由于在全身毛细血管内皮层中唯有肾小球毛细血管的内皮层有窗孔,使得抗体可以与GBM抗原直接接触而致病,而ABM只有当受到某些外界因素(如感染、吸烟、吸入汽油或有机溶剂)影响后,破坏其完整性使基底膜抗原暴露后肺部方出现病症,此即为何肾脏最易受累且受累程度与抗体滴度相一致,而肺部受累程度与抗体滴度不一致的缘故。

抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)患者HLA-DR2等抗原频率明显增高(达89%,正常对照仅32%),应用基因DNA限制性片段长度多态性分析还显示本病与HLA-DR4、HLA-DQβ链基因DQWLb和DQW3相关。表明HLA二类抗原相关的淋巴细胞在本病起一定作用。有实验发现,如果仅给受试动物抗GBM抗体虽可产生GBM线条状沉着,但不发病,只有同时输入患病动物T细胞后受试动物才发病,如此证实T细胞在本病发病机制中起重要作用。近年的研究也发现,某些细胞因子肿瘤坏死因子,IL-1可以加重本病的发展。

肺部病变表现为 肺丰满胀大,表面有较多出血斑。光镜下可见肺泡腔内有大量红细胞及很多含有含铁血黄素的巨噬细胞。肺泡壁呈局灶性增厚、纤维化,肺泡细胞肥大。电镜下可见肺泡基底膜增厚及断裂,内皮下有电子致密物呈斑点样沉积,而内皮细胞正常。免疫荧光检查可见毛细血管壁有IgG、C3呈连续或不连续线样沉积。

肾脏病变可见到双肾柔软呈灰白色,表面有多数小出血斑点。光镜下多数呈新月体性肾炎的病变特征,但内皮及系膜细胞增生一般不重,可见毛细血管纤维素坏死,晚期肾小球纤维化,肾间质可见炎症细胞浸润及间质小动脉炎,肾小管变性萎缩和坏死。电镜下可见球囊下皮细胞增生。形成新月体,系膜基质增生,基底膜断裂。肾小球毛细血管壁一般无致密物沉积,偶见内皮下有电子致密物呈斑点样沉积。免疫荧光检查可见IgG(100%),C3(60%~70%)沿肾小球毛细血管壁呈线状沉积。部分患者远曲小管基底膜上抗体IgG阳性。

既往认为本病征主要是由基底膜(GBM)抗体解导引起,免疫荧光检查示IgG沿肾小球基底膜呈线条状沉积,此症仅一部分可确诊为抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体),另一部分患者临床酷似抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体),但其免疫荧光则示IgG沿GMB呈颗粒状沉积,血中抗GBM抗体阴性。实际此部分病例系免疫复合物性肾炎(ICGN)。自身免疫机理在本病起重要作用,表现为ICGN者,是由于免疫复合物沉积于肾小球及肺泡的相应部位而引起。临床上肺部病变出现于肾病变之前,肾功能多急速恶化,可于数周至数月内死亡。

10 抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)的临床表现

60%~80%的病人有明显的肺和肾脏的临床表现,20%~40%的病人仅有肾脏表现,仅有肺部表现的病例少于10%。

10.1 肺部症状

典型患者除非合并感染,一般无发热。肺部最重要的表现为咯血,约49%的患者咯血为首发症状,约90%以上的病人都有不同程度的咯血,咯血量可多可少,少至有些病人仅在做肺活检支气管肺泡灌洗时才发现有肺泡出血的证据,多至可出现致命性大出血。除咯血外病人还可有发热、胸痛咳嗽气短、全身不适等表现,肺部病变严重者甚至可出现呼吸衰竭。咯血期间体检可有肺部干、湿性啰音。反复咯血者还可出现缺铁性贫血。一般肺部症状可先于肾脏表现数天、数周、或数年出现。肺部出血可轻可重,也可严重至危及生命。大量或持续出血可发生缺铁性贫血。一旦出现胸痛,应注意排除系统性红斑狼疮血管炎肺栓塞等病变。肺部X线显示弥散性点状浸润阴影,从肺门向外周散射,肺尖常清晰。咯血和肺部浸润是肺部病变的特征。

