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肌酸激酶测定试剂(盒)产品技术审评规范(2013版)

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1 拼音

jī suān jī méi cè dìng shì jì (hé )chǎn pǐn jì shù shěn píng guī fàn (2013bǎn )

肌酸激酶测定试剂(盒)产品技术审评规范(2013版)》由北京市药品监督管理局于2013年4月24日印发,自2013年4月24日起实施。

肌酸激酶测定试剂(盒)产品技术审评规范(2013版)

根据《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理局令第16号)和IVD管理办法的要求并结合肌酸激酶测定试剂盒的特点,为规范肌酸激酶测定试剂(盒)((以下简称试剂(盒))产品的技术审评工作,特制定本规范。

2 一、适用范围

本规范适用于采用分光光度法原理,利用全自动、半自动仪器或分光光度计,在医学实验室进行肌酸激酶定量检验所使用的临床化学体外诊断试剂(盒)。

本规范不适用于干式肌酸激酶测定试剂(盒)。

依据《体外诊断试剂注册管理办法》(试行)肌酸激酶测定试剂盒管理类别为Ⅱ类,分类代号为6840。

3 二、技术审查要点

3.1 (一)试剂(盒)命名的原则

试剂(盒)名称由三部分组成:第一部分 被测物名称:肌酸激酶;第二部分 用途;测定试剂(盒);第三部分  方法或原理:磷酸肌酸底物法。

产品名称:肌酸激酶测定试剂(盒)(磷酸肌酸底物法)

3.2 (二)试剂(盒)的结构组成

试剂(盒)的组成形式:双试剂;

试剂盒的性状:干粉或液体。

3.3 (三)反应原理

CK催化CrP转变成Cr,同时ADP磷酸化成ATP然后进行酶偶联反应。反应式如下:

上述反应式中,第一步CK反应产生ATP,用HK/G6PD(己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)偶联反应,最终使NADP转变成NADPH,可在340nm波长进行监测

3.4 (四)产品适用的相关标准

试剂(盒)适用以下相关标准:

1.GB/T 191-2008 包装储运图示标志;

2. GB/T 21415—2008体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品控制物质赋值的计量学溯源性

3. GB/T 26124-2011 临床化学体外诊断试剂(盒)

4.YY/T 0316-2008 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用;

5.YY 0466-2003 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号;

6.YY/T 0638—2008体外诊断医疗器械 生物样品中量的测量 校准品和控制物质物中酶催化浓度赋值的计量学溯源性。

注:以上标准适用最新版本。

3.5 (五)产品的预期用途

本试剂(盒)用于体外定量测定人血清血浆中的肌酸激酶的活性。

注:预期用途中的测定样本类型需经临床验证

3.6 (六)产品的主要技术指标

3.6.1 1.外观

目测检查,符合生产企业规定的正常外观要求。

(一般要求试剂无杂质、无絮状物,外包装完整无破损)。

3.6.2 2.净含量

用通用量具测量,液体试剂的净含量应不少于标示值。

3.6.3 3.试剂空白

3.1试剂空白吸光度

用指定空白样品测试试剂(盒),在测试主波长下,37℃、340nm波长、1cm光径条件下,记录测试启动时的吸光度(A1)和约5分钟(T)后的吸光度(A2),A2测试结果即为试剂空白吸光度测定值,应不大于0.50。

3.2试剂空白吸光度变化率

记录测试启动时的吸光度(A1)和约5分钟(T)后的吸光度(A2),计算出吸光度变化值(|A2-A1|/T),即为试剂空白吸光度变化率(ΔA/min),应不大于0.002。

3.6.4 4.分析灵敏度

用已知浓度或活性的样品进行测试,记录在试剂(盒)规定参数下产生的吸光度改变。换算为n单位吸光度差值(ΔA)或吸光度变化(ΔA/min)。应符合生产企业给定范围。

3.6.5 5.线性范围

用超出线性范围上限活性的样品和超出或等于线性范围下限活性的样品,混合成至少5个稀释浓度(xi)。分别测试试剂盒,每个稀释浓度测试3次,分别求出测定结果的均值(yi)。以稀释浓度(xi)为自变量,以测定结果均值(yi)为因变量求出线性回归方程。按公式(1)计算线性回归的相关系数(r)。

………………………………(1)

稀释浓度(xi)代入求出线性回归方程,计算yi的估计值及yi与估计值的相对偏差或绝对偏差。

试剂盒至少在(25~1000)U/L(37℃)的线性范围内分析性能应符合如下要求:

5.1线性相关系数r应≥0.990;

