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结肠无功能性神经内分泌肿瘤

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1 概述

结肠无功能性神经内分泌肿瘤(colic carcinoid)起源于肠黏膜腺体的嗜银Kultschitzky细胞,又称嗜银细胞瘤。这种细胞是一种特殊的上皮细胞,在结肠呈弥散性分布,能产生多种肽胺类激素,与肾上腺细胞甚相似,具有嗜铬性,所以类癌又有嗜铬细胞瘤之称。因其肿瘤细胞起源于内胚层,呈巢状排列,在病理学上类似癌的形态,被称为类癌,为低度恶性肿瘤。本病可发生消化道的任何部位,结肠较少,约占肠道类癌的6%,结肠无功能性神经内分泌肿瘤在胚胎发育中多起源于后肠,含嗜银细胞较少,多无亲银性或嗜银反应,不产生生物活性胺类,故又称无功能神经内分泌肿瘤,很少发生类癌综合征

结肠无功能性神经内分泌肿瘤一经确诊,应以手术治疗为主。伴肝转移者应争取切除,否则可做肝动脉结扎或栓塞术,对类癌综合征有一定缓解作用。结肠无功能性神经内分泌肿瘤合并出血及邻近器官受压时,须紧急手术。 化疗多不敏感,主要用于广泛转移、不能手术切除或行姑息性切除者。放疗对肝转移灶有一定的效果,还可缓解骨转移引起的疼痛,常用剂量为4000~4500Gy。

类癌综合征及其他并发症的治疗依症状及严重程度不同因人而宜。均应予高蛋白饮食、补充烟酸维生素。除甲氧明血管紧张素慎用于严重低血压休克者外,禁用肾上腺素药物,包括所有血管收缩剂。单胺氧化化酶抑制剂和拟交感类药物应严加限制,并阻断内源性儿茶酚胺的释放,禁烟、避免物理刺激情绪紧张。即使患者接受危险极小的手术,麻醉也应慎重,否则将招致严重并发症。术前备用抗血清素和抗缓激肽类药物,使用硫喷妥钠、巴夫龙及氧化亚化亚氮(笑气)等能显著减少危险。鸦片类制剂如复方苯乙哌啶、洛哌啶等能有效控制腹泻,投用足量的抗胆碱药偶有帮助。生长抑素干扰素可缓解面色潮红、减轻腹泻,对转移性类癌有一定疗效。胰酶制剂也可改善脂肪泻和吸收不良。若系胆盐性吸收不良尚可使用考来烯胺消胆胺)。在术中将掺在塑料微球中的90Yi行肝动脉注射,利用其β射线也可有效控制类癌综合征(CS)。

2 疾病名称

结肠无功能性神经内分泌肿瘤

3 英文名称

colic carcinoid

4 结肠无功能性神经内分泌肿瘤的别名

结肠嗜铬细胞瘤结肠嗜银细胞瘤;结肠类癌

5 分类

1.肿瘤科 > 腹部肿瘤 > 肠道肿瘤 > 结肠肿瘤

2.普通外科 > 结肠疾病 > 结肠肿瘤

6 ICD

C18.9

7 流行病学

结肠无功能性神经内分泌肿瘤是一种少见的低度恶性肿瘤,发病率占全部恶性肿瘤的0.05%~0.2%,在胃肠道恶性肿瘤中占0.4%~1.8%。国外资料统计,结肠无功能性神经内分泌肿瘤占全部类癌的2.45%~5.78%,居第6位。郑氏统计国内273例类癌,结肠无功能性神经内分泌肿瘤21例占7.7%,居第3位。有人报道结肠无功能性神经内分泌肿瘤占全部类癌的2%~2.8%,消化道类癌的5%。

结肠无功能性神经内分泌肿瘤可发生于任何年龄,最小14岁,最大89岁,年龄高峰为41~70岁,平均年龄为52岁。结肠无功能性神经内分泌肿瘤女性多见,女性与男性之比为1.7:1。

