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结肠组织癌性病变

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1 概述

结肠组织癌性病变(cancer of colon)是西欧、北美等发达国家最常见的恶性肿瘤,也是我国九大常见恶性肿瘤之一。在过去30多年的时间里,包括我国在内的多数国家或地区结肠组织癌性病变发病率呈上升趋势。在我国,因结肠组织癌性病变死亡者,男性居恶性肿瘤死亡的第5位,女性居第6位。

流行病学的观点看,结肠组织癌性病变的发病与社会环境生活方式(尤其是饮食习惯、缺乏体力活动)、遗传因素有关。年龄、结直肠息肉史、溃疡性结肠炎胆囊切除史也是结肠组织癌性病变的高危因素。但总体而言,结肠组织癌性病变的病因似不十分清楚。

贫血结肠内瘘、部分或完全性肠梗阻和肠穿孔等是结肠组织癌性病变常见并发症,亦为病人就诊的主要原因。

结肠组织癌性病变的治疗仍以外科手术为根治的基础,有手术适应证者仍以外科手术为首选治疗方式。其根治性手术为原发灶大块切除。

在决定结肠组织癌性病变疗效的众多因素中,肿瘤的病理分期是最重要的因素。此外,肿瘤的病理类型,患者的年龄、性别,病程,肿瘤的部位、大小转移浸润的程度,手术治疗方式,术后辅助治疗,病人的全身状况,术后并发症出现的大小及多少等对预后均有不同程度的影响。

2 疾病名称

结肠组织癌性病变

3 英文名称

cancer of colon

4 结肠组织癌性病变的别名

colonic carcinoma;结肠癌

5 分类

1.肿瘤科 > 腹部肿瘤 > 肠道肿瘤 > 结肠肿瘤

2.普通外科 > 结肠疾病 > 结肠肿瘤

6 ICD

C18.9

7 流行病学

从全世界范围看,我国为结肠组织癌性病变低发地区,我国常见恶性肿瘤死亡率的位次,男女性均居第5位。但从近年上海市肿瘤登记处的统计资料来看,结肠组织癌性病变发病率呈明显上升趋势。对比1972~1974年与1993~1994年20年来结肠上升104.1%(男),98.7%(女)。由于人们的生活方式变化,尤其是膳食结构的改变,到本世纪末结肠组织癌性病变发病率将可能继续上升。因此,有必要充分认识结肠组织癌性病变的流行特征和探讨影响结肠组织癌性病变发病的可能病因因素,以便为结肠组织癌性病变的防治提供依据。通过近年国内外开展了大量的流行病学研究,结肠组织癌性病变发生与环境、饮食及遗传因素的相关性已日益明确。

7.1 时间趋势

在过去的20年中,世界大多数国家或地区结肠组织癌性病变的发病率呈上升趋势,并以发病率较低的地区更为显著,只有极个别地区结肠组织癌性病变的发病率有所下降。在我国结肠组织癌性病变发病率的时间趋势变化亦是如此。上海肿瘤登记处的资料表明:结肠组织癌性病变发病率有较大幅度上升,1972~1974年结肠组织癌性病变的世界人口标化发病率为6.1/10万,1987~1989年为11.2/10万,上升了84.6%,年平均上升4.2%;结肠组织癌性病变发病率位次由第6位上升至第4位,目前仅次于胃、肺、肝癌。同期上海市男女性结肠组织癌性病变的5年观察生存率与相对生存率有较大的提高,与上海市结肠恶性肿瘤的5年生存率比较,男性结肠组织癌性病变的5年生存率处于第3位(仅次于膀胱癌鼻咽癌),女性处于第4位(位于乳房、宫颈、卵巢癌之后)。

7.2 地区分布

世界各地结肠组织癌性病变的发病率和病死率差异很大,发病高的地区与发病低的地区之比可相距10~20倍以上。北美、北欧和西欧以及新西兰等发达国家(日本与芬兰除外)结肠组织癌性病变的发病率较高;东欧和南欧、拉丁美洲的以色列犹太人的发病率居中;亚洲、非洲和大多数拉丁美洲国家的发病率最低。经济发展的差异具有与地理因素同等的重要性。

7.3 个体因素

7.3.1 (1)年龄分布

结肠组织癌性病变发病率随年龄的增大而趋逐步上升,85岁以上年龄组发病率略有降低(图1)。

近年来青年人结肠组织癌性病变受到许多人的关注,并有一些临床研究资料提示:我国青年人结肠组织癌性病变可能较其他地区高发。根据1978~1982年我国上海市和美国(白人)的年龄组发病率估计,上海市青年人(30岁以下)结肠组织癌性病变发病率(1.0/10万)比美国白人的发病率(0.3/10万)高,而后者≥30岁组结肠组织癌性病变发病率(90.2/10万)较上海高2~3倍(35.0/10)。移民流行病学研究表明:青年人结肠组织癌性病变可能与遗传联系较为密切,并不因为移居改变了环境因素而导致青年人结肠组织癌性病变发病率的明显变化。

