激素抵抗型哮喘

疾病别名

类固醇抵抗型哮喘

疾病代码

ICD:J45.1

疾病分类

呼吸内科

疾病概述

激素抵抗型哮喘的概念，最早是由Schwarfz 等于1968 年提出来的。他们发现有部分哮喘患者对大剂量糖皮质激素治疗临床反应差，且外周血嗜酸细胞计数在糖皮质激素治疗后下降程度显着低于其他哮喘患者。具有年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重以及更易出现夜间喘息症状等特点。

疾病描述

1.对于已经使用足量激素仍然不能控制症状的哮喘应警觉激素抵抗型哮喘。

2.需长期应用激素来控制哮喘症状的患者，则称为激素依赖型哮喘。

3.激素抵抗型哮喘的诊断除需明确哮喘诊断规则足量应用激素外，尚需排除导致激素抵抗的因素以及严格的鉴别诊断。

4.支气管扩张药为治疗激素抵抗型哮喘的一线用药。吸入激素如氟替卡松和布地奈德、甲氨蝶呤、环孢霉素A、静脉应用免疫球蛋白、白叁烯拮抗药等均有一定疗效。

糖皮质激素作为哮喘的一线治疗已广泛应用于临床。大多数哮喘患者口服大剂量泼尼松短时间内就可使临床症状和病理生理变化得到明显改善。对于初始诊断的儿童和成人哮喘患者，无论是大剂量还是小剂量吸入激素均能缓解症状和改善肺功能。但并不是所有哮喘患者对激素的治疗都显示出疗效，有一部分患者即使长期或大剂量给予激素， 其疗效也不理想， 此为激素抵抗型哮喘(glucocoticoid resistant asthma，GRA)。与之相对应，对激素显示出良好疗效的哮喘则为激素敏感型哮喘 (glucocoticoid sensitiVe asthma，GSA)。

症状体征

1.定义 目前对于GRA 的诊断还未有一个统一标准。不同标准的区别主要在于应用激素治疗的剂量和治疗持续的时间有所差异。GRA 一般定义为：FEV1 占预计值百分比(FEV1/pre%)≤75%的哮喘患者应用适当剂量激素(如口服泼尼松40mg/d)经过2 周治疗后，其FEV1 的改善幅度≤15%者即可定义为GRA；相反，如果FEV1 的增加幅度＞15%则可定义为GSA。

2.临床特征 与GSA 相比，GRA 具有年龄较大、病史较长、气道高反应性较严重以及更易出现夜间喘息症状等特点。在临床工作中对于已经使用足剂量激素仍然不能控制症状的哮喘病人应提高警觉，以便及早发现和诊断GRA，及时避免不必要地使用激素，并采取其他替代性的有效治疗控制哮喘发作。

3.激素依赖型哮喘 临床上有部分哮喘患者需长期应用激素来控制症状，称为激素依赖型哮喘，此类患者口服激素减量时则病情恶化。极少数患者每天需服泼尼松龙40mg 维持治疗，易误诊为GRA。

疾病病因

有一部分患者即使长期或大剂量给予激素，其疗效也不理想，此为激素抵抗型哮喘。

病理生理

1.激素受体(GR)β亚单位表达增高 GRβ能抑制激素激活GRβ的激素反应报告基因的作用，且这种作用呈浓度依赖性。GRβ可能是激素作用的内在抑制因素，能够影响各种组织对激素的敏感性，在GRA 的形成过程中具有一定作用。

2.转录因子激活肽-1(AP-1)表达增高 转录因子是一些能与炎性蛋白基因的启动子结合的蛋白，它们受到炎性刺激如细胞因子的作用而激活。激素治疗哮喘的作用，大部分是通过抑制转录因子如AP-1、NF-κB 的非正常表达而实现的。AP-1 过度表达可导致激素抵抗。

3.热休克蛋白90(HSP90)的异常 激素通过与靶细胞胞质的GR 结合而发挥作用。正常情况下细胞内GR 与两个HSP90 结合。当HSP90/GR 之比适宜时表现为正性调节；而HSP90/GR 之比过高或过低则为负性调节。HSP90 基因表达水平增高，激素对炎症的抑制作用下降。

