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结肠癌

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目录

1 拼音

jié cháng ái

2 英文参考

cancer of colon

3 概述

结肠癌(cancer of colon)是西欧、北美等发达国家最常见的恶性肿瘤,也是我国九大常见恶性肿瘤之一。在过去30多年的时间里,包括我国在内的多数国家或地区结肠癌发病率呈上升趋势。在我国,因结肠癌死亡者,男性居恶性肿瘤死亡的第5位,女性居第6位。

流行病学的观点看,结肠癌的发病与社会环境生活方式(尤其是饮食习惯、缺乏体力活动)、遗传因素有关。年龄、结直肠息肉史、溃疡性结肠炎胆囊切除史也是结肠癌的高危因素。但总体而言,结肠癌的病因似不十分清楚。

贫血结肠内瘘、部分或完全性肠梗阻和肠穿孔等是结肠癌常见并发症,亦为病人就诊的主要原因。

结肠癌的治疗仍以外科手术为根治的基础,有手术适应证者仍以外科手术为首选治疗方式。其根治性手术为原发灶大块切除。

在决定结肠癌疗效的众多因素中,肿瘤的病理分期是最重要的因素。此外,肿瘤的病理类型,患者的年龄、性别,病程,肿瘤的部位、大小转移浸润的程度,手术治疗方式,术后辅助治疗,病人的全身状况,术后并发症出现的大小及多少等对预后均有不同程度的影响。

4 疾病名称

结肠癌

5 英文名称

cancer of colon

6 结肠癌的别名

colonic carcinoma;结肠组织癌性病变

7 分类

1.肿瘤科 > 腹部肿瘤 > 肠道肿瘤 > 结肠肿瘤

2.普通外科 > 结肠疾病 > 结肠肿瘤

8 ICD号

C18.9

9 流行病学

从全世界范围看,我国为结肠癌低发地区,我国常见恶性肿瘤死亡率的位次,男女性均居第5位。但从近年上海市肿瘤登记处的统计资料来看,结肠癌发病率呈明显上升趋势。对比1972~1974年与1993~1994年20年来结肠上升104.1%(男),98.7%(女)。由于人们的生活方式变化,尤其是膳食结构的改变,到本世纪末结肠癌发病率将可能继续上升。因此,有必要充分认识结肠癌的流行特征和探讨影响结肠癌发病的可能病因因素,以便为结肠癌的防治提供依据。通过近年国内外开展了大量的流行病学研究,结肠癌发生与环境、饮食及遗传因素的相关性已日益明确。

9.1 时间趋势

在过去的20年中,世界大多数国家或地区结肠癌的发病率呈上升趋势,并以发病率较低的地区更为显著,只有极个别地区结肠癌的发病率有所下降。在我国结肠癌发病率的时间趋势变化亦是如此。上海肿瘤登记处的资料表明:结肠癌发病率有较大幅度上升,1972~1974年结肠癌的世界人口标化发病率为6.1/10万,1987~1989年为11.2/10万,上升了84.6%,年平均上升4.2%;结肠癌发病率位次由第6位上升至第4位,目前仅次于胃、肺、肝癌。同期上海市男女性结肠癌的5年观察生存率与相对生存率有较大的提高,与上海市结肠恶性肿瘤的5年生存率比较,男性结肠癌的5年生存率处于第3位(仅次于膀胱癌鼻咽癌),女性处于第4位(位于乳房、宫颈、卵巢癌之后)。

9.2 地区分布

世界各地结肠癌的发病率和病死率差异很大,发病高的地区与发病低的地区之比可相距10~20倍以上。北美、北欧和西欧以及新西兰等发达国家(日本与芬兰除外)结肠癌的发病率较高;东欧和南欧、拉丁美洲的以色列犹太人的发病率居中;亚洲、非洲和大多数拉丁美洲国家的发病率最低。经济发展的差异具有与地理因素同等的重要性。

9.3 个体因素

9.3.1 (1)年龄分布

结肠癌发病率随年龄的增大而趋逐步上升,85岁以上年龄组发病率略有降低(图1)。

近年来青年人结肠癌受到许多人的关注,并有一些临床研究资料提示:我国青年人结肠癌可能较其他地区高发。根据1978~1982年我国上海市和美国(白人)的年龄组发病率估计,上海市青年人(30岁以下)结肠癌发病率(1.0/10万)比美国白人的发病率(0.3/10万)高,而后者≥30岁组结肠癌发病率(90.2/10万)较上海高2~3倍(35.0/10)。移民流行病学研究表明:青年人结肠癌可能与遗传联系较为密切,并不因为移居改变了环境因素而导致青年人结肠癌发病率的明显变化。

9.3.2 (2)性别分布

大多数国家男性结肠癌的发病率与女性相似。在美国白人男性结肠癌发病率略高,但在非白人中,男性和女性结肠癌的比例大致相等。在大多数国家,年轻的结肠癌患者中以男性占多数。

9.3.3 (3)宗教

生活在美国加里福尼亚的第七日安息会教徒(the seventh day adventists)以素食为主,其结肠癌的病死率比该地区的一般人群低60%。在印度孟买,多吃肉类食品的教徒结肠癌的发病率比食素的印度教徒高。宗教因素的研究反映出生活方式、饮食习惯对结肠癌发病的影响。

9.3.4 (4)种族

大多数地区白人结肠癌发病率比黑人高。但在20岁以下年龄组,非白人结肠癌病死率和发病率都高于白人,非白人结肠癌发病率是2.0/10万,白人是1.3/10万。新加坡华人的结肠癌发病率较马来西亚人与印度人高3倍,上述这些现象主要是因为生活方式的不同所致,而结肠癌的种族本身的差异是有限的。

9.3.5 (5)移民

在进行了大量移民流行病学研究后证实,起决定性作用的因素是环境因素而非遗传因素。移居美国的第1代与第2代日本移民患结肠癌的机会是生活在本土的日本人的2.5倍。移居在美国的中国移民结肠癌的发病率与病死率也明显高于本国居民,而与美国居民相接近,是中国(上海)人的7倍;而女性的结肠癌发病率处于中国人与美国白人之间,比中国人高3~4倍。

9.4 结肠癌解剖部位分布

结肠癌高发地区以乙状结肠较多见。从分布图形来看,高发区与低发区结肠癌不同解剖部位的比例大致相同,而差异较大的是低发地区乙状结肠癌发病率较低;与此相反,低发地区的右半结肠癌比例较高。这就提示不同地区、不同部位结肠癌的致病因素可能有所差异。

10 结肠癌的病因

一些结肠癌流行病学研究表明:社会发展状况、生活方式及膳食结构与结肠癌密切相关,并有现象提示影响不同部位、不同年龄组结肠癌发病的环境、遗传因素可能存在差异。环境(尤其是饮食)、遗传、体力活动、职业等,是影响结肠癌发病的可能病因因素。

10.1 饮食因素

流行病学研究表明,有70%~90%的肿瘤发病与环境因素和生活方式有关,而其中40%~60%的环境因素在一定程度上与饮食、营养相关联,故在肿瘤发病中饮食因素被看作是极为重要的因素。

10.1.1 (1)高脂、高蛋白、低纤维素的作用机制

归纳如下:

①影响肠道脂质代谢,高脂饮食使7a-脱羟基酶活性增高,导致次级胆酸形成增多,而纤维素的作用正相反,并通过抑制重吸收、稀释及吸附、螯合作用,降低肠道的脱氧胆汁酸浓度增加粪便中固相物质,促进排出;一些饮食因素(如钙离子)可降低肠道离子化脂肪酸和游离胆汁酸的水平,这两种物质均对肠道上皮有损伤作用;抑制肠道胆固醇的降解。牛奶乳糖半乳糖具有抑制胆烷氧化还原作用。

②纤维素还具有改变肠道菌群,影响肠黏膜结构和功能的作用,并影响黏膜上皮细胞生长速度,调解肠道酸碱度,以及通过黏蛋白加强黏膜屏障作用,减少肠内有毒物质对肠上皮的侵害。

③高脂肪及部分碳水化合物能增加肠道细胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鸟氨酸脱羟酶、硝基还原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、环氧酶),促进致癌物、辅癌物的产生。

生物大分子活性的影响。当胞浆酸化时,DNA合成受抑,细胞周期延长。

10.1.2 (2)维生素

病例对照研究表明胡萝卜素维生素B2维生素C维生素E均与降低结肠癌发病相对危险度有关,并呈剂量反应关系。维生素D和钙具有保护作用。

10.1.3 (3)葱蒜类

葱蒜类食品对机体的保护作用已受到广泛的重视,并在实验中多次证实了该类食物对肿瘤生长的抑制作用。大蒜油能明显减少用二甲基胆蒽引起的结肠黏膜细胞损伤,并能使小鼠结肠癌诱发率降低75%。病例对照研究结果,高摄入蒜类食品者结肠癌的发病危险是低摄入组的74%。

10.1.4 (4)食盐和腌制食品

食盐量与胃癌、结肠癌、直肠癌之间的关系,研究高盐摄入量组,3种癌症的相对危险度均增高,病例对照研究结果提示每周摄取3次以上腌制食品发生结肠癌的超额危险度是不足1次者的2.2倍(P<0.01),左半结肠癌为2.1倍,右半结肠癌为1.8倍。该危险因素的解释可能与食品腌制过程所产生的致癌物有关,而高盐摄入可能是一种伴随状态。

10.1.5 (5)茶

茶多酚是1种强抗氧化剂,能抑制致癌剂的诱癌作用。病例对照研究结果,每周饮茶(绿茶红茶)3次以上者的直肠癌发病危险为不足1次者的75%,而与结肠癌组相关不密切。近10余年来,研究提示饮茶与结肠癌发病危险呈显著负相关性,但也有与此相反结果报道。由于饮茶对防止结肠癌的保护性作用的人群研究结果较少,目前还难以评价饮茶在人结肠癌发病过程中所起的作用。咖啡与结肠癌之间的关系尚难以确定。

10.1.6 (6)微量元素和矿物质

①硒:多种癌症的病死率(包括结肠癌)与当地膳食硒摄入量及土壤硒含量呈负相关。推测硒和钾与结肠癌低发病危险性相关。但有认为这些因素可能仅仅是一些伴随因素,而并不直接影响人群结肠癌的发生风险

②钙:动物实验表明,钙能改善脱氧胆胆酸对肠道上皮的毒性作用。有学者认为肠道中胆汁酸与游离脂肪酸的浓度增加可以促进结肠癌的发生,而钙可以与之结合形成不溶性的皂化物,使得它们对肠道上皮刺激与毒性作用减轻。一些流行病学研究也提示,钙摄入可防止结肠癌的发生起保护作用。

10.2 职业因素与体力活动

结肠癌患者中绝缘石棉生产工人较常见,并且动物实验已证实吞食石棉纤维能够穿透肠黏膜。此外,金属工业、棉纱或纺织工业和皮革制造业等。已经证实,在塑料合成纤维橡胶的生产过程,经常应用的一种化合物质——丙烯腈有诱发胃、中枢神经系统和乳房肿瘤的作用,且接触该物质的纺织工人,其肺癌和结肠癌的发病率较高。尽管如此,一般并不认为结肠癌是一种职业病

在职业体力活动的分析中发现,长期或经常坐位者患结肠癌的危险性是一些体力活动较大职业的1.4倍,并与盲肠癌的联系较为密切。病例对照研究结果,中等强度体力活动对防止结肠癌(尤其是结肠癌)起保护性作用。

10.3 遗传因素

据估计在至少20%~30%的结肠癌患者中,遗传因素可能起着重要的作用,其中1%为家族性多发性息肉病及5%为遗传性无息肉结肠结肠癌综合征患者。遗传性家族性息肉病中80%~100%的患者在59岁以后可能发展为恶性肿瘤。此外,家族性结肠多发性息肉病患者发生左侧结肠癌占多数,而遗传性非息肉综合征患者多患右侧结肠癌。

通过全人群的病例对照谱系调查(1328例结肠癌先证者家系和1451例人群对照家系),结果表明:各不同先证者组别一级亲属结肠癌曾患率显著高于二级亲属。结肠癌先证者诊断时年龄与其一级亲属结肠癌发病风险有关,先证者年龄越轻,家族一级亲属发生结肠癌的相对危险度越大,≤40岁结肠癌先证者一级亲属的相对危险度是>55岁组的6倍。对于有结肠癌家族史的家族成员(一级亲属),尤其是对结肠癌发病年龄在40岁以下者的家族成员,应给予高度重视。

10.4 疾病因素

10.4.1 (1)肠道炎症与息肉

肠道慢性炎症和息肉、腺瘤及患广泛溃疡性结肠炎超过10年者:发生结肠癌的危险性较一般人群高数倍。有严重不典型增生的溃疡性结肠炎患者演变为结肠癌的机会约为50%,显然,溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的危险性较一般人群要高。我国的资料提示发病5年以上者患结肠癌的风险性较一般人群高2.6倍,而与直肠癌的关系不密切。对于病变局限且间歇性发作者,患结肠癌的危险性较小。