8 病机

8.1 病理生理

在结肠无功能性神经内分泌肿瘤中68%位于右半结肠,其中盲肠占50%。右半结肠与阑尾、空回肠同起源于中肠,其类癌细胞类型65%属亲银性(argentaffin),35%属嗜银性(argyrophil)。亲银和嗜银细胞区别是:前者分泌5-HT,而嗜银细胞则分泌另一些功能性的活性物质。因而源于中肠的右半结肠无功能性神经内分泌肿瘤在病程晚期或伴有肝转移时可产生类癌综合征,这是由于类癌亲银细胞的5-HT分泌量超过了机体对之降解能力所致,此时血5-HT水平高于正常,在体内5-HT被分解后,24h尿5-羟吲哚乙酸5-HIAA)量也随之增高。源于后肠的左半结肠和直肠类癌细胞系非亲银性,不分泌5-HT,故晚期直肠类癌即使伴有肝转移也不产生类癌综合征。

8.1.1 (1)组织学起源

结肠无功能性神经内分泌肿瘤的组织发生,多数学者认为来自内胚层的Kulchitsky细胞。按Williams和Sandler分法,结肠无功能性神经内分泌肿瘤归属于来源于后肠的亚群。随着结肠无功能性神经内分泌肿瘤报道逐年增多,其发生部位似乎也超出了内胚层上皮的分布部位,加之瘤细胞胞质内的神经内分泌颗粒存在,以及部分瘤细胞能产生具有功能性的5-羟色胺(这种物质与正常中枢神经系统神经递质5-羟色胺的功能无异),因此近期的资料更支持结肠无功能性神经内分泌肿瘤起源于神经内胚层,属神经内分泌肿瘤。

8.1.2 (2)肉眼形态

结肠无功能性神经内分泌肿瘤多位于黏膜深部,呈球形或扁豆形,向肠腔结节状或息肉状突起,广基无蒂,少数有蒂形成。体积较小,直径一般在1.5cm以下,偶见大于数厘米者。瘤体质较硬,边界清楚,表面有正常黏膜覆盖,少数可出现溃疡,形成脐凹样外观。切面呈灰黄色或白色,界线清楚。部分病例仅表现为黏膜下局限性增厚,或呈广基息肉状向肠腔隆起。结肠无功能性神经内分泌肿瘤可见多发,肿瘤表面覆盖的黏膜一般完好,黏膜溃疡或出血较腺癌少见。直肠类癌多发现象少见,其瘤体直径常小于1cm,可活动,大于1cm肿瘤常突入肠腔形成蕈状肿物,伴溃疡,偶尔发生肠管狭窄,以结节状和息肉状多见。

8.1.3 (3)组织形态

结肠癌的细胞形态也有分化高低之别。典型的类癌由分化良好的细胞组成,这种细胞体积较小呈多边形,卵圆形或低柱状,胞质量中等,嗜酸性,核圆或卵圆,不深染,位于细胞中央,无明显核仁,核分裂象少见。核形和细胞外形均较一致,常排列成巢团状、索带状、腺管状。在1个瘤体中,瘤细胞可以1种排列方式出现,也可以上述3种形式同时存在。电镜下在瘤细胞胞浆内可找到球形的神经内分泌颗粒。这些神经分泌颗粒有1个位于中央或偏位的不同电子密度和形态的核心,核心周围有一界膜包绕,核心与界膜之间有不同宽度的空晕。其分泌颗粒的形态和大小变异很大,结肠无功能性神经内分泌肿瘤细胞分泌颗粒的直径多在100~300nm。

8.1.4 (4)组织化学特点

结肠无功能性神经内分泌肿瘤的病理组织化学检测方法主要是嗜银(argyrophil)染色,嗜银染色胞浆内可见黑色颗粒。不同部位的类癌对银染反应也有差异,发生于后肠的类癌,细胞胞质颗粒大,圆形且大小一致,部分嗜银染色阳性。直肠类癌的嗜银染色大约有55%为阴性,但也有对嗜银染色呈阳性反应(28%)。