10.2 肾脏表现

肾脏病变的临床表现多样,轻度肾小球损害者,尿液分析和肾功能可正常,临床主要表现为反复咯血,肾活检仍然可显示典型的抗基膜抗体线状沉积的免疫学特征。典型患者肾功能损害发展较快。有少尿或无尿者,血清肌酐浓度逐日升高,于3~4天内达到尿毒症水平;无少尿者,肾脏损害常为急进性发展,血清肌酐浓度每周升高,数月内发展至尿毒症。大多数患者其特征性表现是进行性肾功能损害。据统计,81%患者于1年内发展为肾功能衰竭。血压正常或轻度升高。尿液分析呈现血尿和蛋白尿,常有红细胞管型,少数患者有大量蛋白尿及肾病综合征。典型肾脏表现是急进性肾小球肾炎,多数病例肾脏症状在咯血后数周到数月后出现,仅少数出现在咯血之前。早期多表现为镜下血尿、蛋白尿、细胞和颗粒管型等,之后出现进行性肾功能衰竭。

10.3 特殊表现

10.3.1 (1)抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)向其它病理类型的肾小球疾病转化

Elder等报道1例患者有典型的肺-肾脏病理表现与临床表现,肾功能保持良好,血清与组织抗GBM抗体呈阳性,显著缺铁性贫血,免疫抑制治疗后贫血改善,血清抗GBM抗体消失。9个月后发生了肾病综合征,肾活检复查显示膜性肾病不伴抗GBM抗体肾内沉积。

10.3.2 (2)其他病理类型的肾小球疾病向抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)转化

Thitiarchakul报道1例特发性膜性肾病患者,病程中肾功能急性恶化,伴有咯血、严重高血压及血清抗GBM抗体阳性,肾组织检查显示典型抗GBM免疫病理表现,使用大剂量激素、CTX及血浆置换无效。

10.3.3 (3)抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)只局限于肺或肾一个器官

Patron等报道1例单纯性抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)。Perez等报道1例可卡因诱发的抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体),只有典型肾脏改变,肺泡基膜没有IgG及C3呈线样沉积。其他如抗基底膜抗体结合于脉络膜、眼、耳,偶可引起相应的表现,如眼底出血及渗出,其发生率可高达11%,可能是急剧发展的高血压所至。

11 抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)的并发症

绝大多数病人并发贫血,可出现大量甚或致命的肺出血,可发生呼吸功能衰竭;出现肾病综合征的所见,肾功能障碍发展迅速,约81%病例发展为肾功能衰竭;可发生高血压、肝脾肿大、心脏扩大,可有眼底异常改变、皮肤紫癜便血等。

12 实验室检查

12.1 尿液检查

镜下可见血尿,红细胞管型,颗粒管型,白细胞增多,多数为中等量尿蛋白,少数可见大量蛋白尿。

12.2 痰液检查

痰液显微镜检查可见具有含铁血黄素的巨噬细胞和血性痰。

12.3 血液检查

若肺内出血严重或持续时间长,可能有较严重的小细胞、低色素性贫血,Coomb试验阴性,半数患者白细胞超过10×109/L。

12.4 血液生化

早期BUN、Scr、Ccr正常,但随病情进展而BUN和Scr进行性增高,Ccr进行性减少。肾功能严重减退者GFR<5ml/min。

12.5 特异性检查

在病程早期,用间接免疫荧光法和放射免疫法测定血中循环抗基膜抗体,血清抗GBM抗体多呈阳性。间接免疫荧光法的敏感性为80%,放射免疫法测定的敏感性大于95%,两者特异性可达99%。有条件可通过免疫印迹和ELISA方法测定抗NC1抗体,特异性地诊断抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)。