Crohn病亦是一种慢性炎症性疾病,多侵犯小肠,有时也累及结肠。越来越多的证据表明Crohn病与结肠和小肠腺癌的发生有关,但其程度不及溃疡性结肠炎。

10.4.2 (2)血吸虫病

根据1974~1976年浙江省肿瘤死亡回顾调查和1975~1978年中国恶性肿瘤调查资料以及中华血吸虫病地图集,探讨了血吸虫病流行区与结肠癌发病率和病死率之间的相关性。我国南方12个省市自治区和浙江省嘉兴地区10个县的血吸虫病发病率与结肠癌病死率之间具有非常显著的相关性。提示在我国血吸虫病严重流行地区,血吸虫病可能与结肠癌高发有关。但从流行病学研究所得的关于结肠癌与血吸虫病相关的证据很少。如目前在血吸虫病日渐控制的浙江嘉善县,该地区结肠癌病死率与血吸虫病发病率均曾为我国最高的地区,血吸虫病感染率明显下降。然而,根据近年来调查结果表明,结肠息肉癌变的流行病学及病理学研究报告也认为,息肉癌变与息肉中血吸虫虫卵的存在与否无关。此外,在上述两地区进行的人群结肠癌普查结果也不支持血吸虫病是结肠癌的危险因素。病例对照研究结果,未发现血吸虫病史与结肠癌发病存在相关性。

10.4.3 (3)胆囊切除术

近年来我国大约有20篇以上的文献论及胆囊切除术与结肠癌发病的关系。其中一些研究表明胆囊切除术后可以增加患结肠癌的危险性,尤其是近端结肠癌。男性在做胆囊切除术后患结肠癌的危险性增加;与之相反的是女性在做该手术以后患直肠癌的危险性反而下降了。也有观点认为胆囊切除后对女性结肠癌的影响比男性大。

目前普遍认为肿瘤的发生是多种因素共同作用的结果,结肠癌也不例外。结肠癌作为一种与西方社会生活方式密切相关的疾病,在其病因上也与之紧密相关,并认为饮食因素的作用最为重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高热量及缺乏纤维素摄入”的病因模式占主导地位,多数研究结果与此模式相吻合。其他一些致癌因素相对作用较弱,如疾病因素、遗传因素、职业因素等。可以这样认为:结肠癌的致癌过程是以饮食因素的作用为主的,结合其他一些因素的多环节共同作用的结果。随着病因学研究的深入与多学科的渗透,目前已在病因假设对结肠癌的致癌机制又有了新的认识。就流行病学领域而言,更为广泛地应用现代科技,对一些以往的结果不太一致的因素进行更深刻的认识,对流行病学的结果所提示的可能病因将会进一步阐明。

11 发病机制

11.1 发病机制

基于现代生物学与流行病学的研究,日渐明确结肠癌是由环境、饮食及生活习惯与遗传因素协同作用的结果,由致癌物的作用结合细胞遗传背景,导致细胞遗传突变而逐渐发展为癌,由于结肠癌发病过程较长,有的具有明显的腺瘤癌前病变阶段,故结肠癌已成为研究肿瘤病因与恶性肿瘤发病机理的理想模型。在病因方面,除遗传因素外,其他因素根据导致细胞遗传的变化与否,归纳为2大类,即:遗传毒性致癌物及非遗传毒性致癌物。

结肠癌是多因素、多阶段,各种分子事件发生发展而形成的。各种因素可归纳为内源性及外源性因素2类,肿瘤的发生是内外因交互作用的结果。外因不外乎理化与生物源性因素,内因为遗传或获得性的基因稳定,微卫星不稳定以及染色体不稳定。在结肠癌逐步发生发展演进过程中,分子事件可为初级遗传事件(primary genetic events)及次级分子事件(secondary molecular events)。前者为基因结构的突变,后者为发展演进过程中基因表达改变,均未涉及基因结构上的变化,如蛋白质、酶水平变化及其翻译修饰中磷酸化、乙酰化或糖基化作用。恶性肿瘤为一类细胞遗传性疾病的概念日益明确,在结肠癌发病学上与发病机制上,不同的遗传学背景具有不同的易感性,从而也确定了结肠癌发病机理上的特征,现从以下3方面分别叙述结肠癌的恶性转化过程。

11.1.1 (1)结肠癌的恶性转化过程

恶性转化过程是初级遗传事件的全过程,由一组遗传毒性化合物(genotoxic carcinogen),即致癌物启动(启动子,initiator),对细胞多次打击,致使DNA发生相应的基因突变,基因表型(genotype)改变,导致细胞发生遗传性转化——癌变。在结肠癌发生中,形态学上,其表型(phenotype)包括上皮过度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸润与转移等各阶段。

部分结肠癌源于腺瘤,腺瘤从发生到形成且伴有非典型增生可能经历较长的时期,有利于观察及研究,因此参与分子事件的癌基因抑癌基因被发现的亦较多。APC基因(adenomatous polyposis coli)及c-myc基因是腺瘤阶段最早涉及的初级遗传事件。

癌变除发生于腺瘤外,也可发生于平坦黏膜,上皮过度增生的分子事件包括与腺瘤阶段有关的基因,总计至少涉及9~10个基因的分子事件,可归纳为显性作用的原癌基因及隐性作用的抑癌基因2大类。

11.1.1.1 ①显性作用的原癌基因

一般为正常细胞生长的正调节因子,单个等位基因突变足以使细胞表型改变,即基因结构改变。即使仅在单个染色体的基因突变,也可致其表型改变。

11.1.1.1.1 A.c-myc基因

c-myc基因是腺瘤前阶段突变基因,定位于8q24区段,70%左右的结肠癌,尤其在左侧结肠癌中c-myc过度表达可高达数倍至数十倍。在生长快的正常细胞中其表达水平也较高,可见其对调控细胞增殖起着重要作用。APC基因与c-myc的过度表达具有内在联系,无c-myc突变者无一例有APC基因丢失,c-myc基因还具有调节ras基因的功能。

11.1.1.1.2 B.Ras基因

大于1cm腺瘤的结直肠腺瘤有50%的机会可检得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1个发生点突变,在<1cm者点突变约10%,突变率与腺瘤非典型增生程度直接相关,可作为腺瘤伴恶性潜在性的信号,故目前有人以突变检出率估计恶性程度及推测预后。绝大部分ras基因突变发生在Ki-ras基因的第12和第13密码子中,占所有突变密码子的88%,其他常见部位为第61密码子。在中国人的结肠癌研究中两株细胞系HR8348及Hce8693皆为Ki-ras第12密码子,在其第2个G→C碱基转换。在35例中国人结肠癌细胞中37%有Ki-rar基因片段,我国也成功地在33.3%(6/18)结肠癌患者粪便中以非放射性核素方法检得突变Ki-ras基因片段,为分子诊断提供可能。

11.1.1.2 ②隐性作用的抑癌基因

为负调节因子,单个等位基因缺失或突变时,另一染色体上的相应基因仍能维持其原有功能的正常表型,只有在2个等位基因均缺失或突变时,才导致该基因的功能紊乱、表型改变以致细胞增生失控进而癌变。

11.1.1.2.1 A.APC基因

APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中发现并得到克隆,位于5q21。FAP为常染色体显性综合征,FAP尚可伴有结肠外病变,如伴骨病纤维病的Gardner综合征,伴脑瘤的Turcot综合征,均有染色体5q21的遗传缺失,等位基因丢失(杂合性丢失)。在无家族史的结肠癌中35%~60%患者亦存在该基因的丢失。

MCC基因也位于5q2l,与APC基因位点接近,两者在结构上还有相似序列的片断。但FAP家族很少有MCC基因突变,大约15%散发性结肠癌中因体细胞突变而失活,突变发生在G-C碱基对上(G-C→A-T)。

约50%的后期腺瘤及70%以上结肠癌中可检出在染色体18q21区带有杂合性丢失。从该区带克隆出1个新基因,即DCC基因,为一大基因,超过70kD,至今其功能尚未完全确定,DCC基因在结肠癌中的失活很可能引起对来自其他细胞、细胞外基质或可溶性分子等细胞外信息分子的识别发生变化,从而获得某些恶性表型。

11.1.1.2.2 D.p53基因

人p53基因位于17号染色体短臂上(17p13.1),长16~20kD,由11个外显子组成,编码着393个氨基酸组成的核磷酸蛋白,因其分子量为53kD而得名。它是目前研究得最多的1个抑癌基因,普遍与各类肿瘤相关。75%结肠癌可发生染色体17短臂等位基因丢失(17p),而在腺瘤中很少见。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因,保持细胞周期正常运转,调节细胞周期进展。近年来对细胞凋亡的研究较多,凋亡又称进行性程序性死亡,是细胞自我破坏的机制,可对抗肿瘤形成时异常细胞的堆积,故凋亡功能被抑制将导致肿瘤的发生。WT-p53与诱导凋亡相关,WT-p53在大多数肿瘤中发生突变,重排、易位,其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大肠黏膜上皮细胞增生转化而发生癌变。

在初级遗传事件中,参与结肠癌发生的基因包括显性的癌基因及隐性的负调节抑癌基因,如按其作用功能可归纳为2大类,即与复制信号途径有关的基因以及保证DNA正确复制的基因,前一类如Ki-ras,APC及DCC,后一类基因为hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前对各基因作用机制的认识见(表1)。

11.1.2 (2)结肠癌的恶性演进过程

恶性演进即肿瘤的浸润转移等扩散过程,也就是次级分子事件,是基因表达产物的作用结果(图2)。在这些物质或因子作用下,原位癌进一步生长失控,摆脱正常细胞或周围细胞而浸润、扩散与转移,导致恶性演进。结肠癌的演进过程与其他肿瘤类似,可有如下的主要变化:

11.1.2.1 ①结肠癌细胞过度生长

结肠癌细胞过度生长,摆脱正常生长规律。此过程中包括生长因子、原癌基因及转移抑制基因等功能改变,已证实结肠癌细胞可产生血管生长素(angiogenin)及碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF),转化生长因子α及β(TGF-α、TGF-β),相互协同,丰富血供,为肿瘤快速生长提供了条件。

11.1.2.2 ②蛋白受体

癌细胞与基底膜、基质分子附着的相关受体改变,癌细胞的浸润首先是细胞接触并附着基底膜,穿透而到达周围基质,进而向血管外壁移动并进入血管,此间有赖于各成分间的受体与配体的相互作用(receptor-ligend interaction)。结肠癌细胞上的结合蛋白与正常上皮细胞和基质相互作用中,有关结合蛋白是相同的,仅有表达水平的差异,在结肠癌细胞与基底膜及基质的分子附着处,存在特定的蛋白受体:

分子量67kD蛋白,存在底面细胞膜内,与层黏蛋白有高亲和性。另一蛋白的分子量为32kD,也有高亲和性,这两个结合蛋白在结肠转移癌中均有表达增高,且与病程进展Dukes分期相关。

11.1.2.2.1 B.整合性蛋白(integrin)

是由α及β两肽链结合构成的细胞表面受体家族,可分别与层黏蛋白、胶原蛋白及纤维蛋白(fibronectin)发生特异性结合,是介导细胞-细胞,细胞-细胞外基质的1组受体,与细胞生长、分化、形成连接及细胞极性有关。

11.1.2.2.2 C.凝集素(lectin)

能与糖或寡糖特异性结合的蛋白分子量为31kD,在癌细胞中明显升高,良性肿瘤中无表达,与血清CEA水平明显相关,与瘤期进展亦相一致。此外淋巴细胞中的有关受体CD44在上皮细胞中亦有表达,分为上皮细胞型及淋巴细胞型CD44,是对玻璃酸酶识别的主要受体,亦可与底膜及基质蛋白结合,在结肠癌中CD44明显高于邻近的正常黏膜。

11.1.2.3 ③蛋白酶类的改变

脱离基底膜与基质,癌细胞浸入血流或淋巴流,构成浸润与转移:蛋白酶类的改变是其分子事件的基础,结肠癌细胞可自泌蛋白酶:

11.1.2.3.1 A.IV型胶原酶

结肠癌至少可产生3种分子量分别为:64kD、72kD和92kD的胶原酶,均可高于正常黏膜,可降解Ⅳ型胶原、纤维蛋白及层黏蛋白,但不能降解间质中的Ⅰ型和Ⅲ型胶原。

11.1.2.3.2 B.尿激酶

纤溶酶激活因子,结肠癌可分泌尿激酶,其产生与肿瘤分化呈负相关,大肠腺瘤与癌中均比正常高。

11.1.2.4 ④受体和配体结合

肿瘤细胞脱落后直接接种于腔隙表面,其分子变化为:结肠癌细胞分泌一类配体,与转移涉及的上皮间隙的内衬细胞的受体结合,从而形成种植,配体包括癌细胞抗原、黏液或血型抗原。

11.1.3 (3)结肠癌的遗传易感性

恶性肿瘤发生发展中受到外界的因素及遗传背景的影响,客观地形成了某些高发人群或易感人群

11.1.3.1 ①结肠癌抑癌基因的缺失或突变

抑癌基因突变,相应的细胞生长脱离调节,以致发生癌性生长,在结肠癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失,极易受致癌物的打击,形成一组易感人群,如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner综合征(GS)家系成员,均为潜在的结肠癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中发现5q13~15及5q15~22部分缺失,1981年Solomon发现散发性结肠癌病人淋巴细胞中等位基因有缺失,即APC及MCC,APC基因突变发生于60%~87%的FAP及GS患者。MCC突变仅在散发型结肠癌中发现,突变约15%。APC基因突变是目前在体细胞中可检得的最早的分子事件,干月波等(1994)在中国人的周围淋巴细胞中检得2例(22岁及24岁)FAP家系成员APC基因突变,经纤维肠镜证实2例均为FAP患者,故可在有遗传背景的家系人群中应用筛检,以便及早发现,不失为争取早治的有效措施。