5.2(25~100]U/L 范围内,线性绝对偏差应不大于±10 U/L;(100~1000)U/L范围内,线性相对偏差应不大于±10%。

3.6.6 6.重复性

6.1批内重复性

重复性条件下,分别用(35±10)U/L 、(200±20) U/L和(900±100)U/L的血清样品或质控样品测试试剂(盒),重复测试至少10次(n≥10),分别计算测量值的平均值( )和标准差(s)。计算变异系数CV),应不大于5%。

注:出厂检验时生产企业可以根据产品特性对两个浓度样品进行检验。

6.2批内瓶间差(干粉或冻干试剂适用)

分别用(35±10)U/L 、(200±20) U/L和(900±100)U/L的血清样品或质控样品测试同一批号的10个待检试剂(盒),并计算每个浓度10个测量值的平均值( 1)和标准差(s1)。

分别用(35±10)U/L 、(200±20) U/L和(900±100)U/L的血清样品或质控样品对该批号的1个待检试剂(盒)重复测试10次,计算每个浓度结果的均值( 2)和标准差(s2)按公式(2)、(3)计算瓶间差的变异系数(CV)。

当s1<s2时,令CV=0

每个浓度下试剂(盒)批内瓶间差均应不大于5%。

6.3批间差

用(200±20) U/L的血清样品或质控样品分别测试3个不同批号的试剂(盒),每个批号测试3次,分别计算每批3次测定的均值 (i=1,2,3),按公式(4)、(5)计算相对极差(R)。

试剂(盒)批间差相对极差应不大于10%。

3.6.7 7.准确度

7.1相对偏差

7.1.1用可用评价常规方法的有证参考物质CRM)对试剂(盒)进行测试,重复检测3次,取测试结果均值(M),按公式(6)计算相对偏差(B%)。相对偏差应不大于10%。

7.2.2用由IFCC肌酸激酶参考测量程序定值的参考范围上限和参考范围上限2至5倍浓度水平各一个人源样品(可适当添加被测物,以获得高浓度的样品)对试剂(盒)进行测试,每个浓度样品重复检测3次,分别取测试结果均值,按公式(6)计算相对偏差。相对偏差应不大于10%。

B%=(M-T)/T×100%………………(6)

式中:M为测试结果均值;

T为标准物质标示值,或各浓度人血清定值。

7.2比对试验

参照CLSI EP9-A2的方法,用不少于40个在检测浓度范围内不同浓度的人源样品,以生产企业指定的分析系统作为比对方法,每份样品按待测试剂(盒)操作方法及比对方法分别检测。用线性回归方法计算两组结果的相关系数(r)及每个浓度点的相对偏差。相关系数 r≥0.975,相对偏差应不大于±10%

注:

1.型式试验时,可采用上述方法之一测试试剂(盒)的准确度。

2.出厂检验时,生产企业可以选择以上检验方式,或用与选定校准品配套的质控品进行准确性实验,试验方法自行确定。

3.6.8 8.稳定

8.1效期稳定性:试剂(盒)在规定的贮存条件下保存有效期末,产品的性能应至少符合线性、准确度和重复性的要求。

8.2复溶稳定性(干粉或冻干试剂适用):干粉试剂开瓶后(复溶后)在规定的贮存条件下保存至预期时间内,产品的性能应至少符合线性、准确度和重复性。

3.6.9 9.校准品和质控品(如适用)

若试剂盒配套校准品和质控品,应提供校准品溯源性说明及质控品定值说明。

3.7 (七)产品的临床要求

试剂(盒)按照《体外诊断试剂注册管理办法》(试行)、《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》及《北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则》进行临床试验。

执行的基本原则至少包括以下几个方面:

1.在两家省级医疗卫生单位完成临床研究;

2.“已有同种批准上市”的试剂(盒)应与已批准上市产品针对临床样本进行比对试验。

3.临床试验协议:分别由临床试验机构及申请人签章。

4.临床试验方案:由各承担临床试验的主要负责人(签名)、临床试验机构(签章)、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章、伦理委员会盖章。

5.各临床试验机构的临床试验报告,报告封面应包括:

5.1进行临床试验产品的产品名称;

5.2临床试验开始日期和完成日期;

5.3各承担临床试验的主要负责人签名、临床试验机构签章、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章;

5.4产品注册申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。

6.对所有临床试验结果的总结报告:

6.1由临床试验机构或申请人完成;

6.2封面内容与各临床试验机构的临床试验报告的封面内容相同。

7.临床样本的要求:综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择研究单位,症状典型和非典型的,一般临床研究的总样本数至少为200例。