13 辅助检查

13.1 影像学检查

肺部X线显示弥散性点状浸润阴影,从肺门向外周散射,肺尖常清晰。肺部浸润是肺部病变的特征。肺部X线改变早期与肺水肿相似,咯血停止后短期内可被吸收

13.2 电镜检查

(1)肺部典型病变是肺泡出血、含铁血黄素沉积和纤维化。电镜见肺泡壁毛细血管基底膜变性、断裂和灶性增生,可见电子致密物沉积。免疫荧光检查可见IgG和C呈线状沉积。

(2)肾脏典型病变,一是弥漫性肾小球受损,肾脏常增大并有大量新月体形成,新月体呈周围型(毛细血管外增生性肾炎),可伴毛细血管坏死,GBM有IgG呈线样沉积。二是严重的肾小球萎缩出现弥漫性肾小球纤维化及间质纤维化。电镜检查可见肾小球基底膜变性断裂、皱缩或弥漫性增厚。

13.3 光镜检查

光镜检查可见局灶性或弥漫性坏死,肾小球有抗肾小球基底膜抗体沉着,上皮细胞增生形成新月体占50%以上。

13.4 免疫荧光检查

免疫荧光检查可见沿肾小球基底膜内皮有线状沉积物(主要为IgG、IgAIgM、C3纤维蛋白原)。若沉积物为高低不平颗粒样,则是其他疾病引起的肺、肾综合征。

14 诊断

1976年Teichman提出的诊断条件为:①反复咯血;②血尿、管型尿等肾小球肾炎样改变;③小细胞、低色素性贫血,用铁剂治疗有效;④肺内有吸收迅速的游走性斑点状浸润影;⑤痰中可发现有含铁血黄素的巨噬细胞,即可诊断;⑥用直接免疫荧光法或放射免疫,反复检查血液可证明有抗肾小球基底膜抗体;⑦肾脏或肺活检,于肾小球或肺泡囊基底膜有免疫球蛋白沉着,且呈线状排列。

14.1 临床特点

发病急,大多以呼吸道感染征象首先出现,且有进行性加重的趋势,先有咯血,很快出现肾炎改变,并出现肾功能衰竭表现。亦可以轻重不等的肾小球肾炎起病,而肺部异常症状则可在病程较晚阶段才显示出来。

14.2 实验室检查

白细胞增多,蛋白尿、尿沉渣有红白细胞管型。痰中除有红细胞外,可见含有“含铁血黄素”的上皮细胞。

14.3 辅助检查

X线检查、肾脏等组织的病理检查,有助于确诊。

14.4 抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)的诊断关键

是确定机体有无抗GBM-肺泡基膜自身体液免疫过程。存在该过程的特征性表现:

(1)血清抗GBM抗体阳性。

(2)肺泡及肾脏基膜有IgG呈线样沉积。

14.5 典型患者的诊断完全符合下列三联征

(1)肺出血,肺泡基膜IgG呈线样沉积。

(2)急进性肾炎综合征,肾脏大量新月体形成(毛细血管外增生性肾炎),可伴毛细血管坏死,GBM有IgG呈线样沉积。

(3)血清抗GBM抗体阳性。

14.6 抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)诊断的注意事项

(1)有些患者肺和(或)肾脏的表现轻微,或者两个脏器不同步发生病变。有时抗基膜自身免疫过程只发生于肺或肾脏中的任一脏器。

(2)抗GBM肾炎与其他类型的肾小球疾病(主要是膜性肾病)之间有时可相互转变(见临床表现)。

(3)偶尔自身免疫功能紊乱会产生非特异性基膜抗体,还可引起肺肾以外的器官损害。

(4)个别情况下如自身免疫高度活动期,大量抗GBM抗体沉积,可发生一过性血清抗GBM抗体阴性。有报道1例有典型的抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)肾脏临床与病理表现的患者,同时伴有肺部损害,血清抗GBM抗体阴性,他认为这可能是由于高度活动期间抗体在靶器官内大量沉积所致。