11.1.3.2 ②DNA损伤修复系统缺陷

根据遗传流行病学研究,结肠癌存在家族集聚现象,除FAP及GS外,遗传性非息肉病结肠癌(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC)占结肠癌中的3%~30%。近年来已先后发现6个基因与HNPCC有关,从该类家系可分离出hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2,hMSH3和GTBP/hMSH6基因,与大肠杆菌酵母中的DNA错配修复系统的基因比较列举(表2)。该系统中任一基因发生突变,皆会导致细胞错配修复功能的缺陷或丧失,使细胞内各种自发性或非自发性突变积累增多,继而导致复制错误和遗传不稳定性。近年来的研究发现,在大多数HNPCC患者中存在着遗传不稳定性(genetic instability),表现为复制错误(replication error,RER),即基因组DNA中单个或2~6个核苷酸组成的重复序列的长度发生了改变,据文献报道,HNPCC患者的结肠癌中RER阳性率高达86%~100%,其结肠外恶性肿瘤中RER阳性率为100%,而一般散发性结肠癌的阳性率仅12%~16%,两者具有显著性差异。结合大肠杆菌和酵母中错配修复系统的研究,人们想到:错配修复基因(mismatch repair gene,MMR)突变引起的细胞DNA错配修复功能缺陷或丧失是导致复制错误的主要原因,从而也可能是导致HNPCC的主要原因。

11.1.3.3 ③遗传不稳定性与结肠癌的易感性

HNPCC是一种常见的常染色体显性遗传性疾病。一般来说,HNPCC包括以下2种类型:一种是遗传性部位特异性结肠癌(HSSCC),又称LynchⅠ综合征。在临床上两代人中至少有3人发生结肠癌,其中至少有1人发生于50岁以前,这类患者发病年龄较一般的结肠癌早,70%的肿瘤位于近端结肠;另一种是癌症家族综合征(CFS),又称Lynch Ⅱ综合征,除具有HSCC的特征外,还表现为结直肠外的恶性肿瘤的高发生率,最多见的是子宫内膜癌,其他还有胃、小肠、卵巢、胆道系统的腺癌和泌尿系统的移行细胞癌。

应用各种微卫星标记物,在HNPCC家系连锁分析中发现HNPCC中广泛(3/11)存在错误重复DNA序列如单个至4个核苷酸重复序列(CA)n或(CAG)n,在散发的结肠癌中也有所发现,但数量较少(6/46),提示结肠癌发生发展中出现频发误差,提示其遗传不稳定的特性,亦是一组易感人群。不论(CA)n、(CAG)n是原因还是结果,它的出现与存在,均显示其易感特征。

HNPCC的发生与错配修复基因突变有关的观点已被越来越多的研究所证实,大部分学者认为错配修复基因的突变是癌变过程中的早期事件。根据Vogelstein的结肠癌模式,肿瘤的发生是一个多基因参与、多阶段的过程,包括许多抑癌基因的失活和癌基因的激活。错配修复基因的突变与这些基因的变化是什么关系,它又是通过什么方式最终导致癌肿形成,其机制尚不明了。有报道认为:在结肠癌患者中,错配修复功能的缺陷导致的遗传不稳定性,使大肠上皮细胞对TGF介导的生长抑制机制失去反应,从而促使了肿瘤的形成。但这只是其中的一种可能的机制,尚有待于进一步的研究。这些问题的解决可帮助我们更清楚地认识HNPCC的发生和发展,从而通过对某些基因的检测来帮助亚临床诊断和早期诊断,尽早给予干预和治疗,以降低HNPCC的发病率、提高生存率。

11.1.4 (4)结肠癌表(外)基因型变化

基因表达功能改变而无编码基因结构改变为外(表)遗传改变。

11.1.4.1 ①调控区异常甲基化与基因沉默

在基因的基因组调控区5’端存在有CpG岛,即CpG小聚集区。散发的MSI结肠癌中异常hMLHl基因调控区促进子甲基化的发现提示外遗传改变在肿瘤发病学中的作用。结肠癌肿瘤基因组有异常甲基化现象,已有报道在多个基因座位因其促进子中发生了异常甲基化而导致基因的沉默(silencing)。去甲基化试剂如5-脱氧氮杂胞嘧啶核苷常可使这些基因的表达恢复,提示甲基化确是诱导基因沉默的原因。在散发的MSI结肠癌中发现的hMLH1甲基化异常,从这种肿瘤所建立的细胞系去甲基化后可使hMLH1的表达恢复,提示这种甲基化紊乱可能是结肠肿瘤形成的原因而并非其后果。

11.1.4.2 ②c-myc基因的过度表达

70%左右的结肠癌,特别是在左侧结肠发生的癌,c-myc的表达水平为正常结直肠黏膜的数倍至数十倍,但并不伴有c-myc基因的扩增或重排。Erisman等还证明在有APC基因杂合性丢失的病例中有半数伴有c-myc的表达增高,而无c-myc表达增高的病例中无一例有APC基因的杂合性丢失。因此c-myc基因的过度表达与APC基因遗传性事件的变化之间存在内在联系,是继于后者的次级分子事件。

随着细胞分子生物学的发展,结肠癌的各种分子事件的认识亦逐日深入,如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息转导通路方面有较多研究。这些均为揭示结肠癌的发病分子机制提供了新的起点与思路。

11.2 病理学

11.2.1 (1)结肠癌的发生部位

结肠癌可发生于自盲肠至直肠的任何部位,我国以左半结肠发病率为高,但也有报道高发区女性右半结肠癌的发病率较高。据我国结肠癌病理研究协作组(NCG)对3147例结肠癌发生部位的统计资料,脾曲及脾曲以下的左半结肠癌占全部结肠癌的82.0%,其中直肠癌的发病率最高,占66.9%,明显高于欧美及日本等国,后者直肠癌仅占结肠癌的35%~48%。其他肠段的结肠癌依次为乙状结肠(10.8%)、盲肠(6.5%)、升结肠(5.4%)、横结肠(3.5%)、降结肠(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年来国内外的资料均提示右半结肠的发病似有增高的趋势,这一倾向可能与饮食生活习惯等变化有关。根据全国肿瘤防办近期资料,上海市结肠癌发生率有明显提高,结肠癌比直肠癌多。

11.2.2 (2)结肠癌的大体类型

长期以来,有关结肠癌的结直体分型比较混乱。1982年,我国结肠癌病理研究协作组对手术切除的结肠癌手术标本作了系统而详细的观察,提出将结肠癌分为4种类型。经过10多年来全国各地区大量临床病理资料的分析和实践,证明此分型简单、明确、易于掌握,并能在一定程度上反映肿瘤的生物学特性,而于1991年被全国抗癌协会采纳,作为我国结肠癌大体类型的规范分类,分为4大类型。

11.2.2.1 ①隆起型

凡肿瘤的主体向肠腔内突出者,均属本型。肿瘤可呈结节状、息肉状或菜花状隆起,境界清楚,有蒂或广基。切面,肿瘤与周围组织分界常较清楚,浸润较为浅表、局限。若肿瘤表面坏死、脱落,可形成溃疡。该溃疡较浅使肿瘤外观如盘状,称盘状型,是隆起型的亚型。盘状型的特点是肿瘤向肠腔作盘状隆起,呈盘形或椭圆形,边界清楚,广基,表面略呈凹陷之溃疡状,溃疡底部一般高于周围肠黏膜。切面,肿瘤与周围组织分界较清楚,肿瘤底部肠壁肌层虽见肿瘤浸润,但多未完全破坏而仍可辨认(图3)。

11.2.2.2 ②溃疡型

是最常见的大体类型。此型肿瘤中央形成较深之溃疡,溃疡底部深达或超过肌层。根据溃疡之外形及生长情况又可分为下述2类亚型:

11.2.2.2.1 A.局限溃疡型

溃疡呈火山口状外观,中央坏死凹陷,形成不规则的溃疡,溃疡边缘为围堤状明显隆起于肠黏膜表面的肿瘤组织。切面,肿瘤边界尚清楚,但向肠壁深层浸润,局部肌层多破坏消失,肿瘤常侵及浆膜或浆膜外组织。由于瘤块受肠蠕动的牵引及主瘤区增生纤维组织的收缩作用,肌层破坏的两侧断端可呈八字形上提,致溃疡底部亦随之提高,此时从正面观甚难与盘状型区别,但切面如见到肌层消失且断端“八”字形上提,则甚易确定区分。

11.2.2.2.2 B.浸润溃疡型

此型溃疡外观如胃溃疡状。肿瘤主要向肠壁浸润性生长使肠壁增厚,继而肿瘤中央坏死脱落形成凹陷型溃疡。溃疡四周为覆以肠黏膜的肿瘤组织,略呈斜坡状隆起。切面,肿瘤组织边界不清,如溃疡较深,局部肌层可完全消失。浸润溃疡型与隆起溃疡型的主要区别在于后者外观呈火山口状,溃疡周围有围堤状隆起之癌组织。

11.2.2.2.3 ③浸润型

此型肿瘤以向肠壁各层呈浸润生长为特点。病灶处肠壁增厚,表面黏膜皱襞增粗、不规则或消失变平。早期多无溃疡,后期可出现浅表溃疡。如肿瘤累及肠管全周,可因肠壁环状增厚及伴随的纤维组织增生使肠管狭窄,即过去所谓的环状缩窄型,此时在浆膜局部可见到缩窄环。切面肿瘤边界不清,肠壁因肿瘤细胞浸润而增厚,但各层结构依稀可辨。

11.2.2.2.4 ④胶样型

当肿瘤组织中形成大量黏液时,肿瘤剖面可呈半透明之胶状,称胶样型,此类型见于黏液腺癌。胶样型的外形不一,可呈隆起巨块状,也可形成溃疡或以浸润为主。

上述隆起型、盘状型、局限溃疡型和浸润型、浸润溃疡型可以视为肿瘤的两种不同发展阶段。隆起型较多见于早期阶段的肿瘤,浸润较浅,随着肿瘤体积增大,中央形成深浅不一的溃疡,同时向肠壁深层浸润,遂呈现盘状或局限溃疡型的外观。浸润溃疡型则常为浸润型的后期表现。

上述4种大体类型中,以溃疡型最为常见。据我国3147例结肠癌病理分析,溃疡型占51.2%,依次为隆起型32.3%,浸润型10.1%,胶样型5.8%。大体类型与组织学类型有一定的相关性:隆起型中高分化腺癌的比例较高,约占30%,与低分化癌之比为3∶1;溃疡型中高分化癌与低分化癌的比为1∶1.16;而浸润型中以低分化癌为多见,二者比为1∶1.84。胶样型则全部为黏液癌。

大体类型与肿瘤发生的部位亦有一定的相关性。右半结肠的肿瘤以隆起型及局限溃疡型为多见,而左半结肠癌则以浸润型为多见,且常可导致肠管的环形狭窄。

11.2.3 (3)结肠癌的组织学类型

有关结肠癌的组织学分型国内外较为统一。我国参照WHO的结肠癌分型原则并结合国内的经验提出下述分型原则:

11.2.3.1 ①乳头状腺癌

肿瘤组织全部或大部分呈乳头状结构。乳头可细长或较粗短,其向肠壁浸润的部分,常可见乳头突出于大小不等的囊状腺腔中。通常乳头的间质较少。乳头表面被覆的上皮多为单层,也可复层,癌细胞的分化程度不一。有人提出根据癌细胞的分化程度可进一步分为高分化和低分化乳头状腺癌,作者认为二者的生物学行为差异并不显著,似无进一步分型的必要。文献报告,乳头状腺癌在结直肠的发生率为0.8%~18.2%,平均为6.7%。

11.2.3.2 ②管状腺癌

是结肠癌中最常见的组织学类型,占全部结肠癌的66.9%~82.1%。以癌组织形成腺管状结构为主要特征。根据主腺管结构的分化和异形程度,又可分为3级:

11.2.3.2.1 A.高分化腺癌

癌组织全部或绝大部分呈腺管状结构。上皮细胞分化成熟,多呈单层衬于腺管腔内,核大多位于基底部,胞浆内有分泌现象,有时呈现杯状细胞分化。

11.2.3.2.2 B.中分化腺癌

癌组织大部分仍可见到腺管状结构,但腺管外形不规则且大小形态各异,或呈分支状;小部分肿瘤细胞呈实性团巢或条索状排列。癌细胞分化较差,异形性较明显。其形成腺管结构者,上皮可排列成假复层,核位置参差不齐且重叠,可直达胞浆顶端,胞浆分泌黏液减少。中分化腺癌是管状腺癌中常见的亚型,约占管状腺癌的70%。

11.2.3.2.3 C.低分化腺癌

此型管状腺癌的腺管结构不明显,仅小部分(1/3以下)呈现腺管状结构,且细胞异形更为明显。其不形成腺管结构的区域,与未分化癌无法区别。此型管状腺癌的生物学行为及预后与未分化癌相似。

11.2.3.3 ③黏液腺癌

此型癌肿以癌细胞分泌大量黏液并形成“黏液湖”为特征。在组织学上常可见到2种类型:一种为扩大的囊状腺管状结构,囊内为大片黏液,囊腺管内壁衬以分化良好的单层柱状黏液上皮,有的上皮因囊内充满黏液而呈扁平状,甚至脱落消失。此型黏液腺癌常可伴有部分乳头状腺癌或高分化管状腺癌区。另一种组织学表现为大片黏液湖中漂浮成堆的癌细胞,细胞分化较差,核较大且深染者可呈印戒状。