8.1.5 (5)免疫组织化学特点

最敏感的免疫组化标记物是嗜铬素(chromogranin),该标记物的阳性表达是除组织学形态外诊断类癌的最可靠依据。其他标记物,如神经元特异性烯醇酶(NSE)和角蛋白(cytokeratin)等的阳性表达对诊断类癌均有佐证意义。免疫组化显示90%的中肠类癌为5-羟色胺阳性,90%的后肠类癌为胰多肽阳性。直肠类癌可显示cytokeratin、NSE、chromogranin A和synaptophysin阳性。

结肠无功能性神经内分泌肿瘤性质的确定主要依据其生物学行为,而不是组织学形态。大多数结肠无功能性神经内分泌肿瘤尽管生长缓慢,病程较长,但仍具有恶性肿瘤浸润性生长的特性,癌组织浸润破坏局部管道壁,侵及周围组织,侵入淋巴管、血管,形成局部淋巴结甚至远隔器官的转移。血液转移常在肝脏形成转移灶,其次是肺。转移率的高低与原发灶大小和原发瘤部位有关。原发瘤<1cm、有完整包膜者,转移率为15%,>1cm者,50%以上发生转移,>2cm者几乎都伴有区域淋巴结和肝内转移。结肠无功能性神经内分泌肿瘤的转移率最高,达52%~72%,手术时多有局部淋巴结或肝转移,预后差;直肠类癌的转移率为17%~35%。类癌,尤其是分化较好类癌的转移灶,其生长较其他恶性肿瘤的转移癌缓慢,即使有转移者也能存活数年。因此,大多数类癌病例包括已有转移的病例,手术治疗能获得良好的效果。

结肠无功能性神经内分泌肿瘤具有多发或多源性肿瘤的特点,发生率为2%~4.5%,但较小肠类癌的25%~35%为低。Kuiper报道,类癌合并其他部位恶性肿瘤的发生率为29%~47%,远较其他肿瘤高(5.1%~7%),而合并肿瘤半数以上是在胃肠道。由于并发肿瘤往往较类癌本身有更坏的预后,故存在类癌时,应寻找其他部位是否有恶性肿瘤存在。

8.2 病理类型

Williams根据胚胎发生学和血液供应,将胃肠道类癌分为:①前肠类癌:包括胃,十二指肠1、2段,胰腺;②中肠类癌:包括十二指肠3、4段,空回肠,阑尾及升结肠;③后肠类癌:包括左半结肠和直肠。

根据癌细胞对银染色反应的差异,将类癌分为亲银性及非亲银性2类,前肠类癌细胞产生多种激素,因其量不多,所以临床上少有症状。中肠类癌细胞主要分泌5-羟色胺等,其分泌量超越了肝脏的降解能力,尤其是有肝转移的时候,常常出现类癌综合征的症状。后肠的类癌细胞可分泌多种肽类物质,如生长抑素、脑啡肽、P物质等,少有类癌综合征的表现。

根据病理学类型将类癌分为典型类癌和不典型类癌,不典型类癌为低分化类癌,往往提示更多的恶性行为,典型类癌的预后明显好于非典型类癌。

结肠无功能性神经内分泌肿瘤的组织学结构可分为4型:

8.2.1 (1)腺样型

癌细胞呈条索样相互吻合而围绕成腺管状或腺泡状、菊形团样、带状等,细胞多呈低柱状。

8.2.2 (2)条索型

癌细胞排列呈实性条索,或呈双行细胞条索平行排列成飘带样,索带间有较少量的结缔组织间隔,间质反应明显似硬癌。

8.2.3 (3)实性团块型

癌细胞排列呈由大小一致的多边形瘤细胞构成的实体巢状团块,巢间由少量含有毛细血管的结缔组织分隔。

8.2.4 (4)混合型

上述3种类型可任意混合。

8.3 转移途径

结肠无功能性神经内分泌肿瘤与其他部位类癌的最大不同在于其转移率很高。在结肠发现的类癌,体积较其他部位为大,报告平均为4.9cm直径。部分原因为右半结肠肠腔大,不易早期发现。转移部位以区域淋巴结最多,其次为肝、肺、卵巢。手术时,约60%有局部淋巴结或肝转移。