8.如果申报的试剂产品同时适用于血清、血浆样本。血清(或血浆)的试验例数按照《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》要求的例数进行;同时,还要进行血清、血浆检验结果一致性的比对。

9.异常样本、正常样本应均匀分布,异常样本量应不少于30%。

3.8 (八)试剂(盒)说明书、标签、包装标识

3.8.1 ——试剂(盒)说明书

试剂(盒)说明书应当符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求,审查要点为:

1.产品名称

通用名称:肌酸激酶测定试剂盒(磷酸肌酸底物法)

商品名称:

英文名称:Creatine kinase Assay Kit

2.应说明试剂(盒)的包装规格

3.预期用途:本试剂(盒)用于体外定量测定人血清或血浆中的肌酸激酶的活性。

4.临床意义:肌酸激酶主要存在于骨骼肌心肌,在脑组织中也存在。各种类型的进行性肌萎缩时,血清CK活性增高。神经因素引起的肌萎缩脊髓白质炎时,CK活性正常。皮肌炎时CK活性可轻度或中度增高。急性心肌梗死后的2~4hCK活性开始增高,可高达正常上限的10~20倍。CK对心肌梗死诊断较AST、LDH的特异性高。但此酶增高的持续时间较短,24~天就恢复正常。病毒性心肌炎时。CK活性也明显升高,对诊断及判断预后有参考价值。

CK增高还见于脑血管意外脑膜炎甲状腺功能低下患者。还应注意到,一些非疾病因素如剧烈运动、各种插管及手术、肌内注射冬眠灵抗生素也可能引起CK活性增高。

注:生产企业可根据自身产品情况编写,如有新的临床意义,应提供相应依据。

5.检验原理:

CK催化CrP转变成Cr,同时ADP磷酸化成ATP,然后进行酶偶联反应。反应式如下:

上述反应式中,第一步CK反应产生ATP,用HK/G6PD(己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)偶联反应,最终使NADP转变成NADPH,可在340nm波长进行监测。

6.主要组成成份:对于产品中包含的试剂组份应有名称、数量、每一组份中的主要成分在反应体系中的比例或浓度,如果对于正确的操作很重要、应提供其生物学来源、活性及其他特性;对于试剂盒中含有校准品、质控品,说明主要组成成份及其生物学来源,注明校准品的定值及其溯源性,注明质控品的允许范围。

7.应说明贮存条件及有效期;

8.应说明可适用仪器的名称及型号;

9.应说明对样本的要求,包括样本采集过程中的注意事项,为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂,已知的干扰物、能够保证样本稳定的贮存、处理和运输的方法;

如:血清样本室温保存4h、4℃保存8~12h,冰冻3~4天。标本采集后应尽快分离出血清,避光至冰箱保存。

10.应说明检验方法,至少包括试剂配制、试验条件、校准程序、校准间隔、质量控制程序、试验结果的计算;

11.应有参考值范围,并简要说明确定的依据;

如:37℃ 健康成年男性:38~174U/L;

健康成年女性:26~140U/L。

12.应有检验结果的解释,说明可能对试验结果产生影响的因素;

13.应说明检验方法的局限性;

说明该检验方法由于哪些原因会使测量结果产生偏离。

如:红细胞不含CK,轻度溶血无影响。中度及重度溶血时,因红细胞释放出AK、ATP、及G6PD会干扰检测结果。

若超出线性范围可稀释后测定,应明确最大稀释比例。

14.应说明产品性能指标,并符合注册产品标准的要求;

15.应说明必要的注意事项,如本品仅用于体外诊断;CK活性不稳定,血清保存期间易丧失活性,应严格按照样本要求操作等,若该产品含有人源或动物源物质,应给出具有潜在感染性的警告;

16.注明引用的参考文献;

17.注明生产企业,包括企业名称、地址(注册地址和生产地址不同的应分别列出)、邮政编码、电话和传真号码、网址;

18.注明医疗器械生产企业许可证编号;

19.注明医疗器械注册证书编号;

20.注明产品标准编号;

21.注明说明书批准日期及修订日期。

3.8.2 —— 外包装标签

外包装标签上应有如下信息:

1.生产企业名称和地址。

2.试剂(盒)名称。

3.批号。如试剂(盒)包含不同批号的组件,外包装的批号应能保证每个组件的批号可从生产企业的生产记录中溯源。

4.规格。应包含体积或复溶后的体积。

5.预期用途。如试剂(盒)名称不能反映试剂(盒)的预期用途,应提供简要的预期用途说明。

6.体外诊断用途。应说明试剂的体外诊断用途。

7.储存和处置条件。应提供在未开封状态下可保证试剂、校准品和质控物质的稳定状态的必要储存条件;应规定影响稳定性的其他条件(如适用);应规定产品处置时所采取的所有其他特殊措施(如适用)。