7.3.2 (2)性别分布

大多数国家男性结肠组织癌性病变的发病率与女性相似。在美国白人男性结肠组织癌性病变发病率略高,但在非白人中,男性和女性结肠组织癌性病变的比例大致相等。在大多数国家,年轻的结肠组织癌性病变患者中以男性占多数。

7.3.3 (3)宗教

生活在美国加里福尼亚的第七日安息会教徒(the seventh day adventists)以素食为主,其结肠组织癌性病变的病死率比该地区的一般人群低60%。在印度孟买,多吃肉类食品的教徒结肠组织癌性病变的发病率比食素的印度教徒高。宗教因素的研究反映出生活方式、饮食习惯对结肠组织癌性病变发病的影响。

7.3.4 (4)种族

大多数地区白人结肠组织癌性病变发病率比黑人高。但在20岁以下年龄组,非白人结肠组织癌性病变病死率和发病率都高于白人,非白人结肠组织癌性病变发病率是2.0/10万,白人是1.3/10万。新加坡华人的结肠组织癌性病变发病率较马来西亚人与印度人高3倍,上述这些现象主要是因为生活方式的不同所致,而结肠组织癌性病变的种族本身的差异是有限的。

7.3.5 (5)移民

在进行了大量移民流行病学研究后证实,起决定性作用的因素是环境因素而非遗传因素。移居美国的第1代与第2代日本移民患结肠组织癌性病变的机会是生活在本土的日本人的2.5倍。移居在美国的中国移民结肠组织癌性病变的发病率与病死率也明显高于本国居民,而与美国居民相接近,是中国(上海)人的7倍;而女性的结肠组织癌性病变发病率处于中国人与美国白人之间,比中国人高3~4倍。

7.4 结肠组织癌性病变解剖部位分布

结肠组织癌性病变高发地区以乙状结肠较多见。从分布图形来看,高发区与低发区结肠组织癌性病变不同解剖部位的比例大致相同,而差异较大的是低发地区乙状结肠组织癌性病变发病率较低;与此相反,低发地区的右半结肠组织癌性病变比例较高。这就提示不同地区、不同部位结肠组织癌性病变的致病因素可能有所差异。

8 结肠组织癌性病变的病因

一些结肠组织癌性病变流行病学研究表明:社会发展状况、生活方式及膳食结构与结肠组织癌性病变密切相关,并有现象提示影响不同部位、不同年龄组结肠组织癌性病变发病的环境、遗传因素可能存在差异。环境(尤其是饮食)、遗传、体力活动、职业等,是影响结肠组织癌性病变发病的可能病因因素。

8.1 饮食因素

流行病学研究表明,有70%~90%的肿瘤发病与环境因素和生活方式有关,而其中40%~60%的环境因素在一定程度上与饮食、营养相关联,故在肿瘤发病中饮食因素被看作是极为重要的因素。

8.1.1 (1)高脂、高蛋白、低纤维素的作用机制

归纳如下:

①影响肠道脂质代谢,高脂饮食使7a-脱羟基酶活性增高,导致次级胆酸形成增多,而纤维素的作用正相反,并通过抑制重吸收、稀释及吸附、螯合作用,降低肠道的脱氧胆汁酸浓度增加粪便中固相物质,促进排出;一些饮食因素(如钙离子)可降低肠道离子化脂肪酸和游离胆汁酸的水平,这两种物质均对肠道上皮有损伤作用;抑制肠道胆固醇的降解。牛奶乳糖半乳糖具有抑制胆烷氧化还原作用。

②纤维素还具有改变肠道菌群,影响肠黏膜结构和功能的作用,并影响黏膜上皮细胞生长速度,调解肠道酸碱度,以及通过黏蛋白加强黏膜屏障作用,减少肠内有毒物质对肠上皮的侵害。

③高脂肪及部分碳水化合物能增加肠道细胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鸟氨酸脱羟酶、硝基还原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、环氧酶),促进致癌物、辅癌物的产生。

生物大分子活性的影响。当胞浆酸化时,DNA合成受抑,细胞周期延长。

8.1.2 (2)维生素

病例对照研究表明胡萝卜素维生素B2维生素C维生素E均与降低结肠组织癌性病变发病相对危险度有关,并呈剂量反应关系。维生素D和钙具有保护作用。

8.1.3 (3)葱蒜类

葱蒜类食品对机体的保护作用已受到广泛的重视,并在实验中多次证实了该类食物对肿瘤生长的抑制作用。大蒜油能明显减少用二甲基胆蒽引起的结肠黏膜细胞损伤,并能使小鼠结肠组织癌性病变诱发率降低75%。病例对照研究结果,高摄入蒜类食品者结肠组织癌性病变的发病危险是低摄入组的74%。

8.1.4 (4)食盐和腌制食品

食盐量与胃癌、结肠组织癌性病变、直肠癌之间的关系,研究高盐摄入量组,3种癌症的相对危险度均增高,病例对照研究结果提示每周摄取3次以上腌制食品发生结肠组织癌性病变的超额危险度是不足1次者的2.2倍(P<0.01),左半结肠组织癌性病变为2.1倍,右半结肠组织癌性病变为1.8倍。该危险因素的解释可能与食品腌制过程所产生的致癌物有关,而高盐摄入可能是一种伴随状态。