11.2.3.4 ④印戒细胞癌

肿瘤由弥漫成片的印戒细胞构成,不形成腺管状结构。当肿瘤内黏液形成较少时,细胞核可呈圆形,胞浆呈粉红色而缺乏印戒细胞特征,但黏液染色可检出胞浆内之黏液。印戒细胞癌亦可伴有少量细胞外黏液。

近年来有学者提出将黏液腺癌和印戒细胞癌均归类为黏液腺癌(或黏液癌),将上述黏液腺癌2种组织学结构分别命名为高分化和中分化黏液(腺)癌,印戒细胞癌则为低分化黏液(腺)癌。吕氏等将全国结肠癌协作组收集的459例结直肠黏液癌病理资料按上述分类进行分析后,发现3组的5年生存率有显著性差异。有作者在实际工作中亦发现,前述黏液腺癌中的第2种类型与印戒细胞癌有时混杂存在且互相移行则不易区分,故认为这种分类法还得进一步探索。

黏液腺癌在结肠癌中所占的百分比国内外差异较大。郑树等收集了国内近10年来报道的7组资料(包括NCG的资料),共计7000余例,黏液癌(包括印戒细胞癌,下同)的发病率为13.4%~26.5%,平均为19.0%,远远高于日本及欧美的4%~10%。黏液癌较多见于青年结肠癌患者,据国内资料统计,在<30岁组的青年结肠癌患者中,黏液癌的发病率为34.3%~47.7%,其中尤以印戒细胞癌为多见;而在>30岁组的患者中仅占12.3%~19.3%。

11.2.3.5 ⑤未分化癌

癌细胞弥漫成片或呈团块状浸润性生长,不形成腺管或其他组织结构。癌细胞通常较小,胞浆少,大小形态较一致,有时与淋巴肉瘤不易区分,此时可作网状纤维染色及白细胞共同抗原(LCA)、CER及角蛋白(Keratin)等免疫组化标记进行鉴别。未分化癌在结肠癌中占2%~3%。

11.2.3.6 ⑥腺鳞癌

亦称腺棘细胞癌,此类肿瘤细胞中的腺癌与鳞癌成分混杂相间存在。如果鳞状上皮成分分化成熟,则称腺癌伴鳞状化生,而不应称为腺鳞癌。

11.2.3.7 ⑦鳞状细胞癌

结肠癌中以鳞状细胞癌为主要成分者颇为罕见,如发生于直肠下端,需排除肛管鳞状细胞癌累及直肠之可能。

腺鳞癌和鳞癌在结肠癌中所占的比例均少于1%。

上述各种不同组织类型的结肠癌具有不同的生物学特性。高分化癌(包括乳头状腺癌)以推进性的生长方式居多,其肿瘤浸润的前缘常有较明显的宿主防御性反应,如淋巴细胞增多,纤维组织增生等。低分化的癌则多呈浸润性生长,肿瘤前缘宿主的防御性反应不明显。作者发现黏液腺癌的间质中淋巴细胞浸润极少或缺如,血管亦少,且间质多呈胶原化透明变性,故认为这类间质可能系肿瘤诱导而形成,并非机体的防御反应表现。

11.2.4 (4)早期结肠癌、腺瘤癌变和癌旁移行黏膜

11.2.4.1 ①早期结肠癌及大体类型

早期结肠癌是指癌肿浸润深度侵及黏膜下层而未累及固有肌层者。如肿瘤范围限于黏膜层而未累及黏膜肌层,称黏膜内癌。由于结肠黏膜内几乎不存在淋巴管,故此类早期癌一般不发生转移。基于这一现象,有的学者主张结肠没有黏膜内癌,所谓的黏膜内癌宜归类于腺瘤。累及黏膜下层早期结肠癌其淋巴结转移率为5%~10%。

早期结肠癌的大体类型与早期胃癌相似,可分为下述3型:A.息肉隆起型(Ⅰ型):肿瘤向肠黏膜表面突出,形成长蒂、短蒂或广基型之隆起。该型肿瘤多为黏膜内癌。B.扁平隆起型(Ⅱ型):肉眼观有如分币状,微隆起于表面。此型亦大多为黏膜内癌。C.扁平隆起伴溃疡型(Ⅲ型):眼观如小盘状,中央微凹形成溃疡,边缘略隆起。此型多为黏膜下层癌。

约75.5%早期癌发生于直肠,这可能与直肠较其他肠段容易检查,病变较易发现有关。0.5~6cm不等,体积>2cm者以黏膜下层癌居多。大体类型以息肉隆起型为最多,占90%,其中又以广基型为多见。广基型的基底部常见癌组织浸润。早期癌的组织类型以管状腺癌特别是中分化腺癌为最多见,且与大体类型有一定的相关性,Ⅰ、Ⅱ型早期癌以高、中分化腺癌为多见,Ⅲ型以低分化癌为多见。

活检标本不能确定早期癌,只有将手术切除之肿瘤病灶全部切取制片观察后才能诊断。

11.2.4.2 ②结肠癌的组织发生

有关结肠癌的组织发生长期以来存在2种观点:一类主张所有的结肠癌均系腺瘤恶变转化而来,即腺瘤-癌序列说(adenoma-cancer-sequence);另一类认为结肠癌除了可发生于腺瘤的基础上外,也可直接发生于没有腺瘤的黏膜,即起源于平坦黏膜(de novo),或异形增生-癌序列说(dysplasia-carcinoma sequence)。近年来对结肠癌病理标本的研究显示,39.8%为浸润溃疡型或浸润型癌,在该型结肠癌中仅0.5%可以见到残留之腺瘤组织;而隆起型和局限溃疡型中25.8%可找到残留之腺瘤成分。后者的检出率又与肿瘤的体积有关,在<2cm的肿瘤中腺瘤的检出率高达83%。因此,该作者认为结肠癌的发生有2种方式,浸润型及浸润溃疡型结肠癌起源于平坦黏膜,而隆起型和局限溃疡型主要发生于腺瘤的基础上。

在讨论结肠癌组织发生问题时,还应提及结肠癌的多中心生长这一现象。肿瘤的多中心性生长并非结肠癌所特有,但结肠癌的多中心性发生不罕见。据报道,多发性原发性癌的发现率占结肠癌的1.5%~2.5%。第三军医大学第三医院报道多发原发癌竟占同期结肠癌的10.53%。这一现象应引起肿瘤临床工作者的高度重视,不论是内科、外科还是病理科医师,在结肠癌的术前、术中及术后检查中,应注意是否有多发原发癌灶的存在,以免漏诊。

11.2.4.3 ③腺瘤癌变的诊断标准

有关腺瘤癌变的标准国内外差异较大,总的趋势是欧美学者诊断癌变的标准较严格,往往强调有浸润时才能确定为癌;而日本学者常常把重度异形增生诊断为癌,国内学者对腺瘤癌变的标准提出了建议,并经全国结肠癌病理协作组研究后,同意采纳。

11.2.4.4 ④原位癌诊断标准
3,MC5,CL-2,CL-4等标记,移行黏膜的阳性率显著高于正常黏膜。此外,移行黏膜上皮细胞核内DNA含量与癌细胞近似,其中三倍体、四倍体甚至超四倍体的细胞数量明显增多,类似癌细胞的倍体类型。国内郭氏等还进一步分析了移行黏膜分布与结肠癌预后的关系,发现移行黏膜分布范围越广,肿瘤的组织学分化愈差,患者的Dukes分期亦愈晚。根据移行黏膜的上述特点,目前多数学者认为移行黏膜是细胞发生了异常分化的黏膜,这种变化为炎症所致,亦可能是肿瘤形成过程所表现的异型增生。因此,对活检标本内发现移行黏膜的患者应追踪观察,以发现早期结肠癌。

11.3 临床病理分期

肠癌的预后尽管受许多因素影响,但最有意义的是癌肿在肠壁浸润深度和肠周淋巴结及远处有无转移。正如Dukes在1928年提出“结肠癌的存活情况和病变在肠壁的浸润情况及后来的淋巴结受累情况密切相关”。随后Dukes首先根据这两项指标,对215例直肠癌进行分析,提出了1个颇有意义的临床病理分期方案,被大多数学者所赞同。在具体应用中又累经修正,称改良Dukes分期方案。

11.3.1 (1)Dukes分期(1932~1935)

A期:肿瘤限于肠壁。

B期:肿瘤侵及肠周组织,但无淋巴结转移。

C期:C1——肿瘤侵及肠周组织,有血管结扎处以下淋巴结转移;C2——肿瘤侵及肠周组织,有血管结扎处以上淋巴结转移。

11.3.2 (2)Kirkline改良Dukes分期(1949)

Kirkline把DukesA期进一步分为A、B1和B2 3期,提出了原位癌,突出肌层在肿瘤扩散中的意义,合并C1和C2为C期,但未包括肠周组织浸润及远隔转移的病例。

A期:肿瘤仅侵及黏膜。

B期:B1——肿瘤浸润肌层,但未穿透;B2——肿瘤已穿透肌层。

C期:肿瘤侵犯部分肠壁或肠壁全层伴淋巴结转移。

11.3.3 (3)Astler改良Dukes分期(1954)

A期:肿瘤仅累及黏膜。

B1期:肿瘤浸润肌层,但未穿透。

B2期:肿瘤已穿透肌层。

C1期:肿瘤限于肠壁伴淋巴结转移。

C2期:肿瘤已穿透肠壁伴淋巴结转移。

Astler改良Dukes分期和Kirkline方案比较,除具有Kirkline分期优点外,突出了浆膜浸润的意义。但Astler方案并未包括癌已穿透肠壁无淋巴结转移和远隔转移的病例。Astler改良Dukes分期已为美国大多数文献所采用。

11.3.4 (4)Alan改良Dukes分期(1978)

Alan改良Dukes分期以Wood观察预后的指标为基础,依据他自己100例结肠癌病例分析结果,提出1个简明易懂、应用方便的改良方案。分期中有淋巴结转移者5年生存率为30%~40%,无淋巴结转移者为56%~100%,但本方案未对侵犯邻近脏器的病例作出估计。

A1期:黏膜下层以上,淋巴结转移(-)。

A2期:黏膜下层以上,淋巴结转移( )。

B1期:肌层,淋巴结转移(-)。

B2期:肌层,淋巴结转移( )。

C1期:肠壁全层,淋巴结转移(-)。

C2期:肠壁全层,淋巴结转移( )。

D期:远隔转移。

11.3.5 (5)AJC分期(1979)

自1959年国际抗癌联盟(UICC)提出TNM肿瘤临床分期系统以来,人体主要脏器的癌肿都先后按该分期原则列出具体分期方案,唯结肠癌由于病变难以估计,一直作为例外未能采用。1959年美国癌肿分期和结果报告联合会(AJC)对TNM分期原则应用于结肠癌作了深入研究,但内容有别于其他肿瘤。“T”指肿瘤在肠壁和肠周浸润情况,而不像其他肿瘤作为癌结大小的标志。1982年Beahrs提供的具体方案如下:

11.3.5.1 ①TNM标准

T:原发癌直接浸润范围。

Tx:癌肿浸润肠壁深度不能肯定。

To:临床未发现肿瘤。

Tis:组织学检查为原位癌。

T1:癌局限于黏膜或黏膜下层。

T2:癌浸润限于肠壁,但未穿透。

Ta:部分固有肌层浸润。

Tb:全部固有肌层浸润。

T3:癌浸润肠壁全层,伴有或无侵犯邻近组织或脏器,有或无瘘管存在。

T4:癌肿直接扩散的范围已超出邻近组织和脏器。

( )T:多发性原发癌,其中最大肿瘤用上述规定描述,肿瘤数目填入括号内。

N:淋巴结转移情况。

Nx:无法估计。

No:不认为有淋巴结转移。

N1:邻近原发病变的1~3个局部淋巴结转移(    )。

N2:系膜切缘外或血管结扎线外的区域淋巴结转移(    )。

N3:转移淋巴结部位不确切,淋巴结检查数(    ),转移淋巴结数(    )。

M:远隔转移情况。

Mx:无法估计远隔转移情况。

Mo:远隔转移不清楚。

ML:有远隔转移,转移部位_________。

11.3.5.2 ②AJC肠癌分期方案
0   M0   组织学检查为原位癌。

0  M0   癌限于黏膜或黏膜下,无淋巴结及远隔转移。

11.3.5.2.1 ③ⅠB期

T2  N0  M0   癌限于肠壁。

T2  Nx  M0

11.3.5.2.2 ④Ⅱ期

T3  N0  M0   癌浸润肠壁全层及邻近结构,无淋巴结及远隔转移。

13 M0  癌侵犯肠壁任何层次,伴区域淋巴结转移。

T4    anyN  M0  癌浸润超相邻组织或浸润近邻器官,不伴局部淋巴结转移。

11.3.6 (6)全国结肠癌协作会议分期(1978,杭州)