(5)抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)与血管炎并存。Rydel等报道1例18岁的男性抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)患者,在进行血浆置换及使用细胞毒性药物过程中发生难治性癫痫MRI显示多发性腔隙性脑梗死(Multiple Lacunar Infarcts),脑脊髓膜活检显示血管炎,但血清ANCA持续阴性。给予大剂量皮质激素及细胞毒性药物后,再使用抗癫痫药可症状控制。Kalluri等报道1例结节性肺部浸润与急性肾衰竭患者,c-ANCA阳性,肾脏组织检查显示新月体性及坏死性肾炎,IgG及C3在肾小球内线样沉积,血清有高滴度抗GBM-IgG。

15 鉴别诊断

抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)征须与特发性含铁血黄素沉着症结节性动脉周围炎、类似的血管炎、系统性红斑狼疮、弥漫性血管内凝血风湿肺炎、肺出血及肾炎伴发于免疫复合物疾病等鉴别(表1)。

15.1 肺肾综合征

可引起肺肾综合征的疾病除了抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)之外还有多种,如ANCA相关性系统性血管炎SLE及感染引起的肾炎。此外,肾静脉血栓所致的肺栓塞、终末期肾衰所致的充血性心力衰竭也可发生咯血。Ent等报道2例儿童患者,免疫复合物沉积同时引起肺出血与肾小球肾炎。Hernandez报道1例特发性细支气管闭塞(Idiopathic BronchiolitisObliterans)患者发生了急进性肾炎,组织学检查在肺和肾内都发生了大量IgA沉积。

免疫复合物肾炎时肾小球毛细血管有颗粒样沉积,电镜检查可见电子致密物,血清抗GBM抗体阴性,而循环免疫复合物可阳性,与抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)区别不难。

15.2 特发性肺含铁血黄素沉着症

特发性肺含铁血黄素沉着症的咯血性质、痰中含铁血黄素细胞化验及肺部X线表现与抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)极相似,当Goodpasture病肺受累在先,肾炎表现不明显时,二者应鉴别。该症多见于16岁以下青少年,病情进展缓慢,无肾炎症状,预后好。肺及肾活检有助鉴别。血清抗基底膜抗体检查也有助鉴别。

15.3 原发或继发性系统性血管炎肺肾同时受累

3种类型的急进性肾炎中,除抗GBM抗体阳性型外,免疫复合物介导型(多见于SLE)和小血管炎肾炎型(韦格纳肉芽肿和显微型多动脉炎)均可伴咯血。狼疮性肾炎多见于年长儿和青年,女性多见,一般有皮肤、关节病损及全身多系统损害,血清免疫学和肾活检可助鉴别。小血管炎性肾炎患者全身症状(乏力、低热、纳差、体重下降等)明显,血抗中性粒细胞质抗体阳性。韦格纳肉芽肿病人肺部可有浸润灶,显微型多动脉炎肺部呈间质性炎症

15.3.1 急进性肾炎

急进性肾炎(新月体性肾炎)的免疫发病机制除了抗GBM肾炎外,免疫复合物肾炎及细胞免疫性血管炎也可引起典型的新月体肾炎及急进性肾衰竭。临床鉴别要点(表1)。

15.3.2 狼疮性肾炎

狼疮性肾炎患者表现急进性肾炎时,可出现急性肾功能衰竭伴肺出血症状,易与抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)混淆。但该病多见年青女性,一般有皮肤、关节等全身多系统损害,血清免疫学检查可助诊断。

15.3.3 小血管炎肾炎

小血管炎肾炎可有肺出血表现而近似抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)。但该病多见于50~70岁中老年人,有乏力、低热、体重下降等全身症状明显,血抗中性粒细胞胞质抗体(antibodies to neutrophil eytoplasmic antigens,ANCA)阳性。其中韦格纳肉芽肿者可呈间质性炎症,两者偶可同时存在。