8.1.5 (5)茶

茶多酚是1种强抗氧化剂,能抑制致癌剂的诱癌作用。病例对照研究结果,每周饮茶(绿茶红茶)3次以上者的直肠癌发病危险为不足1次者的75%,而与结肠组织癌性病变组相关不密切。近10余年来,研究提示饮茶与结肠组织癌性病变发病危险呈显著负相关性,但也有与此相反结果报道。由于饮茶对防止结肠组织癌性病变的保护性作用的人群研究结果较少,目前还难以评价饮茶在人结肠组织癌性病变发病过程中所起的作用。咖啡与结肠组织癌性病变之间的关系尚难以确定。

8.1.6 (6)微量元素矿物质

①硒:多种癌症的病死率(包括结肠组织癌性病变)与当地膳食硒摄入量及土壤硒含量呈负相关。推测硒和钾与结肠组织癌性病变低发病危险性相关。但有认为这些因素可能仅仅是一些伴随因素,而并不直接影响人群结肠组织癌性病变的发生风险

②钙:动物实验表明,钙能改善脱氧胆胆酸对肠道上皮的毒性作用。有学者认为肠道中胆汁酸与游离脂肪酸的浓度增加可以促进结肠组织癌性病变的发生,而钙可以与之结合形成不溶性的皂化物,使得它们对肠道上皮刺激与毒性作用减轻。一些流行病学研究也提示,钙摄入可防止结肠组织癌性病变的发生起保护作用。

8.2 职业因素与体力活动

结肠组织癌性病变患者中绝缘石棉生产工人较常见,并且动物实验已证实吞食石棉纤维能够穿透肠黏膜。此外,金属工业、棉纱或纺织工业和皮革制造业等。已经证实,在塑料合成纤维橡胶的生产过程,经常应用的一种化合物质——丙烯腈有诱发胃、中枢神经系统和乳房肿瘤的作用,且接触该物质的纺织工人,其肺癌和结肠组织癌性病变的发病率较高。尽管如此,一般并不认为结肠组织癌性病变是一种职业病

在职业体力活动的分析中发现,长期或经常坐位者患结肠组织癌性病变的危险性是一些体力活动较大职业的1.4倍,并与盲肠癌的联系较为密切。病例对照研究结果,中等强度体力活动对防止结肠组织癌性病变(尤其是结肠组织癌性病变)起保护性作用。

8.3 遗传因素

据估计在至少20%~30%的结肠组织癌性病变患者中,遗传因素可能起着重要的作用,其中1%为家族性多发性息肉病及5%为遗传性无息肉结肠结肠组织癌性病变综合征患者。遗传性家族性息肉病中80%~100%的患者在59岁以后可能发展为恶性肿瘤。此外,家族性结肠多发性息肉病患者发生左侧结肠组织癌性病变占多数,而遗传性非息肉综合征患者多患右侧结肠组织癌性病变。

通过全人群的病例对照谱系调查(1328例结肠组织癌性病变先证者家系和1451例人群对照家系),结果表明:各不同先证者组别一级亲属结肠组织癌性病变曾患率显著高于二级亲属。结肠组织癌性病变先证者诊断时年龄与其一级亲属结肠组织癌性病变发病风险有关,先证者年龄越轻,家族一级亲属发生结肠组织癌性病变的相对危险度越大,≤40岁结肠组织癌性病变先证者一级亲属的相对危险度是>55岁组的6倍。对于有结肠组织癌性病变家族史的家族成员(一级亲属),尤其是对结肠组织癌性病变发病年龄在40岁以下者的家族成员,应给予高度重视。

8.4 疾病因素

8.4.1 (1)肠道炎症与息肉

肠道慢性炎症和息肉、腺瘤及患广泛溃疡性结肠炎超过10年者:发生结肠组织癌性病变的危险性较一般人群高数倍。有严重不典型增生的溃疡性结肠炎患者演变为结肠组织癌性病变的机会约为50%,显然,溃疡性结肠炎患者发生结肠组织癌性病变的危险性较一般人群要高。我国的资料提示发病5年以上者患结肠组织癌性病变的风险性较一般人群高2.6倍,而与直肠癌的关系不密切。对于病变局限且间歇性发作者,患结肠组织癌性病变的危险性较小。

Crohn病亦是一种慢性炎症性疾病,多侵犯小肠,有时也累及结肠。越来越多的证据表明Crohn病与结肠和小肠腺癌的发生有关,但其程度不及溃疡性结肠炎。

8.4.2 (2)血吸虫病

根据1974~1976年浙江省肿瘤死亡回顾调查和1975~1978年中国恶性肿瘤调查资料以及中华血吸虫病地图集,探讨了血吸虫病流行区与结肠组织癌性病变发病率和病死率之间的相关性。我国南方12个省市自治区和浙江省嘉兴地区10个县的血吸虫病发病率与结肠组织癌性病变病死率之间具有非常显著的相关性。提示在我国血吸虫病严重流行地区,血吸虫病可能与结肠组织癌性病变高发有关。但从流行病学研究所得的关于结肠组织癌性病变与血吸虫病相关的证据很少。如目前在血吸虫病日渐控制的浙江嘉善县,该地区结肠组织癌性病变病死率与血吸虫病发病率均曾为我国最高的地区,血吸虫病感染率明显下降。然而,根据近年来调查结果表明,结肠息肉癌变的流行病学及病理学研究报告也认为,息肉癌变与息肉中血吸虫虫卵的存在与否无关。此外,在上述两地区进行的人群结肠组织癌性病变普查结果也不支持血吸虫病是结肠组织癌性病变的危险因素。病例对照研究结果,未发现血吸虫病史与结肠组织癌性病变发病存在相关性。