我国学者于1978年在杭州召开的全国部分省市结肠癌协作组会议上,对各种Dukes分期的改良方案进行了对比分析,提出了我国的Dukes分期的改良方案。

1  病灶侵犯黏膜下层(早期浸润癌)。

2  病灶侵犯肌层。

2  伴供应血管周围及系膜切缘附近淋巴结转移尚可作根治切除。

2  伴远处淋巴结广泛转移(左锁骨上),或供应血管根部淋巴结广泛转移,无法全部切除(主动脉前或旁和髂内血管淋巴结等)。

3   伴腹膜广泛扩散,无法将其全部切除。

4   病灶已广泛浸润邻近脏器,无法切除。

12 结肠癌的临床表现

结肠癌多见于中老年人,30~69岁占绝大多数,男性多于女性。结肠癌的临床表现随其病灶大小所在部位及病理类型而有所不同。不少早期结肠癌患者在临床上症状多不明显或毫无症状,但随着病程的发展和病灶的不断增大,可以产生一系列结肠癌的常见症状,诸如腹痛消化道激惹症状,腹部肿块排便习惯及粪便性状改变,贫血及慢性毒素吸收所致症状及肠梗阻、肠穿孔等。

12.1 症状

12.1.1 (1)腹痛及消化道激惹症状

多数结肠癌病人有不同程度的腹痛及腹部不适,如腹部隐痛、右侧腹饱胀、恶心呕吐及食欲不振等。进食后症状常加重,有时伴有间歇性腹泻便秘、易与右下腹常见的慢性阑尾炎、回盲部结核、回盲部节段性肠炎或淋巴肿瘤相混淆。结肠肝曲癌可表现为右上腹阵发性绞痛,类似慢性胆囊炎。一般认为,右半结肠癌疼痛反射至脐上部;左半结肠癌疼痛常反射至脐下部。如癌瘤穿透肠壁引起局部炎性粘连,或在慢性穿孔之后形成局部脓肿时,疼痛部位即为癌肿所在的部位。

12.1.2 (2)腹部肿块

腹部肿块一般形状不规则,质地较硬,表面呈结节状。横结肠和乙状结肠癌早期有一定的活动度及轻压痛。升、降结肠癌如已穿透肠壁与周围脏器粘连,慢性穿孔形成脓肿或穿破邻近脏器形成内瘘时,肿块多固定不动,边缘不清楚,压痛明显。

12.1.3 (3)排便习惯及粪便性状改变

排便习惯及粪便性状改变为癌肿坏死形成溃疡及继发感染的结果。因毒素刺激结肠产生排便习惯改变,排便次数增加或减少,有时腹泻与便秘交替出现,排便前可有腹部绞痛,便后缓解。如癌肿位置较低或位于直肠,可有肛门坠痛、排便不畅或里急后重等直肠刺激症状。粪便常不成形,混有黏液、脓血,有时含血量较大常被误诊痢疾肠炎、痔出血等。

12.1.4 (4)贫血及慢性毒素吸收症状

癌肿表面坏死形成溃疡可有持续性小量渗血,血与粪便混合不易引起病人注意。但可因慢性失血,毒素吸收及营养不良而出现贫血、消瘦、无力及体重减轻。晚期病人有水肿肝大腹水、低蛋白血症、恶病质等现象。如癌肿穿透胃、膀胱形成内瘘也可出现相应的症状。

12.1.5 (5)肠梗阻和肠穿孔

肠梗阻和肠穿孔因肠腔内肿块填塞、肠管本身绞窄或肠腔外粘连、压迫所致。多表现为进展缓慢的不完全性肠梗阻。梗阻的早期病人可有慢性腹痛伴腹胀、便秘,但仍能进食,食后症状较重。经泻药、洗肠、中药等治疗后症状多能缓解。经过较长时间的反复发作之后梗阻渐趋于完全性。有些病人以急性肠梗阻的形式出现,在老年人的急性结肠梗阻中约半数以上由结肠癌所引起。当结肠发生完全性梗阻时,因回盲瓣阻挡结肠内容物逆流至回肠而形成闭袢性肠梗阻。从盲肠至梗阻部位的结肠可以极度膨胀,肠腔内压不断增高,迅速发展为绞窄性肠梗阻,甚至肠坏死穿孔,引起继发性腹膜炎,有些患者既往症状不典型,很难在术前明确诊断。位于盲肠、横结肠、乙状结肠的癌肿在肠蠕动剧烈时可导致肠套叠

结肠癌病人不一定具备上述典型症状,其临床表现与癌肿部位、病理类型及病程长短有一定关系。

12.1.6 (6)左右结肠癌症状差异

以结肠脾曲为界可将结肠分为左、右两半部,两半部无论从胚胎起源、血液供应、解剖生理功能、肠内容物性状及常见癌肿类型均有所不同,故临床表现、诊断方法、手术方法及预后均有明显差异。

12.1.6.1 ①右半结肠癌

右半结肠胚胎起源于中肠、肠腔较大,肠内容物呈液态,主要功能之一为吸收水分,癌肿多为肿块型或溃疡型,很少环状狭窄,故出现肠梗阻的机会较少。癌肿表面易出血、继发感染产生的毒素易被吸收。常见的三种主要症状为右侧腹前及消化道激惹症状、腹部肿块、贫血及慢性毒素吸收后的表现。

12.1.6.1.1 A.腹痛不适

约75%的病人有腹部不适或隐痛,初为间歇性,后转为持续性,常位于右下腹部,很象慢性阑尾炎发作。如肿瘤位于肝曲处而粪便又较干结时,也可出现绞痛,应注意与慢性胆囊炎相鉴别。约50%的病人有食慾不振、饱胀嗳气、恶心呕吐等现象。

12.1.6.1.2 B.大便改变

早期粪便稀薄,有脓血,排便次数增多,与癌肿溃疡形成有关。待肿瘤体积增大,影响粪便通过,可交替出现腹泻与便秘。出血量小,随着结肠的蠕动与粪便充分混合,肉眼观察不易看出,但隐血试验常为阳性。

12.1.6.1.3 C.腹块

就诊时半数以上病人可发现腹块。这种肿块可能就是癌肿本身,也可能是肠外浸润和粘连所形成的团块。前者形态较规则,轮廓清楚;后者形态不甚规则。肿块一般质地较硬,一旦继发感染时移动受限,且有压痛。

12.1.6.1.4 D.贫血和恶液质

约30%的病人因癌肿溃破持续出血而出现贫血,并有体重减轻、四肢无力,甚至全身恶液质现象。

12.1.6.2 ②左半结肠癌

左半结肠胚胎起源于后肠,肠腔较细,肠内容物呈固态,主要功能为贮存及排出粪便,癌肿多属浸润型易致肠腔环形绞窄。常见的三种主要症状为排便习惯改变,血性便及肠梗阻。肠梗阻可表现为突然发作的急性完全性梗阻,但多数为慢性不完全性梗阻,腹胀很明显,大便变细形似铅笔,症状进行性加重最终发展为完全性梗阻。肿块体积较小,既少溃破出血,又无毒素吸收,故罕见贫血,消瘦、恶液质等现象,也不易扪及肿块。当然,这种区分并非绝对,有时仅有1~2种临床表现。

12.1.6.2.1 A.腹部绞痛

腹部绞痛是癌肿伴发肠梗阻的主要表现梗阻可突发,出现腹部绞痛,伴腹胀、肠蠕动亢进、便秘和排气受阻;慢性梗阻时则表现为腹胀不适、阵发性腹痛、肠鸣音亢进、便秘、粪便带血和粘液,部分性肠梗阻有时持续数月才转变成完全性肠梗阻。

12.1.6.2.2 B.排便困难

半数病人有排便困难症状,随着病程的进展,便秘情况愈见严重。如癌肿位置较低,还可有排便不畅和里急后重的感觉

12.1.6.2.3 C.粪便带血或粘液

由于左半结肠中的粪便渐趋成形,血液和粘液不与粪便相混,约25%患者的粪便中肉眼观察可见鲜血和粘液。

12.2 体征

体格检查所见可因病程不同而异。早期结肠癌病人可无阳性体征;病程较长者腹部可触及肿块,也可有消瘦、贫血、肠梗阻的体征。如患者间断出现腹部“气串样”肿块,同时伴有绞痛和肠鸣音亢进,应考虑到结肠癌引起成人肠套叠的可能性。如发现左锁骨上淋巴结肿大、肝大、腹水、黄疸盆腔内肿块多属晚期表现。肝、肺、骨的转移局部均有压痛。

直肠指诊为不可忽略的检查方法,一般能了解距肛门8cm范围内有无息肉、肿块、溃疡。低位乙状结肠癌可经腹部、直肠双合诊触及。同时应注意盆腔内有无转移性肿块。女病人可行腹部、直肠、阴道三合诊。

13 结肠癌的并发症

贫血、结肠内瘘、部分或完全性肠梗阻和肠穿孔等是结肠癌常见并发症,亦为病人就诊的主要原因。

14 实验室检查

14.1 大便隐血(FOBT)试验

大便隐血(FOBT)试验是结肠癌早期发现的主要手段之一。1967年Greegor首先将FOBT用作无症状人群结肠癌检查,至今仍不失为一种实用的筛检手段。FOBT有化学法和免疫法。化学法包括联苯胺试验和愈创木酚试验等,但特异性不够理想。免疫法有免疫单扩法(SRID)、乳胶凝集法(LA)、对流免疫电泳(CIE)、免疫酶标法(ELISA)及反向间接血凝法(RPHA)等,其中以RPHA较适合于大批量筛检用。RPHA敏感性63.6%,低于联苯胺法的72.7%,而特异度RPHA为81.9%,高于联苯胺法的61.7%,故RPHA作为初筛可明显减少复筛人群量,且不必控制饮食,易被普查人群所接受。

近年报道的免疫斑点法(dot-ELISA)为未来发展的一种免疫新技术,相对操作较简便,敏感性高,重复性较好,确具临床应用的前景。

14.2 细胞学诊断

结肠癌脱落细胞学检查方法有:直肠冲洗、肠镜直视下刷取、线网气囊擦取以及病灶处指检涂片法等。但以肠镜下明视刷取或病灶部位指检涂片较为实用,如发现恶性细胞有诊断意义。如属可疑恶性或核略大、染色质增多的核异质细胞者,不足以作最终诊断,但提示应作复查或活组织检查以确诊。尽管脱落细胞找到恶性肿瘤细胞,但确定治疗方案,仍应依据组织病理学诊断。

14.3 组织病理学检查

活组织标本病理检查是拟订治疗方案所必需的依据。活组织取材要点:

(1)息肉样肿物:如肿瘤较小,应将肿物全部切取送检,并应包括蒂部,如无明显瘤蒂,则应将肿物基底黏膜同时切下送检。

(2)对较大的肿物进行活检时,应注意避免钳取肿物表面的坏死组织,如有可能应尽量钳取肿瘤基底部与正常黏膜交界处的组织。必要时特别是疑有腺瘤癌变时,宜多处取材。

(3)溃疡型病灶应钳取溃疡边缘部的组织,不宜取溃疡面的变性、坏死组织。

小块活组织,在制作过程中,应尽量注意黏膜的包埋方向,以确保切片中能观察到腺管的纵切面。

14.4 血清癌胚抗原(CEA)测定

最初于1965年Gold自人结肠癌与胰腺癌组织中提取到r细胞膜糖蛋白,并发现也存在于内胚层衍生的消化道腺癌及2~6个月胚胎肝、肠及胰腺组织中,故而命名为CEA,且认为属于可特异地测定结肠癌,亦被后继的工作证实。在结直肠癌组织中CEA含量明确高于正常组织,显示其作为诊断的依据,但经日渐广泛应用及进一步分析,发现在胃癌(49%~60%)、肺癌(52%~77%)、乳癌(30%~50%),胰腺(64%)、甲状腺(60%)及膀胱等肿瘤亦存在CEA,故CEA实为一种恶性肿瘤相关性抗原,以结肠癌阳性的比例最大,尤在肝转移者阳性率更高。有报道在20例结直肠癌中对比门静脉及周围静脉CEA水平,门静脉者明显高于周围血中的CEA水平,说明肝脏有清除CEA作用,但其机制仍未清楚。近些年来临床已广泛应用CEA测定,对早期病例的诊断价值不大,但对推测预后和判断复发有一定的帮助。其临床意义归纳为2方面:

14.4.1 (1)预测预后

术前CEA可预测预后,CEA升高者复发率高,预后较正常CEA值者为差。术前增高者术后复发率为50%,CEA正常者为25%。CEA的正常值标准,根据不同标准的敏感度、特异度及其预测值所得的正确指数看,以>5µg/L正确指数最高(0.43),较其他水平为更合适(表3)。故以酶标法≤5µg/L为正常值标准更为恰当。

14.4.2 (2)术后随访预测复发或转移

术前CEA增高者,根治术应在6周内或1~4个月内恢复正常,仍持高不下者可能有残留,有认为在表现复发症状前10周到13个月,CEA已升高,故根治术后对CEA值增高者要严密检查与追踪随访,必要时有主张作第2次手术探查。Moertal等(1993)报道417例复发者,血清CEA测定59%增高,而在无复发的600例中16A增高,显示假阳性。CEA对肝与腹膜后转移者较敏感,而在淋巴结与肺转移者相对不敏感。作者统计了115例CEA增高而行剖腹探查者,47例复发(40.1%)。Martin报道,60例根据CEA升高再手术者,93.3%证实复发,95%肝转移者CEA升高,一般有转移或复发者17%~25% CEA水平正常。CEA主导的第2次剖腹探查术为当前最佳提高复发性结直肠癌生存率的方法。

14.5 基因检测

随着肿瘤分子遗传学的研究,体外基因扩增技术聚合酶链式反应PCR)的发展与应用,为肿瘤基因诊断提供了可能,目前已开展的有以聚合酶链式反应-限制片段长度多态分析(PCR-RFLP)方法,可检测到单分子DNA或每10万个细胞中仅含1个靶DNA分子的样品。在结肠癌已有以下2方面的研究与应用。