4.细胞因子的作用 IL-2 和IL-4 可通过减低GR 与配体的结合力而保持对激素的抵抗，IL-13 也具有类似的作用。

5.大剂量β2 受体激动剂 大剂量β2-受体激动剂可减低其GR 与DNA 的结合力而具有抗激素的活性。吸入β2-受体激动剂可降低内源性激素的作用而使不吸入激素治疗的患者哮喘加重，而大剂量的β2-受体激动剂吸入也使吸入激素治疗的作用减低，形成激素相对抵抗。

诊断检查

诊断：

1.根据上述定义并同时符合下列条件可以诊断GRA

(1)哮喘诊断明确。

(2)激素用量足，患者规则地服用激素，保证有足够剂量的激素到达气道。

(3)生活环境中无刺激物，特别是室内变应原或职业性致敏物。

(4)排除潜在的哮喘加重因素如胃食管反流和药物等。

(5)停用β2 受体激动剂。

(6)重度哮喘经严格治疗至少6 个月还须排除静止状态下其肺功能本身的异常。

2.排除导致激素抵抗的某些因素

(1)患者为GSA 但反应欠佳者：如用药依从性差、激素剂量不足或用药时间短、给药装置质量不佳、未能终止对致病因素的暴露等。

(2)其他病变误诊为GRA 者：如胃食管反流性疾病、鼻腔分泌物后滴、补体C1 抑制剂缺乏、声带功能障碍等。

(3)继发于其他原因的哮喘：阿司匹林诱发哮喘，变应性支气管肺曲菌病，Churg-Strauss 综合征等。

(4)药物相关性哮喘：β受体阻滞剂、非甾体抗炎药物和血管紧张素转换酶抑制药等所导致的哮喘。

实验室检查：末梢血嗜酸性粒细胞增高。

其他辅助检查：胸部X 线无明显异常。

鉴别诊断

1.继发于声带功能障碍的上气道阻塞 在临床上比较少见，其临床表现和哮喘十分相似。但声带功能障碍可以通过联合检测流速-容量环以及内镜下直视吸气时声带反常性内收运动得到诊断。

2.食管反流性疾病 通过微抽吸或者刺激迷走神经兴奋性从而在难治性哮喘中具有重要的意义。研究表明34%～89%的哮喘患者出现胃食管反流，但不一定出现临床症状。合并食管反流性疾病的哮喘患者通常伴有食管张力异常、局部炎症反应持续存在、每小时反流次数增多，每次反流时间延长，食管内pH 值＜4。考虑诊断食管反流性疾病时可以监测24h 食管pH 值，其诊断敏感性和特异性分别为95%和93%。如果结果阳性，可以口服3 个月的质子泵抑制药苯丙米唑。

3.上呼吸道反复发生的血管性水肿 可导致患者出现哮喘样症状。在这种情形之下，喘鸣而不是喘息是主要的症状，此与颜面水肿、皮肤荨麻疹等有关。如果这一诊断无法确定，可以检测补体的含量及其功能以排除补体C1 抑制剂缺乏症。

4.鼻腔分泌物后滴 此在哮喘患者比较常见，常常继发于鼻窦疾病。鼻腔分泌物后滴可以引起反复咳嗽，治疗鼻腔分泌物后滴也明显有助于哮喘的控制。

5.以哮喘症状为表现的癔病 极难处理，也很危险，迄今没有十分可靠的诊断方法。

6.致喘药物使用不当诱发哮喘或全身疾病出现哮喘表现

(1)β受体阻滞剂可以诱发哮喘首次发作，也可以促使原诊哮喘进一步加重并更难以处理。

(2)阿司匹林，或者更准确地说非甾体抗炎药物过敏性症状累及5%～30%的哮喘患者，颜面潮红、哮喘、鼻炎等典型表现通常于口服阿司匹林或其他非甾体抗炎药物30min～2h 后出现。这种现象即使是使用高度心血管选择性β受体阻滞药或者眼科应用少量的β受体阻滞药的时候也十分明显。一旦意识到这一问题，可以选择其他的替代治疗用药。另一个问题是血管紧张素转换酶抑制药引起的咳嗽，在这种情况下也应该选用其他的替代用药。Churg-Strauss 综合征也可以出现哮喘症状，原诊断哮喘的患者合并鼻炎、皮肤损害以及全身症状如消瘦等时应该考虑到Churg-Strauss 综合征的可能。实验室检查结果的异常包括外周血和组织中的嗜酸性粒细胞、血沉以及抗中性粒细胞胞质抗体水平显着增高。