8.4.3 (3)胆囊切除术

近年来我国大约有20篇以上的文献论及胆囊切除术与结肠组织癌性病变发病的关系。其中一些研究表明胆囊切除术后可以增加患结肠组织癌性病变的危险性,尤其是近端结肠组织癌性病变。男性在做胆囊切除术后患结肠组织癌性病变的危险性增加;与之相反的是女性在做该手术以后患直肠癌的危险性反而下降了。也有观点认为胆囊切除后对女性结肠组织癌性病变的影响比男性大。

目前普遍认为肿瘤的发生是多种因素共同作用的结果,结肠组织癌性病变也不例外。结肠组织癌性病变作为一种与西方社会生活方式密切相关的疾病,在其病因上也与之紧密相关,并认为饮食因素的作用最为重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高热量及缺乏纤维素摄入”的病因模式占主导地位,多数研究结果与此模式相吻合。其他一些致癌因素相对作用较弱,如疾病因素、遗传因素、职业因素等。可以这样认为:结肠组织癌性病变的致癌过程是以饮食因素的作用为主的,结合其他一些因素的多环节共同作用的结果。随着病因学研究的深入与多学科的渗透,目前已在病因假设对结肠组织癌性病变的致癌机制又有了新的认识。就流行病学领域而言,更为广泛地应用现代科技,对一些以往的结果不太一致的因素进行更深刻的认识,对流行病学的结果所提示的可能病因将会进一步阐明。

9 病机

9.1 发病机制

基于现代生物学与流行病学的研究,日渐明确结肠组织癌性病变是由环境、饮食及生活习惯与遗传因素协同作用的结果,由致癌物的作用结合细胞遗传背景,导致细胞遗传突变而逐渐发展为癌,由于结肠组织癌性病变发病过程较长,有的具有明显的腺瘤癌前病变阶段,故结肠组织癌性病变已成为研究肿瘤病因与恶性肿瘤发病机理的理想模型。在病因方面,除遗传因素外,其他因素根据导致细胞遗传的变化与否,归纳为2大类,即:遗传毒性致癌物及非遗传毒性致癌物。

结肠组织癌性病变是多因素、多阶段,各种分子事件发生发展而形成的。各种因素可归纳为内源性及外源性因素2类,肿瘤的发生是内外因交互作用的结果。外因不外乎理化与生物源性因素,内因为遗传或获得性的基因稳定,微卫星不稳定以及染色体不稳定。在结肠组织癌性病变逐步发生发展演进过程中,分子事件可为初级遗传事件(primary genetic events)及次级分子事件(secondary molecular events)。前者为基因结构的突变,后者为发展演进过程中基因表达改变,均未涉及基因结构上的变化,如蛋白质、酶水平变化及其翻译修饰中磷酸化、乙酰化或糖基化作用。恶性肿瘤为一类细胞遗传性疾病的概念日益明确,在结肠组织癌性病变发病学上与发病机制上,不同的遗传学背景具有不同的易感性,从而也确定了结肠组织癌性病变发病机理上的特征,现从以下3方面分别叙述结肠组织癌性病变的恶性转化过程。

9.1.1 (1)结肠组织癌性病变的恶性转化过程

恶性转化过程是初级遗传事件的全过程,由一组遗传毒性化合物(genotoxic carcinogen),即致癌物启动(启动子,initiator),对细胞多次打击,致使DNA发生相应的基因突变,基因表型(genotype)改变,导致细胞发生遗传性转化——癌变。在结肠组织癌性病变发生中,形态学上,其表型(phenotype)包括上皮过度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸润与转移等各阶段。

部分结肠组织癌性病变源于腺瘤,腺瘤从发生到形成且伴有非典型增生可能经历较长的时期,有利于观察及研究,因此参与分子事件的癌基因抑癌基因被发现的亦较多。APC基因(adenomatous polyposis coli)及c-myc基因是腺瘤阶段最早涉及的初级遗传事件。

癌变除发生于腺瘤外,也可发生于平坦黏膜,上皮过度增生的分子事件包括与腺瘤阶段有关的基因,总计至少涉及9~10个基因的分子事件,可归纳为显性作用的原癌基因及隐性作用的抑癌基因2大类。