14.5.1 (1)测定结直肠癌及癌旁组织Ki-ras基因的突变率

有助于了解肿瘤恶性程度,为预测其预后提供参加。ras基因存在不少人类肿瘤,为一潜在的肿瘤标志。单个点突变可使ras基因变成癌基因。干月波等在我国35例结直肠癌中检得第12位密码子突变者11例(31.4%),61位突变者l例(2.9%),1例仅癌旁组织12位密码子突变,而未发现本文结肠癌中较为常见的第13位密码子Gly→AsD突变(表4)。该法可进一步研究与推广应用,对鉴别小块组织癌变与否有帮助。

14.5.2 (2)粪便中检测突变Ki-ras基因

干月波等从粪便中分离大分子DNA进行Ki-ras基因第1外显子的PCR扩增,用RFLP方法检测该基因12位密码子的有无突变,在18例结直肠癌患者中发现6例具Ki-ras基因突变(33.3%),其中4例同时发现癌组织亦有相应的突变。Volgelstein等对24例可疑结肠癌大便检查,9例存在ras基因,8例有突变,该检测方法可用于高度可疑而一般方法未能发现人群的监测,对早期发现结直肠癌具有实际应用前景。

15 辅助检查

15.1 纤维结肠镜检查

纤维结肠镜的应用是结肠肿瘤诊断的一项重要进展,从而也提高了早诊率,短的纤维乙状结肠镜的应用渐渐代替了30cm硬乙状直肠镜的检查,从2种镜型效果看纤维镜较硬镜发现癌的病变率高2倍,腺瘤发现率高6倍。由于纤维乙状镜检查易于掌握应用,故已广泛用于普查高危人群。内镜检查,除肉眼观察及活检做病理诊断外,并能对不同部位有蒂的病灶进行摘除手术治疗。对X线检查难以确定者,镜检获进一步确诊。除可证实有症状病人,亦用于对高危人群无症状者筛查。

15.2 影像学诊断

影像检查的目的在检测浸润与转移,浸润深度的估计极为重要,肿瘤仅限于黏膜下者淋巴结转移率为6%~11%,超越黏膜下者为10%~20%,全层浸润者则可达33%~50%。

15.2.1 (1)结肠气钡双重造影

结肠气钡双重造影是结肠病变的重要检查方法,但不宜作为人群普查,双重气钡对比造影明显优于单一钡剂对比检查的结果,前者检出率可达96%,与结肠镜检相似,Thoeri及Menuk报道双重造影者其对小的结肠息肉错误率为11.7%,而单一钡剂造影则为45.2%;对息肉检出率各为87%及59%。在有经验者,双重造影检出率可达96%,接近结肠镜检结果,但X线造影也有不足之处,可因粪便或乙状结肠盘转而致假阴性,其假阴性率可达8.4%。

钡剂灌肠检查可见癌肿部位的肠壁僵硬,扩张性差,蠕动至病灶处减弱或消失,结肠袋形态不规则或消失,肠腔狭窄,粘膜皱襞紊乱、破坏或消失,充盈缺损等。钡剂空气双重对比造影更有助于诊断结肠内带蒂的肿瘤。

检查要点:

①肠道准备忌用清洁洗肠,以无渣饮食加口服缓泻剂,排尽粪便后才能进行。

②灌入70%~80%硫酸钡前以药物654-2)静注,使结肠呈低张状态,透视下灌钡剂直至能显示出肝曲,随即注气达腹胀感。

③受检者变换体位,采取仰卧和左、右斜位、立位仰卧位、右前斜位等以充分显示左半、右半、盲肠等部位。

注意观察有无充盈缺损、肠壁僵硬和狭窄、龛影,诊断中尤应注意有无恶变征象,诸如:息肉头部有无僵硬、溃烂、基底部肠壁皱缩等征象(图4);在有癌肿者观察有无结肠其他部位小息肉;40岁以下者中有多发息肉应考虑家族性腺瘤病可能。

15.2.2 (2)CT扫描

对结肠腔内形态变化的观察,一般气钡灌肠检查优于CT,然CT有助于了解癌肿侵犯程度,CT可观察到肠壁的局限增厚、突出,但有时较早期者难鉴别良性与恶性,CT最大优势在于显示邻近组织受累情况、淋巴结或远处脏器有无转移,因此有助于临床分期。Moss等提出的CT分期法:

第1期:消化道管壁厚度正常(一般为5mm),息肉样病变向腔内突出。

第2期:管壁局部增厚,呈均匀的斑块或结节状表现,无壁外扩展。

第3期:管壁局部增厚,周围组织已有直接侵犯;可有局限或区域性淋巴结受累,但无远处转移。

第4期:有远处转移(如肝、肺、远处淋巴结)。

因之CT检查有助于了解肿瘤范围,有助于术前分期,估计范围和拟订治疗方案,也是估计预后的指标之一,故CT检查已作为常规检查方法之一。但有材料提出CT术前分期正确率为48%~72%,估计淋巴结转移正确率为25%~73%,似难作为分期的常规检查,但对肝脏或转移结节检出率较有意义。

15.2.3 (3)MRI

对肠道肿瘤的诊断仍未能明确者,MRI可弥补CT诊断的不足,MRI对直肠周围脂肪内浸润情况易于了解,故有助于发现或鉴别第3期患者。

15.2.4 (4)超声切面显像诊断

结肠肿瘤的超声检查,可用于以下2个方面,即经腹壁或经肠腔内检查。

15.2.4.1 ①经腹壁检查

直接检查肠道原发肿块部位、大小、与周围组织关系等;检查转移灶:包括腹膜后、肠系膜根部淋巴结、转移结节或肿块,盆腔有无转移结节;肝脏有无占位性实质性肿块。

15.2.4.2 ②经肠腔检查

应用特制的纤维超声内镜,于超声传感器与肠壁间充以水,在超声传感器外包一特制水囊,或包被一气囊进入肠腔后注水,使传感器隔水测定。从测定的图像显示肠壁5个层次,即黏膜层、黏膜肌层、黏膜下层、固有肌层及浆膜层,肌层均为低回声,余3层显强回声,清晰观察各层次的形态、厚薄及均匀与否,肿瘤的大小及浸润范围估计正确率可达76%~88.8%,而对肠外淋巴结转移正确率仅38%。对比各种方法对浸润范围的估计正确性依次为:腔内B超、内镜及CT扫描。

15.2.5 (5)核素诊断

核素用于肠癌的诊断者包括:

①血清学测定肿瘤相关物如CEA、AFP、CA-50、CA19-9等。

②用作定位的核素诊断,从某特定核素物质集聚状况在原发或转移肿瘤部位、大小等,常用的有67Ga-柠檬酸盐,2~5cm(74~165mEq,静脉注射),24~96h后,以γ照相机进行病灶部位摄像或断层像(ECT),癌肿部位有放射性积聚,但在骨、肝脏、大关节周围正常区域亦可积聚67Ga而呈假阳性表现。131I也常用以标记CEA注入体内以检测病变部位。

16 结肠癌的诊断

结肠癌早期症状多较轻或不明显,常被患者忽视,也易漏诊。故对中年以上患者有下列表现时应提高警惕,考虑有无结肠癌的可能:①近期内出现排便习惯改变(如便秘、腹泻或排便不畅)、持续腹部不适、隐痛或腹胀;②粪便变稀,或带有血液和粘液;③粪便隐血试验持续阳性;④原因不明的贫血、乏力或体重减轻等;⑤腹部可扪及肿块。有上述可疑现象时,除作进一步的病史询问和体格检查外,应即进行系统检查,以期确定诊断

结肠癌治疗的基本前提就是有一个全面的、正确的肿瘤诊断。肿瘤的诊断是在综合病史、体检、相关器械检查基础上得出的结论,一般术前诊断主要包括肿瘤情况和全身其他情况。

16.1 肿瘤情况

16.1.1 (1)肿瘤的定位诊断

即明确肿瘤存在的部位、了解肿瘤与相邻组织器官的关系、有否远处转移。

16.1.1.1 ①肿瘤的解剖部位

临床上要明确肿瘤所在的解剖部位,我们可以通过下列各种定位诊断技术来确定:

A.体检明确肿块部位,是一种简单有效的办法,但要注意部分游离度较大的横结肠和乙状结肠肿瘤可不在常规位置上,造成判断失误。

B.B超、CT、MRI可以确定肿块存在与否以及肿块的部位,但有时肿瘤较小,上述检查无法判断。

C.纤维结肠镜检查除了在直肠外,其他部位的定位功能是不可靠的,主要是由于肠镜和肠管之间的非直线关系造成的,肠管是可以被拉长或套叠,临床上经常可以看到肠镜定位与手术发现巨大的差异,造成手术困难。

D.结肠肿瘤的最好定位诊断方法是钡灌肠检查,它可以给我们最直观、准确的肿瘤部位,同时还可以给我们肠管的长度、松紧度,帮助我们确定手术切口选择及切除肠段的范围。

16.1.1.2 ②肿瘤与周围组织结构的关系

除了明确肿瘤的解剖部位外,非常重要的是了解肿瘤与周围组织器官的关系,特别是与重要器官、大血管的关系,一般的结肠与周围组织的关系不太密切,只有肿瘤较大的时候方可侵犯其他器官,主要的有巨大回盲部肿瘤侵犯髂血管、输尿管;结肠肝区癌侵犯十二指肠和胰头;降乙结肠癌侵犯输尿管等。术前了解肿瘤与周围组织的关系对术前切除的判断、患者和家属的告知有确定价值。

16.1.1.3 ③肿瘤的远处转移情况

对于恶性肿瘤来讲,除了原发肿瘤的情况非常重要外,转移灶的情况更重要,因为有了转移灶后,整个治疗计划将发生重大变化,因此术前仔细检查可能的转移灶是手术前常规检查。对结肠癌来说,盆底种植转移、腹膜后淋巴结、肝脏、肺是转移的常见部位,应该常规检查。对于少见的骨、脑、肾上腺多根据临床症状来决定是否进行脑CT、骨扫描等检查。

16.1.2 (2)肿瘤的定性诊断

疾病的定性诊断是要求明确下列问题:

①疾病是不是肿瘤;

②是恶性肿瘤还是良性肿瘤;

③是恶性肿瘤的哪一类,哪一型。前二者决定了是否要手术和手术的范围;而后者将决定手术的方式。

虽然体检、B超、CT、MRI、内镜检查可以进行初步的定性诊断,但结肠癌的定性诊断最后还是要靠组织病理学诊断。

应该注意的是,临床上基本可以确诊的恶性肿瘤,有时病理检查却不一定是恶性。有作者报道结直肠癌术前病理检查反复8次 (包括纤维结肠镜检查、乙状结肠镜检查、扩肛活检)方诊断的事例。此与组织活检部位、关检组织块大小有关。故当临床怀疑恶性肿瘤时一定要反复检查,千万不能随意放弃检查,耽误了疾病的诊治。在结肠癌的临床处理上,对术前病理有以下几点要求:对结肠癌和肯定可以保留肛门的结肠癌,目前的病理可以是不确定的,但是一定要有明确的病灶,且达到一定的大小;对于不能明确保留肛门的直肠癌,一定要有病理学诊断,才能手术。

16.1.3 (3)肿瘤的定量诊断

肿瘤的定量诊断广义上可以分为2个方面:

①肿瘤的大小。可有2种表示法:肿瘤最大垂直径表示法和肿瘤侵犯肠管周径表示法。前者多用于较大的肿瘤情况,一般用肿瘤的最大径与其最大垂直径相乘,以厘米表示;后者多用于肿瘤中小、尚局限于肠管范围,临床上用肿瘤所占肠管的周径范围来表示,如1/2圈;

②肿瘤的体积或重量,肿瘤的体积和重量在肠癌上应用较少,该方法多用于较大的实体肿瘤,如软组织肿瘤

16.1.4 (4)肿瘤的术前分期

结肠癌的术前分期和其他肿瘤一样,存在着分期的准确性问题。一般根据以上的肿瘤定位、定性、定量可以给出一个术前分期,这个分期往往与术后分期有较大的差异。目前的研究已经显示,对于结肠癌的术前分期,临床指导意义不大,但对于WHO分期Ⅱ或Ⅲ期的即已侵出肠壁或有转移淋巴结的中下段直肠癌,术前分期意义重大,可以指导新辅助放化疗。

16.2 全身非肿瘤疾病的诊断和处理

在处理肿瘤疾病时,对全身其他组织和器官的健康状况的了解和处理亦是制定治疗方案的重要依据。

16.2.1 (1)机体状态的检查

肿瘤是一个随着年龄增加而增加的疾病,多数患者大于50岁。他们多数合并有一些慢性疾病,如心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肝肾系统疾病、糖尿病等。师英强报道1组高龄结肠癌病人,66%合并有各种类型慢性疾病。作者强调对任何肿瘤患者都要进行全面的身体检查,包括:常规的心电图、胸片、肝肾功能、血常规、出凝血功能、传染性疾病、糖尿病相关检查。对于有症状的或检查有提示的情况,要进行进一步的检查,如超声心动图、心功能、肺功能、脑电图骨髓功能的检查。