8.失效期。应明示在规定储存条件下的失效期;失效期应以年、月,适当时以日表示;如仅给出年月,失效期应为指定月的最后一天;外包装标签上明示的失效期应为最早到期组件的失效期。

9.警告和预防措施。如体外诊断试剂(盒)被认为有危险性(例如:化学,放射性或生物危害性),外包装应标有适当的警示危险的文字或符号,YY/T 0316的要求适用;对于化学危害,如试剂(盒)没有随带含有适当的危险和安全性说明的使用说明,则应在外包装的标签上进行说明。

3.8.3 —— 初始包装标签

如初始包装同时也是外包装,则外包装标签的要求也适用。

初始包装标签上应提供如下信息:

小标签规定。如瓶标签上可利用的空间太小以致于不能包括下述所需全部信息,则5)、6)和7)项的信息可省略或删除。

1.生产企业名称或等同的商标或标志。

2.产品名称。产品名称应确保使用者能正确识别产品。

3.批号。

4.规格。例如:质量,体积,复溶后的体积。

5.体外诊断用途。

6.储存和处置条件。应提供未开封状态下保证产品的稳定状态必需的储存条件;如与外包装提供的条件不同,还应提供产品处置所采取的所有其他特殊措施;

7.失效期。应明示规定储存条件下的失效期 ,表示方式见外包装标签。

8.警告和预防措施。如体外诊断试剂(盒)被认为有危险性(例如:化学,放射性或生物危害性),外包装应标有适当的警示危险的文字或符号,YY/T 0316的要求适用;对于化学危害,如试剂(盒)没有随带含有适当的危险和安全性的说明的使用说明,则应在外包装的标签上进行说明;适用时,应明示试剂预期为一次性使用。

3.9 (九)注册单元划分的原则

试剂(盒)的注册单元应为单一试剂(盒),一个注册单元可以包括不同的包装规格。

3.10 (十)出厂检验原则

每批试剂(盒)出厂检验至少进行以下几项内容:外观、装量、试剂空白吸光度或吸光度变化率、准确度、批内重复性。

《肌酸激酶(CK)测定试剂盒技术审评规范》

4 编制说明

4.1 一、编写目的

2007年《体外诊断试剂注册管理办法》(试行)、《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》、《体外诊断试剂说明书编写指导原则》均已发布,为了指导和规范肌酸激酶测定试剂(盒)技术审评工作,帮助审评人员理解和掌握该类产品的性能、预期用途等内容,把握技术审评工作基本要求和尺度,对产品安全性、有效性作出系统评价;同时也为了指导生产企业的产品注册工作。

4.2 二、编写依据

本规范主要依据《医疗器械监督管理条例》、《体外诊断试剂注册管理办法》(试行)、《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》、《体外诊断试剂说明书编写指导原则》。产品的主要技术指标参考了《临床化学体外诊断试剂(盒)通用技术要求》国家标准的报批稿,在规范的制订过程中我们还征求了有关专家及北京主要生化试剂生产厂家的意见。

4.3 三、编写格式

本规范正文的编写大纲主要遵从国家食品药品监督管理局于2005年9月香山会议确定的编写大纲进行编制。

4.4 四、部分内容的编写说明

1.参考国标、行标、规范、指导原则、临检规程、EP,技术指标的依据

2.测量精密度:在国家标准《临床化学体外诊断试剂(盒)通用技术要求》(报批稿)中没有明确规定测量精密度样品的要求,经专家讨论会及生产企业实际验证决定,试剂(盒)参考范围为0~X区间浓度时,使用用高、低两个水平浓度,试剂(盒)参考范围为X1~X2区间浓度时,使用用高、中、低三个水平浓度的控制血清或新鲜人血清测试试剂(盒)进行试验。

3.准确度:型式试验时,建议按如下优先顺序,采用下列方法之一测试试剂(盒)的准确性。相对偏差、回收试验、比对试验。由于出厂检验批次多,校准品、质控品用量大、费用高,因此建议出厂检验时,生产企业可以选择型式检验方式,或用与选定校准品配套的质控品进行准确性实验,试验方法自行确定。与选定校准品配套的质控品是指校准品、质控品为同一生产企业生产,在同一型号仪器上使用的。

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    2020/10/21 19:16:20 | #0
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本页最后修订于 2013年4月27日 星期六 0:45:27 (GMT+08:00)
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