9.1.1.1 ①显性作用的原癌基因

一般为正常细胞生长的正调节因子,单个等位基因突变足以使细胞表型改变,即基因结构改变。即使仅在单个染色体的基因突变,也可致其表型改变。

9.1.1.1.1 A.c-myc基因

c-myc基因是腺瘤前阶段突变基因,定位于8q24区段,70%左右的结肠组织癌性病变,尤其在左侧结肠组织癌性病变中c-myc过度表达可高达数倍至数十倍。在生长快的正常细胞中其表达水平也较高,可见其对调控细胞增殖起着重要作用。APC基因与c-myc的过度表达具有内在联系,无c-myc突变者无一例有APC基因丢失,c-myc基因还具有调节ras基因的功能。

9.1.1.1.2 B.Ras基因

大于1cm腺瘤的结直肠腺瘤有50%的机会可检得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1个发生点突变,在<1cm者点突变约10%,突变率与腺瘤非典型增生程度直接相关,可作为腺瘤伴恶性潜在性的信号,故目前有人以突变检出率估计恶性程度及推测预后。绝大部分ras基因突变发生在Ki-ras基因的第12和第13密码子中,占所有突变密码子的88%,其他常见部位为第61密码子。在中国人的结肠组织癌性病变研究中两株细胞系HR8348及Hce8693皆为Ki-ras第12密码子,在其第2个G→C碱基转换。在35例中国人结肠组织癌性病变细胞中37%有Ki-rar基因片段,我国也成功地在33.3%(6/18)结肠组织癌性病变患者粪便中以非放射性核素方法检得突变Ki-ras基因片段,为分子诊断提供可能。

9.1.1.2 ②隐性作用的抑癌基因

为负调节因子,单个等位基因缺失或突变时,另一染色体上的相应基因仍能维持其原有功能的正常表型,只有在2个等位基因均缺失或突变时,才导致该基因的功能紊乱、表型改变以致细胞增生失控进而癌变。

9.1.1.2.1 A.APC基因

APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中发现并得到克隆,位于5q21。FAP为常染色体显性综合征,FAP尚可伴有结肠外病变,如伴骨病纤维病的Gardner综合征,伴脑瘤的Turcot综合征,均有染色体5q21的遗传缺失,等位基因丢失(杂合性丢失)。在无家族史的结肠组织癌性病变中35%~60%患者亦存在该基因的丢失。

MCC基因也位于5q2l,与APC基因位点接近,两者在结构上还有相似序列的片断。但FAP家族很少有MCC基因突变,大约15%散发性结肠组织癌性病变中因体细胞突变而失活,突变发生在G-C碱基对上(G-C→A-T)。

约50%的后期腺瘤及70%以上结肠组织癌性病变中可检出在染色体18q21区带有杂合性丢失。从该区带克隆出1个新基因,即DCC基因,为一大基因,超过70kD,至今其功能尚未完全确定,DCC基因在结肠组织癌性病变中的失活很可能引起对来自其他细胞、细胞外基质或可溶性分子等细胞外信息分子的识别发生变化,从而获得某些恶性表型。

9.1.1.2.2 D.p53基因

人p53基因位于17号染色体短臂上(17p13.1),长16~20kD,由11个外显子组成,编码着393个氨基酸组成的核磷酸蛋白,因其分子量为53kD而得名。它是目前研究得最多的1个抑癌基因,普遍与各类肿瘤相关。75%结肠组织癌性病变可发生染色体17短臂等位基因丢失(17p),而在腺瘤中很少见。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因,保持细胞周期正常运转,调节细胞周期进展。近年来对细胞凋亡的研究较多,凋亡又称进行性程序性死亡,是细胞自我破坏的机制,可对抗肿瘤形成时异常细胞的堆积,故凋亡功能被抑制将导致肿瘤的发生。WT-p53与诱导凋亡相关,WT-p53在大多数肿瘤中发生突变,重排、易位,其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大肠黏膜上皮细胞增生转化而发生癌变。

在初级遗传事件中,参与结肠组织癌性病变发生的基因包括显性的癌基因及隐性的负调节抑癌基因,如按其作用功能可归纳为2大类,即与复制信号途径有关的基因以及保证DNA正确复制的基因,前一类如Ki-ras,APC及DCC,后一类基因为hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前对各基因作用机制的认识见(表1)。

9.1.2 (2)结肠组织癌性病变的恶性演进过程

恶性演进即肿瘤的浸润转移等扩散过程,也就是次级分子事件,是基因表达产物的作用结果(图2)。在这些物质或因子作用下,原位癌进一步生长失控,摆脱正常细胞或周围细胞而浸润、扩散与转移,导致恶性演进。结肠组织癌性病变的演进过程与其他肿瘤类似,可有如下的主要变化:

9.1.2.1 ①结肠组织癌性病变细胞过度生长

结肠组织癌性病变细胞过度生长,摆脱正常生长规律。此过程中包括生长因子、原癌基因及转移抑制基因等功能改变,已证实结肠组织癌性病变细胞可产生血管生长素(angiogenin)及碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF),转化生长因子α及β(TGF-α、TGF-β),相互协同,丰富血供,为肿瘤快速生长提供了条件。

9.1.2.2 ②蛋白受体

癌细胞与基底膜、基质分子附着的相关受体改变,癌细胞的浸润首先是细胞接触并附着基底膜,穿透而到达周围基质,进而向血管外壁移动并进入血管,此间有赖于各成分间的受体与配体的相互作用(receptor-ligend interaction)。结肠组织癌性病变细胞上的结合蛋白与正常上皮细胞和基质相互作用中,有关结合蛋白是相同的,仅有表达水平的差异,在结肠组织癌性病变细胞与基底膜及基质的分子附着处,存在特定的蛋白受体:

分子量67kD蛋白,存在底面细胞膜内,与层黏蛋白有高亲和性。另一蛋白的分子量为32kD,也有高亲和性,这两个结合蛋白在结肠转移癌中均有表达增高,且与病程进展Dukes分期相关。

9.1.2.2.1 B.整合性蛋白(integrin)

是由α及β两肽链结合构成的细胞表面受体家族,可分别与层黏蛋白、胶原蛋白及纤维蛋白(fibronectin)发生特异性结合,是介导细胞-细胞,细胞-细胞外基质的1组受体,与细胞生长、分化、形成连接及细胞极性有关。

9.1.2.2.2 C.凝集素(lectin)

能与糖或寡糖特异性结合的蛋白分子量为31kD,在癌细胞中明显升高,良性肿瘤中无表达,与血清CEA水平明显相关,与瘤期进展亦相一致。此外淋巴细胞中的有关受体CD44在上皮细胞中亦有表达,分为上皮细胞型及淋巴细胞型CD44,是对玻璃酸酶识别的主要受体,亦可与底膜及基质蛋白结合,在结肠组织癌性病变中CD44明显高于邻近的正常黏膜。

9.1.2.3 蛋白酶类的改变

脱离基底膜与基质,癌细胞浸入血流或淋巴流,构成浸润与转移:蛋白酶类的改变是其分子事件的基础,结肠组织癌性病变细胞可自泌蛋白酶:

9.1.2.3.1 A.IV型胶原酶

结肠组织癌性病变至少可产生3种分子量分别为:64kD、72kD和92kD的胶原酶,均可高于正常黏膜,可降解Ⅳ型胶原、纤维蛋白及层黏蛋白,但不能降解间质中的Ⅰ型和Ⅲ型胶原。

9.1.2.3.2 B.尿激酶

纤溶酶激活因子,结肠组织癌性病变可分泌尿激酶,其产生与肿瘤分化呈负相关,大肠腺瘤与癌中均比正常高。

9.1.2.4 ④受体和配体结合

肿瘤细胞脱落后直接接种于腔隙表面,其分子变化为:结肠组织癌性病变细胞分泌一类配体,与转移涉及的上皮间隙的内衬细胞的受体结合,从而形成种植,配体包括癌细胞抗原、黏液或血型抗原。

9.1.3 (3)结肠组织癌性病变的遗传易感性

恶性肿瘤发生发展中受到外界的因素及遗传背景的影响,客观地形成了某些高发人群或易感人群

9.1.3.1 ①结肠组织癌性病变抑癌基因的缺失或突变

抑癌基因突变,相应的细胞生长脱离调节,以致发生癌性生长,在结肠组织癌性病变中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失,极易受致癌物的打击,形成一组易感人群,如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner综合征(GS)家系成员,均为潜在的结肠组织癌性病变易感者。1985年Herrer于1例GS患者中发现5q13~15及5q15~22部分缺失,1981年Solomon发现散发性结肠组织癌性病变病人淋巴细胞中等位基因有缺失,即APC及MCC,APC基因突变发生于60%~87%的FAP及GS患者。MCC突变仅在散发型结肠组织癌性病变中发现,突变约15%。APC基因突变是目前在体细胞中可检得的最早的分子事件,干月波等(1994)在中国人的周围淋巴细胞中检得2例(22岁及24岁)FAP家系成员APC基因突变,经纤维肠镜证实2例均为FAP患者,故可在有遗传背景的家系人群中应用筛检,以便及早发现,不失为争取早治的有效措施。

9.1.3.2 ②DNA损伤修复系统缺陷

根据遗传流行病学研究,结肠组织癌性病变存在家族集聚现象,除FAP及GS外,遗传性非息肉病结肠组织癌性病变(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC)占结肠组织癌性病变中的3%~30%。近年来已先后发现6个基因与HNPCC有关,从该类家系可分离出hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2,hMSH3和GTBP/hMSH6基因,与大肠杆菌酵母中的DNA错配修复系统的基因比较列举(表2)。该系统中任一基因发生突变,皆会导致细胞错配修复功能的缺陷或丧失,使细胞内各种自发性或非自发性突变积累增多,继而导致复制错误和遗传不稳定性。近年来的研究发现,在大多数HNPCC患者中存在着遗传不稳定性(genetic instability),表现为复制错误(replication error,RER),即基因组DNA中单个或2~6个核苷酸组成的重复序列的长度发生了改变,据文献报道,HNPCC患者的结肠组织癌性病变中RER阳性率高达86%~100%,其结肠外恶性肿瘤中RER阳性率为100%,而一般散发性结肠组织癌性病变的阳性率仅12%~16%,两者具有显著性差异。结合大肠杆菌和酵母中错配修复系统的研究,人们想到:错配修复基因(mismatch repair gene,MMR)突变引起的细胞DNA错配修复功能缺陷或丧失是导致复制错误的主要原因,从而也可能是导致HNPCC的主要原因。