16.2.2 (2)糖尿病的检查

糖尿病与结肠癌的关系密切。普通60岁以上人群,糖尿病发病率为42.7%。由于糖尿病与结肠癌有相同的致病因素,如高蛋白、高脂肪、高热卡、低纤维素、少运动等,结肠癌患者合并糖尿病的情况明显高于普通人群。莫善兢对1993~1994年收治的结肠癌和胃癌研究显示:结肠癌的糖尿病检出率为17.6%,而胃癌的糖尿病检出率仅为6.3%(P<0.025),同时明显高出普通人群。由于糖尿病本身的糖代谢紊乱,以及手术状态下的应激反应,可以使手术的吻合口愈合延缓、抗感染能力下降,增加手术后并发症。因此术前检测出糖尿病患者是非常重要的。多数医院采用糖尿病史和空腹血糖来检查糖尿病,但莫善兢研究提示:只有14.3%的患者可以通过糖尿病史来检出;37.1%的患者可以通过空腹血糖来检出;糖耐量实验是最可靠的检测方法,最好在有吻合的手术前,进行常规的糖耐量检查。在做糖耐量实验中,部分患者有以下1或2点异常虽然不能诊断为糖尿病,但也提示该患者有糖代谢异常,在手术应激情况下也需要注意检测或应用胰岛素控制血糖。

①WHO糖尿病诊断标准(1998):A.糖尿病代谢紊乱症状+随机血糖≥11.1mmol/L;或B.空腹血糖≥7.0mmol/L;或C.OGTT中餐后2h血糖≥11.1mmol/L。

②空腹血糖≥6.1~<7.0mmol/L,或餐后2h血糖≥7.8至<11.0mmol/L为糖耐量减低。

③症状不典型者,需另一天再次证实。对于无症状的患者必须有2次血糖异常才能诊断。

17 鉴别诊断

结肠癌的临床鉴别要点是病期的长短、粪便检出寄生虫、钡灌肠所见病变形态和范围等。其中最可靠的仍是通过结肠镜取活组织检查。

17.1 特发性溃疡性结肠炎

占误诊病例的15%。结肠癌,尤其是左半结肠乳头状癌或菜花状癌,病情发展到一定程度时,常可出现腹泻、黏液便、脓血便、大便次数增多、腹胀、腹痛、消瘦、贫血等症状,伴有感染者尚可有发热中毒症状,这些都与特发性溃疡性结肠炎的症状相似。X线检查时,两者也有相类似之处。故而在临床上很容易引起误诊,特别是对于青年病人,更少想到肿瘤的存在。

17.2 阑尾炎

占误诊病例的10%左右。回盲部癌常因局部疼痛和压痛而诊断为阑尾炎。特别是晚期回盲部癌,局部常发生坏死溃烂和感染,临床表现有体温升高,白细胞计数增高,局部压痛或触及肿块,常诊断为阑尾脓肿,而采取保守治疗。经过一段时间治疗,肿块不见缩小,甚至增大,才考虑到肿瘤。一般阑尾脓肿认真询问病史都有急性发病过程,有炎症表现,在短期治疗观察后常可明显好转。如癌肿与阑尾炎并存或因癌肿致阑尾阻塞致阑尾炎,虽治疗有所好转,但不会彻底,停药后继续加重须进一步检查诊断。在高度怀疑时应及时手术探查。

17.3 肠结核

肠结核在我国比较常见,其好发部位在回肠末端、盲肠及升结肠。临床最常见的症状有腹痛、腹块、腹泻、便秘交替出现,这在结肠癌病人中亦较多见。特别是增殖性肠结核与结肠癌有很多相似之处,如低热、贫血、消瘦、乏力,局部可以扪到肿块等。但肠结核的全身症状更明显,表现为午后低热或不规则发热、盗汗、消瘦乏力。故当临床上出现这些症状时,尤其是以腹泻为首诊症状时,临床上常易从常见病、多发病角度考虑,首先想到结核病。大约有1%的病人在术前将结肠癌误诊为肠结核。检查血象却有特殊改变,血沉快,结核菌素试验强阳性。结合病史、年龄及全身表现一般可明确诊断。

17.4 结肠息肉

结肠息肉是常见的良性肿瘤,大多发生在乙状结肠,其主要症状是便血,血为鲜血,不与粪便混淆,有些病人还可有脓血样便。X线检查均表现为充盈缺损。如不做纤维结肠镜活检病理检查,则可将息肉样结肠癌误诊为结肠息肉。腺瘤和息肉是最常见的结肠良性肿瘤和瘤样病变,二者在组织学上有明显区别:腺瘤可以发生癌变,息肉多不转变为癌。二者均可单发或多发。在X线气钡双重造影检查时,呈边缘光滑锐利的圆形或椭圆形充盈缺损,在肠腔内,若有蒂可上下移动,结肠轮廓多无改变,腺瘤或息肉周边如附近有少量钡剂时可形成一环状阴影,与气体形成鲜明对比。行纤维结肠镜检查并取活组织送病理检查,则是最有效的鉴别方法。

17.5 血吸虫病肉芽肿

血吸虫病肉芽肿多见于流行区,在我国南方多见,解放后随血吸虫防治工作的开展,目前已少见。肠血吸虫病是血吸虫卵在肠黏膜下沉积,早期引起较大的慢性炎症性肉芽肿。后期结肠纤维组织增生,与周围组织粘连形成炎性肿块,结肠黏膜不断形成溃疡和瘢痕。由于溃疡修复组织增生,可形成息肉样增生。少数病例可癌变,在流行区结肠癌亦有肠血吸虫病者均占48.3%~73.9%,说明血吸虫病与结肠癌有密切关系。所以在流行区或曾在流行区居住过的肠血吸虫病患者,既往已明确诊断,更有必要排在无相伴的结肠癌或本身的癌变。除行X线和纤维结肠镜检查及活检外,结合血吸虫感染病史,粪便中虫卵检查,均有助于结肠癌和血吸虫病所致的肠道癌变的鉴别。

17.6 阿米巴肉芽肿

在阿米巴肉芽肿形成时据其所在结肠的部位,于腹部的相应处可扪及肿块或有肠梗阻症状。行粪便检查时可找到阿米巴滋养体及包囊,X线检查30%~40%的患者可有阳性发现,黏膜上有息肉增生。阿米巴肉芽肿为多发,常在肠管上产生巨大的单侧性边缘缺损或圆形切迹。

18 结肠癌的治疗

结肠癌的治疗仍以外科手术为根治的基础,有手术适应证者仍以外科手术为首选治疗方式。其根治性手术为原发灶大块切除。

结肠癌与其他癌症相同,为一种以局部表现为主的全身性疾病,至今5年生存率仍徘徊于50%,有效的综合治疗或适当的辅助放疗、化疗是临床日益重视的方面,但至今仍有争议,未能见到令人振奋的结果。治疗失败者中,常见的是局部复发及转移,包括肝及淋巴结、肺、脑等。因而临床除提高早期或无症状阶段的诊断率外,不仅应致力于提高辅助治疗效果,同时外科医生应精心设计各个体病例的手术治疗,努力提高手术根治成功率。包括从术前准备、术式设计及术后治疗随访,以及各阶段的辅助治疗等均应有所规划。从各病例肿瘤局部,有无扩散及其范围,拟定个体化的整体治疗方案。

18.1 手术治疗

18.1.1 (1)术前估计

18.1.1.1 ①全身情况的估计

包括一般生理状况、心肺功能及有无慢性消耗性疾病,如糖尿病、高血压,以及过去史与手术史。注重一般的病史与体检以及实验室检查,如有功能影响或低蛋白血症、贫血等,在积极进行术前准备同时给予适当纠正,争取限期手术。

18.1.1.2 ②肿瘤扩散的估计

A.腹部检查有无腹水,结肠癌伴腹水者往往反映腹腔内种植。

B.腹壁皮肤或皮下有无结节,尤其脐部结节,腋下、锁骨上有无肿大淋巴结。

C.肝脏大小,有无黄疸,触及肝脏时,有无结节及硬度如何。

D.腹部触诊,有时可触及肿块,在位于盲、升、降及乙状结肠者,注意大小、硬度同时应触诊其活动度,有无粘连、固定等。

E.直肠指检时探查直肠膀胱窝,有时通过直肠壁偶尔亦能触及乙状结肠及上段直肠癌的肿块。但难以除外继发感染所致的肿瘤固定。

F.扫描技术检测扩散情况。

18.1.1.3 ③同步肿瘤的发现

结肠癌同步肿瘤存在较常见,一般占3%~9%,其中30%为腺瘤,故术前应有估计。如无梗阻者,术前结肠全长内镜检查和(或)气钡灌肠,应列为常规。

18.1.1.4 ④术前分期的估计

是目前临床所关注的重点之一。虽然有各种方法帮助诊断但对其意义仍有不同看法,超声检查及CT检查仍列为常规检查方法:CEA检测有助于对预后的判断,高水平CEA提示广泛转移(肝、骨等)的存在可能,应强调的是最终的分期不能单依据某一项目指标,而应以手术及病理相结合的临床病理分期为准。

18.1.2 (2)肠道准备

开始阶段,除进食液体外,患者饥饿4~5天,往往需提前住院,逐渐进行术前准备,包括禁食无渣成分饮食,口服全肠灌肠液清洁灌肠及直肠清洗等。以上方法或合并应用,或择其之一,其要点在于要适应不同的要求。

18.1.2.1 ①饮食调整

术前2天进无渣半流质,前1天进流质饮食,术晨禁食。如饥饿者可进少量糖水或巧克力糖,牛奶应避免。

18.1.2.2 ②应用清泻剂
18.1.2.2.1 A.口服离子泻剂法

离子泻剂的处方为:氯化钠3.07g,氯化钾0.38g,碳酸氢钠0.47g,,上述剂量为1包量,共6包。每包用温开水500ml冲饮。在术前1天口服。每20~30分钟服1包。服后1h即可产生腹泻,至排出物为水样无粪便时即可。该准备方法简便、经济,肠道清洁度高,但对有肠梗阻,心、肾功能不全,高血压病的患者慎用。

18.1.2.2.2 B.口服33%硫酸镁

于术前1天10ml/次,1次/2h,一般全天总量5~15g。服用33%硫酸镁稍后,饮用5%糖盐水生理盐水1000ml。约30~45min后产生腹泻。硫酸钠亦可代替硫酸镁,对肠道刺激略低。该准备方法较适宜有不全性肠梗阻的病人。

18.1.2.2.3 C.口服蓖麻油

术前1天夜,30~45ml/次,稍后适量饮水,3~4h后产生腹泻。亦可与盐水灌肠及流质饮食同时应用。该方法可有恶心、呕吐、腹痛反应。

18.1.2.2.4 D.口服甘露醇法

术前1天口服20%甘露醇250ml,之后口服生理盐水1000~1500ml,约半小时后即可产生腹泻。但需注意甘露醇在肠道中细菌分解后可产生易燃气体。若治疗用高频电时,由火花可引起气体爆炸,导致肠穿孔、肠损伤。应用惰性气体CO2或N2O可置换肠道内气体,防止意外发生。

18.1.2.2.5 E.盐水灌肠

术前1天晚行结肠灌洗,亦可配合口服清泻剂使用。

18.1.2.3 ③紧急情况下手术中肠道准备

旨在清除近段梗阻肠段的腔内容物,以期进行一期肠吻合,只有上段肠腔排空清洁才可安全地进行吻合。结肠大出血者术中进行清洗肠腔,才能较容易识别出血所在。根据梗阻不同部位,设计术中灌洗排放肠内容的方法:

18.1.2.3.1 A.乙状结肠或左半结肠手术

经阑尾切除根部,开口插入Foley导尿管,留置作冲洗液进入口。小心游离左半结肠,梗阻上方置入2根弯主动脉钳,于其间的肠段前壁作荷包缝合,向近端置入一麻醉机用螺纹管,另一端连接于手术台下的塑料排污袋或筒,以离子溶液冲洗至水清(图5)。肿瘤远段亦作游离,并进行自肛门向上清洗,防止污染及损伤肠壁。

18.1.2.3.2 B.直肠低位吻合手术

进行直肠清洗,患者取膀胱截石位,在游离直肠后于肿瘤下方横夹直肠,置气囊Foley管直接插入肛门冲洗下段直肠,反复冲洗达水清澈。此外在冲洗后,可进一步以苯扎溴铵新洁尔灭)或稀碘酒消毒直肠,有助于降低吻合口漏发生率。

18.1.3 (3)外科手术原则

根治在于能达到治愈目的,不能获根治的手术为姑息性手术,根治术需切除相应的淋巴回流区域,至于切除多少结肠与相应淋巴组织,仍应依赖于个体化的设计。正确的结肠切除范围很大程度上取决于需清除区域淋巴引流范围及应切除血管的范围,血管切除愈多切除肠管亦多。

18.1.3.1 ①右半结肠根治切除的范围及步骤

位在右半结肠癌行典型的右半结肠切除,将盲肠、升结肠、肝曲及近段横结肠-回结肠动脉,右结肠动脉及结肠中动脉的右侧分支分别结扎切断,并包括远段回肠10cm一并切除。有人认为真正的根治手术应切除结肠中动脉主干,尽量靠近肠系膜上动脉。因而增长了横结肠的切除,仅横结肠的远段1/3遗留作吻合。

盲肠及升结肠切除需结扎回结肠动脉,右结肠动脉及横结肠中动脉近其根部,切除肠段多少视个体情况而定,有时位于盲肠者可保留结肠右曲,但有时则不可能。肝曲结肠肿瘤,结扎结肠中动脉右侧分支及右结肠动脉,保留回结肠动脉,从而确定肠段切除的长度。典型的切除范围见(图6A)。