在许多血管炎中,小血管炎有两种即Wegener肉芽肿及镜下多血管炎,这两种小血管炎其靶抗原分别为蛋白酶3(Proteinase 3)及髓过氧化酶(Myeloperoxidase,相应的抗体(c-ANCA及p-ANCA)是引起小血管损害的原罪抗原,对小血管炎具有重要诊断价值。在Wegener肉芽肿及镜下多血管炎时,上下呼吸道及肾脏最常受累。Wegener肉芽肿的形态学改变多种多样,在口咽鼻旁窦气管等处主要表现为溃疡性变化,而肉芽肿样变可有可无。所以,组织学检查,尤其是小块活组织检查时,不能轻易排除Wegener肉芽肿之诊断。Wegener肉芽肿及镜下多血管炎在肾脏可表现为局灶性节段性坏死性肾小球肾炎,常伴有新月体形成,肾小球内免疫沉积罕见。

15.4 肾炎伴咯血

各种急、慢性肾小球肾炎由于严重循环充血心功能不全或伴肺炎,肺栓塞时,均可出现咯血,应与本病鉴别。临床表现,肺X线特征,肾穿刺活检核素肺扫描等均有助鉴别。

15.5 急性肾炎伴左心衰

急性肾炎伴左心衰竭可有血痰及呼吸困难表现,与抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)类似,但该病多见于青少年患者。多有链球菌感染史,常因严重高血压、水钠潴留而产生水肿、充血性心力衰竭。肾活体病理检查可资鉴别。

15.6 其他

在弥漫性血管内凝血时也有过肺出血肾炎综合征样表现的报告,结合原发病临床实验室检查所见,鉴别一般不难。结节性动脉炎时呼吸道症状可先于其他系统征象,也可同时并发肾炎;过敏性紫癜偶见肺出血症状。对此均需注意鉴别。

16 抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)的治疗

治疗的关键在于早期确诊,及时去除诱因和有效的治疗。在血浆置换和免疫抑制剂使用之前,本病的死亡率超过90%,中位生存期仅4个月。近年来由于血浆置换和免疫抑制剂的联合使用,5年生存率已达到80%。

16.1 一般治疗

要加强护理,注意保暖,防治感冒,戒除吸烟,减少和避免各种可能的致病诱因。如合并感染,常使肺部病变反复加重,须及早积极有效地使用抗菌药物治疗,防治继发感染加重病情。临床显示广谱第三代头孢菌素头孢他啶头孢噻甲羧肟),商品名复达欣(Fortum)疗效满意,可2~6g/d,分2~3次静脉注射给药。

抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)严重而持久的咯血可致严重的缺铁性贫血,应注意纠正,可1次/d补充铁剂,常用硫酸亚铁(Ferrosii Sufute)0.3g,叶酸(Acid Folic)20mg 3次/d,维生素B12(Vitamine B12)500μg肌内注射,1次/d;必要时输新鲜血。

16.2 肾上腺皮质激素和免疫抑制剂

肾上腺皮质激素为首选药物,由于本药可抑制抗原抗体反应和减少抗体生成,故多数学者认为应尽早使用,可使一些病例的肺、肾症状减轻,并对病变进展起一定的缓解作用。常规剂量为强的松40~60mg/d ,直到循环中抗肾小球基底膜抗体滴度转阴6个月后才可停药。近年来多数学者主张用甲基强的松龙冲击疗法,研究表明该方法对大咯血止血效果明显,常规剂量为甲基强的松龙1~2g/h ,连续3天。其他免疫抑制剂还有环磷酰胺和硫唑嘌呤等,但此2药单独使用疗效不大,与肾上腺皮质激素合用效果较好。常规剂量同上。