9.1.3.3 ③遗传不稳定性与结肠组织癌性病变的易感性

HNPCC是一种常见的常染色体显性遗传性疾病。一般来说,HNPCC包括以下2种类型:一种是遗传性部位特异性结肠组织癌性病变(HSSCC),又称LynchⅠ综合征。在临床上两代人中至少有3人发生结肠组织癌性病变,其中至少有1人发生于50岁以前,这类患者发病年龄较一般的结肠组织癌性病变早,70%的肿瘤位于近端结肠;另一种是癌症家族综合征(CFS),又称Lynch Ⅱ综合征,除具有HSCC的特征外,还表现为结直肠外的恶性肿瘤的高发生率,最多见的是子宫内膜癌,其他还有胃、小肠、卵巢、胆道系统的腺癌和泌尿系统的移行细胞癌。

应用各种微卫星标记物,在HNPCC家系连锁分析中发现HNPCC中广泛(3/11)存在错误重复DNA序列如单个至4个核苷酸重复序列(CA)n或(CAG)n,在散发的结肠组织癌性病变中也有所发现,但数量较少(6/46),提示结肠组织癌性病变发生发展中出现频发误差,提示其遗传不稳定的特性,亦是一组易感人群。不论(CA)n、(CAG)n是原因还是结果,它的出现与存在,均显示其易感特征。

HNPCC的发生与错配修复基因突变有关的观点已被越来越多的研究所证实,大部分学者认为错配修复基因的突变是癌变过程中的早期事件。根据Vogelstein的结肠组织癌性病变模式,肿瘤的发生是一个多基因参与、多阶段的过程,包括许多抑癌基因的失活和癌基因的激活。错配修复基因的突变与这些基因的变化是什么关系,它又是通过什么方式最终导致癌肿形成,其机制尚不明了。有报道认为:在结肠组织癌性病变患者中,错配修复功能的缺陷导致的遗传不稳定性,使大肠上皮细胞对TGF介导的生长抑制机制失去反应,从而促使了肿瘤的形成。但这只是其中的一种可能的机制,尚有待于进一步的研究。这些问题的解决可帮助我们更清楚地认识HNPCC的发生和发展,从而通过对某些基因的检测来帮助亚临床诊断和早期诊断,尽早给予干预和治疗,以降低HNPCC的发病率、提高生存率。

9.1.4 (4)结肠组织癌性病变表(外)基因型变化

基因表达功能改变而无编码基因结构改变为外(表)遗传改变。

9.1.4.1 ①调控区异常甲基化与基因沉默

在基因的基因组调控区5’端存在有CpG岛,即CpG小聚集区。散发的MSI结肠组织癌性病变中异常hMLHl基因调控区促进子甲基化的发现提示外遗传改变在肿瘤发病学中的作用。结肠组织癌性病变肿瘤基因组有异常甲基化现象,已有报道在多个基因座位因其促进子中发生了异常甲基化而导致基因的沉默(silencing)。去甲基化试剂如5-脱氧氮杂胞嘧啶核苷常可使这些基因的表达恢复,提示甲基化确是诱导基因沉默的原因。在散发的MSI结肠组织癌性病变中发现的hMLH1甲基化异常,从这种肿瘤所建立的细胞系去甲基化后可使hMLH1的表达恢复,提示这种甲基化紊乱可能是结肠肿瘤形成的原因而并非其后果。

9.1.4.2 ②c-myc基因的过度表达

70%左右的结肠组织癌性病变,特别是在左侧结肠发生的癌,c-myc的表达水平为正常结直肠黏膜的数倍至数十倍,但并不伴有c-myc基因的扩增或重排。Erisman等还证明在有APC基因杂合性丢失的病例中有半数伴有c-myc的表达增高,而无c-myc表达增高的病例中无一例有APC基因的杂合性丢失。因此c-myc基因的过度表达与APC基因遗传性事件的变化之间存在内在联系,是继于后者的次级分子事件。

随着细胞分子生物学的发展,结肠组织癌性病变的各种分子事件的认识亦逐日深入,如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息转导通路方面有较多研究。这些均为揭示结肠组织癌性病变的发病分子机制提供了新的起点与思路。

9.2 病理学

9.2.1 (1)结肠组织癌性病变的发生部位

结肠组织癌性病变可发生于自盲肠至直肠的任何部位,我国以左半结肠发病率为高,但也有报道高发区女性右半结肠组织癌性病变的发病率较高。据我国结肠组织癌性病变病理研究协作组(NCG)对3147例结肠组织癌性病变发生部位的统计资料,脾曲及脾曲以下的左半结肠组织癌性病变占全部结肠组织癌性病变的82.0%,其中直肠癌的发病率最高,占66.9%,明显高于欧美及日本等国,后者直肠癌仅占结肠组织癌性病变的35%~48%。其他肠段的结肠组织癌性病变依次为乙状结肠(10.8%)、盲肠(6.5%)、升结肠(5.4%)、横结肠(3.5%)、降结肠(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年来国内外的资料均提示右半结肠的发病似有增高的趋势,这一倾向可能与饮食生活习惯等变化有关。根据全国肿瘤防办近期资料,上海市结肠组织癌性病变发生率有明显提高,结肠组织癌性病变比直肠癌多。