治疗方案

1.支气管扩张药 为一线用药，可通过吸入、口服、皮下或静脉注射途径给药。长效β受体激动剂能够明显扩张支气管，应与其他非激素抗过敏药物联合应用。吸入抗胆碱能药物在部分GRA 患者中有良好疗效。口服或静脉注射茶碱对难治性哮喘能显示出明显的扩张支气管作用。白叁烯调节剂在部分患者尤其是合并气道病变或对阿司匹林过敏的患者具有良好的疗效。

2.糖皮质激素 GRA 患者对长时间口服或静脉注射应用大剂量激素的反应性十分低下，此时激素的治疗价值十分有限。然而，有少数患者在超大剂量激素的情况下也显示出一定程度的反应性，这一部分患者可以短时间试用超大剂量的激素。但使用超大剂量激素很有可能出现类库欣综合征等副作用。最近发现新型的激素制剂如RU24858 和RU40066 等可望在GRA 哮喘治疗中发挥作用。目前治疗哮喘应用的吸入型制剂氟替卡松和布地奈德具有较强的抗炎作用，而且有明显的“首过效应”，从而减轻激素的全身作用，临床上可以应用。

3.甲氨蝶呤(MTX) 甲氨蝶呤(MTX)可抑制气道对组胺等炎症介质的反应，具有明显抗炎作用。低剂量(15～50mg/周) 甲氨蝶呤(MTX)能明显减少严重激素依赖型哮喘患者的激素用量。甲氨蝶呤(MTX)的主要副作用为消化系统反应，大剂量应用有肝毒性。此外还可能抑制骨髓、肾脏损害和皮疹。妊娠早期用药能致胎儿发育不良，流产、死胎或畸胎。但低剂量用于哮喘治疗至今尚未有严重副作用的报道。

4. 环孢素(环孢菌素A,CyA) 环孢素(CyA)可明显减少激素依赖型哮喘患者激素用量，改善哮喘症状和减少哮喘发作，但停用环孢素(CyA)后哮喘仍会复发，故需长期使用。环孢素(CyA)的主要副作用有肾毒性和高血压，还有多毛、周围神经炎、肝毒性和头痛。尽管环孢素(CyA)从理论上和临床上似乎都是理想的治疗GRA 药物，但潜在严重副作用和高昂的药价限制了它的广泛应用。它的吸入剂型已在动物上证明可缓解气道高反应性，但尚未应用于人体。

5.静脉应用免疫球蛋白 严重激素依赖型哮喘患者给予静脉内免疫球蛋白治疗可减少激素用量、改善临床症状和PEF、对特异性变应原的皮肤反应减弱。但对于应用的剂量和频率缺少研究资料，而且其价格较贵。

6.白叁烯调节剂 可明显降低血和痰中的嗜酸性粒细胞数量，改善哮喘症状，其对哮喘炎症的抑制方式与激素完全不同，可以用来治疗GRA。

7.其他药物 金诺芬、氨苯砜、羟氯喹和叁乙酰竹桃霉素用于治疗激素依赖型哮喘可缓解哮喘症状，减少激素用量，在GRA 哮喘的治疗中可能也具有一定的应用价值。

并发症

长期高剂量激素治疗可使肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶等升高。另外激素抵抗型哮喘患者存在对激素的皮肤血管收缩反应异常。

预后及预防

预后：若对激素抵抗型哮喘进行长期大剂量的糖皮质激素治疗，非但不能奏效，反可导致一系列严重的副作用。

预防：临床医务工作者对于已经使用足剂量糖皮质激素仍然不能控制症状的哮喘病人应提高警惕，以便及早发现和诊断激素抵抗型哮喘，及时停止不必要地使用糖皮质激素，避免激素带来的副作用。

流行病学

激素抵抗型哮喘的概念，最早是由Schwarfz 等于1968 年提出来的。他们发现有部分哮喘患者对大剂量糖皮质激素治疗临床反应差，且外周血嗜酸细胞计数在糖皮质激素治疗后下降程度显着低于其他哮喘患者。1981 年Carmichael 等描述了激素抵抗型哮喘的临床特征，并将其定义为口服强地松龙(剂量≥20mg/d)，治疗1 周后，FEV1 改善不超过15%的哮喘。年龄较大，病程较长等特点。

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