肾上腺皮质激素和免疫抑制剂两者联合应用,能有效地抑制抗基膜抗体形成,可迅速减轻肺出血的严重性和控制威胁生命的大咯血。一般可选用甲泼尼龙(甲基强的松龙)冲击治疗,静脉滴注1.0~1.5g/d,于数小时内滴完(不得少于15min),3次为一疗程,可以重复2~3个疗程,在强化治疗2个月后逐渐减少剂量,并维持治疗至少3~6个月。本疗法尚可防止血浆置换反馈性抗GBM抗体合成亢进,如同时加用免疫抑制剂方法为环磷酰胺(Cytoxan,CTX)2~3mg/(kg·d),或硫唑嘌呤(Imuran)1mg/(kg·d)疗效更佳。亦可一开始既口服泼尼松(强的松)(prednison),1~1.5mg/(kg?d),再加用免疫抑制剂。病情控制后,停用免疫抑制剂,泼尼松(强的松)缓慢减至维持量5~15mg/d继续口服治疗,全疗程0.5~1年。

16.3 血浆置换与免疫吸附疗法

血浆置换或免疫吸附可去除抗GBM抗体。积极的血浆置换治疗,联合应用免疫抑制剂和中等剂量的皮质激素疗法,可有效地制止肺出血和改善肾功能。置换血浆2~4L/d,血浆置换的持续时间和频度可根据循环抗基膜抗体的水平而定,一般每天或隔天1次,病情稳定可延至每周2~3次,结合口服泼尼松(强的松)60mg/d和使用大剂量细胞毒药物(主要是环磷酰胺)。一般情况下,血浆置换配以免疫抑制治疗必须持续至循环抗体水平显著下降或阴转(通常约7~14天),在以后的数周到数月内逐渐撤除免疫抑制治疗。经以上治疗80%的患者有肾功能的改善。

该疗法只有在疾病的早期,新月体处在细胞型或细胞纤维型,病人尚未进入不可逆性终末期肾衰竭时,才有治疗价值。对于急进性发病的患者在尚未发生少尿、Scr<530μmol/L之前进行血浆置换,疗效较佳;而已进入终末期肾脏病期、Scr>530μmol/L或需要透析治疗维持生命者,疗效欠佳。

血浆置换可去除血循环中抗肾小球基底膜抗体,减少血清中抗原、补体和某些炎性介质的含量,从而降低免疫反应的致病作用,自20世纪70年代中期首次使用血浆置换加用免疫抑制剂治疗Goodpasture综合征以来,已取得良好的效果。Johnson等报道一组随机对照实验研究发现在使用血浆置换加免疫抑制剂组8个病人中仅有2人需做透析治疗,而单用免疫抑制剂治疗组9人中有6人需要透析治疗。至于血浆置换的时间和次数,目前尚无统一标准。常用的方案是血浆置换2~4L/h,每天或隔天1次,持续2~4周,也可依据血清中不能测出抗肾小球基底膜抗体和临床症状改善程度确定。联合免疫抑制剂常用强的松(40~60mg/d加用环磷酰胺(每天2mg/kg)或硫唑嘌呤(每天1~4mg/kg)。

16.4 抗凝与纤溶治疗的问题

因为纤维蛋白相关抗原在受损部位出现,从理论上讲抗凝血药配以皮质激素和细胞毒性药物对本病的治疗是有益的。但是,研究未能证明肝素常规剂量对肾功能或兔抗GBM肾炎肾组织学改变有改善作用。大剂量华法林在实验性研究中只有在使用能引起较频繁消化道出血的大剂量情况下才会对本病有效。尿毒症期凝血功能紊乱,使用抗凝血药十分危险,对于抗GBM抗体疾病的危险性更高。肾脏活组织检查引起严重出血的危险性也较大。