9.2.2 (2)结肠组织癌性病变的大体类型

长期以来,有关结肠组织癌性病变的结直体分型比较混乱。1982年,我国结肠组织癌性病变病理研究协作组对手术切除的结肠组织癌性病变手术标本作了系统而详细的观察,提出将结肠组织癌性病变分为4种类型。经过10多年来全国各地区大量临床病理资料的分析和实践,证明此分型简单、明确、易于掌握,并能在一定程度上反映肿瘤的生物学特性,而于1991年被全国抗癌协会采纳,作为我国结肠组织癌性病变大体类型的规范分类,分为4大类型。

9.2.2.1 ①隆起型

凡肿瘤的主体向肠腔内突出者,均属本型。肿瘤可呈结节状、息肉状或菜花状隆起,境界清楚,有蒂或广基。切面,肿瘤与周围组织分界常较清楚,浸润较为浅表、局限。若肿瘤表面坏死、脱落,可形成溃疡。该溃疡较浅使肿瘤外观如盘状,称盘状型,是隆起型的亚型。盘状型的特点是肿瘤向肠腔作盘状隆起,呈盘形或椭圆形,边界清楚,广基,表面略呈凹陷之溃疡状,溃疡底部一般高于周围肠黏膜。切面,肿瘤与周围组织分界较清楚,肿瘤底部肠壁肌层虽见肿瘤浸润,但多未完全破坏而仍可辨认(图3)。

9.2.2.2 ②溃疡型

是最常见的大体类型。此型肿瘤中央形成较深之溃疡,溃疡底部深达或超过肌层。根据溃疡之外形及生长情况又可分为下述2类亚型:

9.2.2.2.1 A.局限溃疡型

溃疡呈火山口状外观,中央坏死凹陷,形成不规则的溃疡,溃疡边缘为围堤状明显隆起于肠黏膜表面的肿瘤组织。切面,肿瘤边界尚清楚,但向肠壁深层浸润,局部肌层多破坏消失,肿瘤常侵及浆膜或浆膜外组织。由于瘤块受肠蠕动的牵引及主瘤区增生纤维组织的收缩作用,肌层破坏的两侧断端可呈八字形上提,致溃疡底部亦随之提高,此时从正面观甚难与盘状型区别,但切面如见到肌层消失且断端“八”字形上提,则甚易确定区分。

9.2.2.2.2 B.浸润溃疡型

此型溃疡外观如胃溃疡状。肿瘤主要向肠壁浸润性生长使肠壁增厚,继而肿瘤中央坏死脱落形成凹陷型溃疡。溃疡四周为覆以肠黏膜的肿瘤组织,略呈斜坡状隆起。切面,肿瘤组织边界不清,如溃疡较深,局部肌层可完全消失。浸润溃疡型与隆起溃疡型的主要区别在于后者外观呈火山口状,溃疡周围有围堤状隆起之癌组织。

9.2.2.2.3 ③浸润型

此型肿瘤以向肠壁各层呈浸润生长为特点。病灶处肠壁增厚,表面黏膜皱襞增粗、不规则或消失变平。早期多无溃疡,后期可出现浅表溃疡。如肿瘤累及肠管全周,可因肠壁环状增厚及伴随的纤维组织增生使肠管狭窄,即过去所谓的环状缩窄型,此时在浆膜局部可见到缩窄环。切面肿瘤边界不清,肠壁因肿瘤细胞浸润而增厚,但各层结构依稀可辨。

9.2.2.2.4 ④胶样型

当肿瘤组织中形成大量黏液时,肿瘤剖面可呈半透明之胶状,称胶样型,此类型见于黏液腺癌。胶样型的外形不一,可呈隆起巨块状,也可形成溃疡或以浸润为主。

上述隆起型、盘状型、局限溃疡型和浸润型、浸润溃疡型可以视为肿瘤的两种不同发展阶段。隆起型较多见于早期阶段的肿瘤,浸润较浅,随着肿瘤体积增大,中央形成深浅不一的溃疡,同时向肠壁深层浸润,遂呈现盘状或局限溃疡型的外观。浸润溃疡型则常为浸润型的后期表现。

上述4种大体类型中,以溃疡型最为常见。据我国3147例结肠组织癌性病变病理分析,溃疡型占51.2%,依次为隆起型32.3%,浸润型10.1%,胶样型5.8%。大体类型与组织学类型有一定的相关性:隆起型中高分化腺癌的比例较高,约占30%,与低分化癌之比为3∶1;溃疡型中高分化癌与低分化癌的比为1∶1.16;而浸润型中以低分化癌为多见,二者比为1∶1.84。胶样型则全部为黏液癌。

大体类型与肿瘤发生的部位亦有一定的相关性。右半结肠的肿瘤以隆起型及局限溃疡型为多见,而左半结肠组织癌性病变则以浸润型为多见,且常可导致肠管的环形狭窄。

9.2.3 (3)结肠组织癌性病变的组织学类型