9 结肠无功能性神经内分泌肿瘤的临床表现

9.1 一般症状

绝大多数类癌体积较小时无明显症状,临床上也多在偶尔情况下发现。若瘤结长到一定大小或生长于特殊部位时,常可引起一些肠道功能紊乱、腹痛或不同程度的梗阻症状。阑尾类癌具有阑尾炎症状,临床多误诊为阑尾炎而手术。直肠类癌较结肠无功能性神经内分泌肿瘤可较早的出现便血、黏液血便排便习惯改变。但这些症状均和同部位的大肠腺癌引起的症状无明显区别。因此临床上正确诊断有一定困难。

大肠类癌除一般和大肠腺癌相似的症状外,少数病例不论其瘤结大小,可出现一些特异性综合征称为类癌综合征。观察和研究有无类癌综合征,对临床作出术前诊断和确定治疗方法有一定帮助。

9.2 类癌综合征

9.2.1 (1)阵发性皮肤潮红

一般发生于胸部以上,如颜面、颈部、上胸部等。表现为散在的界限清楚的皮肤片状潮红,一般持续2~5min,可自行消退,若时间持续较久(如数小时)还会变成紫红色,局部发生水肿,心跳加快,血压下降等。皮肤潮红多由于情绪激动、过劳或进食而诱发,是类癌综合征最常见的症状之一。

9.2.2 (2)腹泻

腹泻多为稀便或水样泻,每天5~6次,最多可达20~30次,严重者导致水电解质失衡。腹泻常可伴有一时性腹痛,偶尔和其他症状同时出现。有些人腹泻发生于食后或清晨。

9.2.3 (3)纤维组织增生引起的症状

纤维组织增生常发生于浆膜或内膜,如腹膜、右心内膜(三尖瓣、肺动脉瓣)、胸膜心包膜以及一些小血管的外膜等。由于上述病变,类癌病人有相应的症状和体征,出现如三尖瓣或肺动脉杂音,胸痛等。

9.2.4 (4)气喘

气喘常伴随腹泻或阵发性皮肤潮红而发生,一般持续10min左右,和支气管平滑肌痉挛有关。

肠道类癌综合征是色氨酸代谢紊乱的结果。正常人只有1%的色氨酸被转化为5-羟色胺,类癌综合征出现时,病人体内可把60%的色氨酸转化为5-羟色胺。

肠道类癌出现类癌综合征时,往往伴有广泛的局部转移和肝转移,无肝转移的肠道类癌一般不引起类癌综合征。因为肠道类癌释放的活性物质都要经血流进入肝脏,被肝内大量存在的单胺氧化化酶降解,故不发生类癌综合征。正常由肠道来的5-羟色胺65%在肝内代谢,33%被肺组织中的单胺氧化化酶灭活,只有极少量5-羟色胺进入大循环,所以不致引起生理紊乱。类癌转移到肝脏时,类癌分泌的5-羟色胺就可直接进入肝静脉,流经右心入肺,肺在超负荷情况下不能完全把5-羟色胺灭活,使其进入大循环,引起类癌综合征发生。由于右心腔内5-羟色胺浓度较左心腔内高,所以右心内膜纤维组织增生较左心常见。

10 实验室检查

10.1 尿5-羟吲哚乙酸测定

正常人尿5-羟吲哚乙酸为2~9mg,其含量超过50mg时助于类癌综合征的诊断。个别人排出量可达2000mg。

10.2 组织病理学检查

类癌在光镜下的形态特征是:

①类癌细胞核的形态、大小、染色较一致,分裂象较少,异形不大,核仁不突出。

②类癌细胞胞浆透明或呈嗜酸性细颗粒状,可有嗜银和亲银染色反应。

③类癌细胞为多边形或类圆形,排列呈特殊的缎带状、花环状、菊花团、鹿角样的实性巢状或腺样结构,癌细胞间彼此间隔均匀,排列整齐。

④类癌间质常有纤维组织增生,伴有类癌综合征者间质纤维组织增生更明显。

11 辅助检查

11.1 气钡双重造影

对原发灶的定位诊断有较高的价值,经检查不仅可明确肿瘤的部位,还可发现多发灶,行气钡双重对比检查能发现肿瘤直径<2cm的早期类癌。

X线上结肠的损害可表现出4种类型:

肿块型:呈多个结节融合;