16.5 肾脏替代治疗

对于常规治疗无效或治疗较迟而进入终末期肾脏病,以血液透析或腹透维持生命的患者,如病情稳定,血中循环抗基膜抗体降低至测不出,可考虑肾移植治疗。

抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)在肾移植后的复发率为10%~30%。未经免疫抑制治疗的同卵双生兄妹之间肾移植,在发病后不久做肾移植或血清抗GBM抗体滴度较高的情况下接受肾移植,复发的可能性较高。当移植延迟至数月血清抗GBM抗体滴度下降或阴转后,或在使用免疫治疗后,临床复发率可下降至10%以下。复发可发生于数月甚至数年之后,在抗GBM抗体不升高的情况下也可复发。相反,血清学改变复发不一定伴有临床症状的复发。Daly等报道10例患者进行了尸体肾移植,7例功能肾脏维持达8.2年。

16.6 其他

确诊为本病的患者,如肾活检证明为不可逆性损害,大剂量激素冲击疗法和血浆置换术难以控制肺出血,可考虑作双侧肾切除,以透析治疗替代肾功能,在治疗过程中有加重肺出血的危险者不宜采用抗凝和抗聚集治疗。另外,应加强支持疗法和防止继发感染。

几个值得注意的问题:

(1)早期治疗至关重要:对高度怀疑为本病患者不必等待肾脏组织检查,只要抗GBM抗体阳性就应及早开始强化治疗。

(2)少数患者对早期强化治疗也无效应:Hidaka等报道1例50岁的女性患者,于发病1周后开始使用大剂量皮质激素、细胞毒性药物及血浆置换,但临床表现无明显好转,2次肾脏组织检查显示病理改变无改善。

(3)有时双肾切除可以改善治疗效果:Pai等报道1例49岁的女性,患严重的抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体),使用大剂量的肾上腺皮质激素、环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤及血浆置换,血清抗GBM抗体滴度及疾病的活动无显著改善,当双侧肾切除后随着血清抗GBM抗体滴度下降,抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)才逐渐静止。

(4)近年研究发现免疫抑制剂Deoxyspergualin、白介素-1受体拮抗剂、抗细胞间黏附因子Ⅰ单克隆抗体、淋巴细胞功能相关抗原Ⅰ单克隆抗体及抗巨噬细胞移动抑制因子抗体有可能成为治疗抗GBM肾炎的有效药物。

(5)本病缓解后可反复发作:Levy等报道1例患者在12年内反复发作,且抗GBM抗滴度的变化与复发有一定的关系。Guillen等对11例抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)患者进行了分析后发现,8例发生了11次复发,9次与细菌感染有比较明确的因果关系。复发时都有肺出血,主要发生于确诊后的数月内。他们认为,预防感染、早期发现及时治疗感染对于防止本病复发殊为重要。

17 预后

抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)征预后不良,平均存活时间仅6~11个月。大多死于肾功能衰竭。肾移植远期效果如何,有待观察。本病预后较差,常有严重肺出血和(或)进行性肾功能衰竭致死。据统计81%病例于1年发展为肾功能衰竭,无尿为预后不良的指征。由于本病诊断及治疗水平的提高,近年来预后大有改观,死亡率自20世纪60年代的96%降至6%~41%,肾功能保存率自4%提高至45%。

18 抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)的预防

抗肾小球基底膜抗体病(AGBM抗体)病因尚不明了,应积极预防各种诱发因素及内毒素(毒素、病毒感染、细菌感染、肿瘤、免疫遗传因素)等,避免刺激机体产生抗体,导致免疫损伤至肺出血肾炎综合征的发生。

19 相关药品

胶原、可卡因、肿瘤坏死因子、头孢他啶、硫酸亚铁、叶酸、甲泼尼龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、泼尼松、肝素、华法林、因子Ⅰ

20 相关检查

血清肌酐、抗肾小球基底膜抗体、纤维蛋白原、叶酸

相关文献

开放分类:呼吸科疾病呼吸系统相关综合征
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  • 评论总管
    2019/8/22 7:03:58 | #0
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