②息肉型:充盈缺损样改变;

③浸润型:肠段浸润狭窄;

肠梗阻型:钡剂通过受阻。

11.2 结肠镜检查

对于怀疑有结肠无功能性神经内分泌肿瘤的患者,应常规进行。结肠镜检查是目前对结肠内病变诊断最有效、最安全、最可靠的方法,绝大部分早期病变可经结肠镜检查发现。在结肠镜下,结肠无功能性神经内分泌肿瘤呈半球形无蒂息肉状向肠腔内隆起,壁僵硬,表面黏膜大部分光滑,灰白色,中央部常见畸形凹陷。其旁部分可有黏膜充血、水肿,浅糜烂或溃疡,易误诊为结肠癌。结肠镜不但能在直视下观察到病灶情况,还能取活检做病理学检查。

11.3 B超CT扫描

对于了解病变的范围、浸润深度、有无转移以及估计手术范围有重要价值,但对类癌的定性诊断帮助不大。

11.4 生长抑素受体闪烁扫描

对于肿瘤直径<1cm的类癌,X线造影、B超、CT等影像学检查常不易检出和定位。但用111In-DTPA-D-phe’I-奥曲肽闪烁扫描,可对80%~90%类癌病灶做出定位诊断。Kwekkeboom用奥曲肽扫描结合胸片、上腹部超声诊断类癌,发现联合方法的敏感性为87%。

12 结肠无功能性神经内分泌肿瘤的诊断

结肠无功能性神经内分泌肿瘤早期无症状,随着肿瘤的进展,大部分都有不同程度的症状出现。但结肠无功能性神经内分泌肿瘤的临床表现缺乏特异性,与结肠腺癌较难鉴别,术前诊断较困难。临床上在诊断结肠疾病时,应考虑结肠无功能性神经内分泌肿瘤存在的可能性,并根据需要辅以X线钡剂造影检查、B超、结肠镜检查等以帮助诊断。

病理检查,是目前对类癌重要的诊断方法,根据肿瘤的组织学特点,一般不难做出诊断。

13 结肠无功能性神经内分泌肿瘤的治疗

13.1 手术治疗

结肠无功能性神经内分泌肿瘤一经确诊,应以手术治疗为主。伴肝转移者应争取切除,否则可做肝动脉结扎或栓塞术,对类癌综合征有一定缓解作用。结肠无功能性神经内分泌肿瘤合并出血及邻近器官受压时,须紧急手术。目前常用的方法为内镜下切除术,对于一些黏膜下肿物不易电切时,可先在肿块局部注射生理盐水,使肿块隆起做“黏膜剥离切除”。肿瘤直径>2cm、可疑恶变或不能进行内镜摘除者应做外科切除,范围应包括距肿瘤上下缘各5cm的肠段和淋巴结。仔细寻觅和切除可能存在的其余肿瘤。对已失去手术时机或有广泛转移的患者,行简单的短路手术,解除梗阻,便可生存数年。即便只能姑息性切除大部分肿瘤,也有助于延长患者生命。对无类癌综合征(CS)的可疑类癌术前应测定5-HIAA,可帮助判断术后复发转移和进展。对结肠无功能性神经内分泌肿瘤应尽可能做根治性切除术,因结肠无功能性神经内分泌肿瘤转移率较高,部分病例须行扩大根治术。对已有广泛转移,不能完全切除干净者,也不应放弃手术,应争取尽可能地切除转移癌组织,即使切缘经过癌组织也无妨,经这种姑息切除治疗后,常可使症状明显减轻,病人存活多年。也有报道应用奥曲肽治疗残留病灶,疗效有待观察。对肝转移灶,可行楔形切除或肝段肝叶切除,无法切除者,可选用肝动脉结扎或肝动脉栓塞治疗,常能使肝转移灶缩小,缓解类癌综合征。栓塞法可反复进行,尤其适用于那些不能耐受手术的患者。

13.2 化疗

化疗多不敏感,主要用于广泛转移、不能手术切除或行姑息性切除者。无CS的患者行复合化疗偶可显效。常用药物有氟尿嘧啶链佐星(STZ)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀CCNU)、多柔比星(ADM)、甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺白消安马利兰)和达卡巴嗪氮烯咪胺,DTIC)。其中氟尿嘧啶和链佐星或氟尿嘧啶和洛莫司汀(CCNU)较为有效。遗憾的是,对化疗较敏感的肿瘤化疗时易出现严重甚至致命的CS发作,故活动的CS患者不宜化疗。也有人认为术前化疗3~9个月,然后经皮肝动脉插管栓塞化疗,数周后结扎肝动脉及其他侧支循环,对有CS的患者疗效良好。如化疗用血清素、α-肾上腺素及缓激肽等的拮抗药或阻滞药有效,可制定一长期个体化疗方案。用量应低于常规化疗剂量,以减少不良反应。治疗前肾上腺素试验阳性,治疗后肾上腺素试验转阴表明有效。初步治疗方案宜在医院确定,以后改在门诊治疗、随访。

13.3 放疗

放疗对肝转移灶有一定的效果,还可缓解骨转移引起的疼痛,常用剂量为4000~4500Gy。

13.4 类癌综合征及其他并发症的治疗

依症状及严重程度不同因人而宜。均应予高蛋白饮食、补充烟酸及维生素。除甲氧明和血管紧张素慎用于严重低血压和休克者外,禁用肾上腺素类药物,包括所有血管收缩剂。单胺氧化化酶抑制剂和拟交感类药物应严加限制,并阻断内源性儿茶酚胺的释放,禁烟、避免物理刺激和情绪紧张。即使患者接受危险极小的手术,麻醉也应慎重,否则将招致严重并发症。术前备用抗血清素和抗缓激肽类药物,使用硫喷妥钠、巴夫龙及氧化亚化亚氮(笑气)等能显著减少危险。鸦片类制剂如复方苯乙哌啶、洛哌啶等能有效控制腹泻,投用足量的抗胆碱药偶有帮助。生长抑素、干扰素可缓解面色潮红、减轻腹泻,对转移性类癌有一定疗效。胰酶制剂也可改善脂肪泻和吸收不良。若系胆盐性吸收不良尚可使用考来烯胺(消胆胺)。在术中将掺在塑料微球中的90Yi行肝动脉注射,利用其β射线也可有效控制CS。

14 预后

结肠无功能性神经内分泌肿瘤是一种生长缓慢、恶性程度低、病程较长的恶性肿瘤。一般预后较好,可以长期荷瘤生存。结肠无功能性神经内分泌肿瘤的预后取决于其原发部位、侵犯深度、肿瘤大小、有无淋巴结和肝脏转移、就诊时的症状以及手术方式等。台湾陈氏的31例结肠无功能性神经内分泌肿瘤报道,用流式细胞学方法证明非整倍体肿瘤的临床预后差。还报道P53在结肠无功能性神经内分泌肿瘤中表达提示患者的预后差,认为是晚期类癌的潜在指标。一般患者的死因为类癌危象及类癌累及心脏并发心力衰竭、休克、液体和电解质丧失、极度营养不良等。因此,出现典型类癌综合征者的预后常较无综合征者为差。

结肠无功能性神经内分泌肿瘤的预后较其他胃肠道差,5年生存率33%~52%,其预后与手术时有无转移者有关,无转移者5年生存率为77%,有区域淋巴结转移时为65%,有远处淋巴结转移时则降为17%。直肠类癌的预后较结肠癌好。一般5年生存率达80%以上。

15 相关药品

生长抑素、氧、奥曲肽、氟尿嘧啶、链佐星、卡莫司汀、洛莫司汀、甲氨蝶呤、环磷酰胺、白消安、达卡巴嗪、肾上腺素、烟酸、甲氧明、硫喷妥钠、氧化亚氮、干扰素、胰酶、考来烯胺

16 相关检查

尿5-羟吲哚乙酸、5-羟吲哚乙酸、5-羟色胺、胰多肽、色氨酸、单胺氧化酶、烟酸、儿茶酚胺、干扰素

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    2019/10/22 19:48:53 | #0
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本页最后修订于 2014年11月24日 星期一 13:16:45 (GMT+08:00)
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