手术步骤:游离盲肠、右结肠及结肠右曲,切开或电灼切开右结肠旁沟腹膜,沿盲肠外向上达肝曲,分开大网膜进入小网膜囊,将结肠推向中线向左侧牵拉,推离创面疏松间质组织,见系膜内叶及各血管、背侧后腹壁见有精索(或卵巢)血管、输尿管及十二指肠降部。结肠完全游离后,于各拟切除血管根部结扎切断,分离拟切断部位结肠及回肠末段距瓣膜10~15cm处,包括相应系膜血管,行回肠、横结肠端侧或端端吻合。端侧吻合为位于距闭合横结肠断端2~3cm处(图6B)。

18.1.3.2 ②横结肠癌根治切除的范围

右侧横结肠癌已包括在右半结肠切除术,脾曲癌包括在左半结肠切除,在两者之间者则作横结肠切除或扩大的左或右半结肠切除。其切除目标为横结肠大部及附着的大网膜,结肠中动脉与相应的淋巴回流。首先分离胃大弯侧的大网膜,分离结肠两侧曲部及膈结肠韧带,将横结肠向下牵引,左曲者要向上拉开创口,达到好的暴露。如横结肠很长而切除的横结肠不很多,则不必分离膈结肠韧带,切除后端端吻合,修补横结肠系膜(图7)。

18.1.3.3 ③左半结肠癌根治切除的范围

自乙状结肠系膜分离腹膜,沿结肠旁沟将结肠推向内侧(右侧),最初见左输尿管,向外推开左精索及腹主动脉下段,左髂骨动脉及静脉,随即游离脾曲,打开胃结肠网膜暴露横结肠中动脉,于左侧分支交界处分离,以备切除横结肠远段。小心分离脾结肠以避免撕破韧带脾包膜而出血,导致不能不作脾切除。游离左结肠后腹膜,暴露肠系膜下静脉并分离脾静脉,小心结扎切断,保留乙状结肠系膜与左结肠血管交界处,在腹膜后上方见十二指肠第3、4部,将十二指肠空肠曲向下牵拉达主动脉分叉处,暴露肠系膜下静脉,细致结扎之,同时清扫腹主动脉旁淋巴结,然后切断肠段,按常规端端或端侧吻合,亦可行侧侧吻合,修补腹膜裂隙(图8A)。保留部分横结肠或乙状结肠(图8B)。

18.1.3.4 ④乙状结肠癌切除范围

分离乙状结肠直肠交界处,患者取头低位以适应分离及结扎血管,大部分位于乙状结肠肿瘤,将血管从根部分离,即在左结肠血管之下,结扎系膜血管切除乙状结肠,行结肠直肠上段吻合,相当于骶隆突水平(图9)。

18.1.3.5 ⑤根治与姑息切除的选择

原来认为有转移不能根治者行姑息手术,为此,在一些情况下,往往有不同结局,因而也有不同的选择。有报道在肿瘤已有固定的患者,行根治性切除术后仍有1/4以上的5年生存率。腹膜有散在结节或有肝散在转移者拟行姑息手术,但必须行冷冻切片证实是否为以往手术致滑石粉异物肉芽结节,而不是转移或肝转移,尤其是单个的转移结节仍应行根治切除。

18.1.4 (3)转移灶的处理

15%~20%结肠癌患者伴有远处转移,其中30%~40%曾行所谓根治术,80%发现在外科手术治疗3年内,最多见部位为肝,其次为腹腔、盆腔、腹膜后及肺,大部分为多发转移灶,少数可行外科切除。

18.1.4.1 ①肝转移

一般可行切除,冷冻局部化疗或全身化疗,因肝转移灶切除后可获20~40个月的中期生存。5年生存率可达25%~48%。长期无瘤生存可达12%~19%,一般在原灶切除后距肝转移发现时间愈长,预后愈好。少数多于4个转移灶而无症状。在小心的选择病例反复切除转移癌亦有报道。

18.1.4.1.1 A.肝动脉化疗

结肠癌为肝继发癌的主要原发灶之一,对不宜手术切除者如多发转移灶,肝功能失代偿及一般情况较差者,可应用肝动脉化疗。应用方法不外乎术中置管、药盒化疗、或经皮肤腹腔动脉插管化疗,具定向性的局部性化疗的目的。近来亦采用经药泵(盒)持续灌注化疗。

Uchida比较了全身和肝动脉给药对结肠癌肝转移的前瞻性研究,结果显示肝动脉给药疗效优于全身治疗;即使对于已接受过氟尿嘧啶为主的结肠癌肝转移全身化疗者,采用FUER/氟尿嘧啶和氟尿苷(FUDR)/亚叶酸钙/地塞米松(DXM)方案,其有效率仍有30%~50%,平均生存期超过1年。尽管如此,肝动脉灌注在治疗结肠癌肝转移中的药物剂量选择,其在治疗中的地位还没有确定,有关动脉和全身给药对生存率影响的随机研究尚在进行之中。

近年来应用经左锁骨下动脉途径,导管药盒植入术的技术既能达到药物持续灌注,又不影响患者的生活质量,这在技术上前进了一步,解决了经皮肤动脉径路的不能持续性。目前仍在继续研究和开展应用中。

肝转移在未治疗组自然存在平均约16个月,一般认为切除后效果较好,有15%~25%为可切除者,术前与术中对肝转移状况的估计涉及切除的可能性包括下列方法:①术前血管造影了解范围及切除可能性;②术中超声波,因能直接接触肝脏信号丢失少,往往较触诊更能发现转移灶,且定位准确,导向清楚,故有条件者应作为常规,对可疑有转移者,有助确诊。

18.1.4.1.2 B.冷冻治疗

术中超声检查不仅可寻找有无转移灶,同时也能指导治疗,以流动液氮的冷冻探头治疗,该方法已用于皮肤、直肠、前列腺等部位的恶性肿瘤治疗。同样也可用于肝脏肿瘤,在肿瘤部位形成一冰球。Ravikumar等32例中28%无瘤随访5~60个月。Onik 18例不能切除者,14例平均生存至复发为21.4个月,其中2例存活。

Matsui总结了不同方法对发现肝转移病灶的成功率,超声为58%,CT为63%,选择性动脉造影为27%,灌入肝动脉血管造影为50%,CT伴动脉门静脉造影(CTAP)为84%,以CTAP意义最大。

18.1.4.2 ②卵巢转移

卵巢转移是结肠癌常要涉及的问题,即Kurkenberg瘤。一般认为,手术后发现转移者为2%~6%,而镜下转移2%。对卵巢作预防切除的问题引起了重视,意见亦不一致,目前看来应有前瞻性的研究再作决定为宜,尤其对有功能的卵巢。

18.1.4.3 ③肺转移

肺转移的有无,对于姑息或根治术的取舍具重要意义,虽有一定数量的伴有肺转移,但发现尤其是单个者作同时切除,原灶作根治切除为宜,除非原灶难以根治切除者或广泛涉及其他组织器官者。

18.1.5 (4)肠梗阻的处理

结肠梗阻较易见于左半结肠癌,由于回盲瓣往往关闭,故肠内容物常能进入,而不能逆向溢入小肠,形成闭袢型梗阻,临床常见明显扩大的结肠肠型,X线平片亦可见分布于结直肠部位液平,由于易形成闭袢型,胃肠减压效果不佳,加之血供不如小肠丰富,易导致局部肠壁坏死或穿孔,因此一经诊断为结肠性梗阻应及早手术治疗。

术前的肠道准备往往不理想,多于术中加行减压中洗。待清洁后,按常规切断结肠行端端吻合。冲洗管可拔除或暂保留作盲肠造瘘有利减压。

结肠梗阻者手术方式根据全身情况、腹胀程度及梗阻部位而定:如病人情况差,腹胀严重,胃肠减压不能缓解,尤在左侧梗阻者,可先行横结肠或近端结肠造瘘,争取短期内二期切除肿瘤肠,待吻合口愈合后,一般情况好转行造瘘回纳术,恢复肠道通畅;如肿瘤上方因肠管梗阻发生坏死穿孔,经切除癌变不宜进一步手术者,将两断端均外置造瘘,待全身情况好转后再行二期手术,修复造瘘,恢复肠管连通;对伴明显中毒休克,难以承受较大手术创伤者则可将癌变部位外置,待休克期控制后再作进一步处理,可在腹腔外切除病灶肠段两断端均外置,待全身隋况好转后再行二期手术。

18.1.6 (5)腹腔镜结肠手术

腹腔镜结肠手术开始于1991年,与腹腔镜胆囊切除术相比,腹腔镜结肠手术技术要求则要高得多。虽然目前腹腔镜手术已可用于结肠的任何部位,包括结直肠良性和恶性病变,但对应用腹腔镜进行恶性肿瘤根治性切除,还存在较多争议。

18.1.6.1 ①手术适应证

至今还没有一致的看法,其适应证和病例选择,主要取决于外科医生腹腔镜手术的经验。当然并非所有的病变均能用腹腔镜进行切除,如累及邻近器官的较大和晚期肿瘤,因肿瘤浸润或以往手术操作引起的严重粘连,肥胖病人也较难进行腹腔镜手术。

18.1.6.2 ②手术难度

不同部位和不同类型的腹腔镜结直肠手术的难易度相差很大,右半结肠和乙状结肠切除术难度较小,而横结肠切除术难度最大。所以现在约2/3的腹腔镜结直肠手术为右半结肠切除术和乙状结肠切除术,其次为较少应用的左半结肠切除术,而最少应用的是横结肠切除术。

18.1.6.3 ③操作要点

腹腔镜结直肠手术一般需作4个5~12mm小切口;置入相应尺寸的套管,以便经此置入内镜吻合器进行肠吻合,5mm套管可置入分离钳、剪刀、电钩和吸引器等器械(图10)。

恶性肿瘤手术要遵守肿瘤手术基本原则,要切除充分的近端和远端肠管及所属的淋巴组织,靠根部离断血管,尽量避免对癌肿的直接操作,沿自然的组织界面进行分离等。

微小血管可直接电凝后切断,较大血管则要两端上钛夹后剪断,也可在完成肠管游离后,作小切口并取出肠管在体外结扎主要血管。

肠管的离断和吻合可在体内或体外完成,在体内完成必须使用吻合器。一般在完成肠管游离后需作3~5cm小切口,用于标本的取出。该切口长度应根据肿瘤的大小而定,如果切口太小,标本取出时,容易挤压肿瘤组织并导致肿瘤细胞的种植。如果切口过长,则会失去腹腔镜微创手术的意义。部分乙状结肠和直肠标本,也可经直肠和肛口取出。

根据是否在腹腔内完成肠管的游离、血管的结扎和肠管的吻合,故有腹腔镜下结直肠手术和腹腔镜辅助下结直肠手术之分。

腹腔镜结直肠手术属于微创手术,在手术操作中,处理原有疾病的基本原则并没有改变。腹腔镜用于结直肠良性疾病的治疗已为人们所接受,但对用腹腔镜切除结直肠恶性肿瘤则还有争议。尽管已有一些支持腹腔镜结肠恶性肿瘤切除的前瞻性研究,但至今还不能确定腹腔镜手术是否会增加局部和全身癌肿的复发率,所以还需进行前瞻性、随机和多中心的临床观察研究。

18.1.7 (6)手术过程中癌细胞扩散的途径及其预防

在手术操作过程中,癌细胞可经肠壁、肠腔、静脉、淋巴扩散,也可脱落种植于腹膜及吻合口,因此需要采取必要的预防措施,以提高手术效果(图11)。

①操作宜轻柔,避免挤压触摸癌肿。先用布带结扎癌肿两端肠管,如技术上可能,在解剖及分离受累肠段之前,先结扎其干根血管,吻合前用抗癌液冲洗肠腔。

②肠管切缘应距癌肿10cm,以保证断端无癌细胞残留,避免局部复发及经肠壁内扩散。

③从探查开始即给予抗癌药静脉滴注,可用氟尿嘧啶10mg/kg体重,以减少经血行播散。

④术中所用之针线用抗癌药液浸泡,减少创面种植,局部以抗癌药液或低渗液(无菌水)冲洗以破坏脱落的癌细胞,关闭腹腔前应更换器械手套。

术中严格遵守癌外科原则可显著提高结肠癌根治术的5年生存率。

18.1.8 (7)术后并发症及处理

18.1.8.1 ①结肠癌术后大出血

解剖学上分析,不论是哪种结肠手术,其供血动脉术中暴露清楚,均可以做到直视下操作。因此结肠癌手术后,一般较少发生大出血。但左侧脾曲结肠癌手术中,如脾结肠韧带较短,可能会误伤脾脏导致出血。或者肿瘤侵犯至黏膜外与脾下极粘连,分离脾脏周围时导致出血。

另外结脾血管结扎不确实,或者电刀烧灼直径大于3mm的血管后血痂脱落也可能导致大出血的出现。因此术中强调结扎确实,操作规范仔细,可在一定程度上减少本并发症的发生。

术后应放置引流管观察引流量,如引流量较多,或者术后早期出现休克等临床症状时应警惕大出血的可能。处理上一般可先保守观察,积极进行输血、补液等抗休克治疗。如出血量持续增加或者休克症状不能改善,则须再次探查止血。腹腔引流管是观察有无腹腔出血的重要渠道,要妥善保护,防止脱落。

18.1.8.2 ②输尿管损伤

在左侧髂窝处,乙状结肠系膜下便是输尿管,结扎乙状结肠动脉或者直肠上动脉时容易误伤。输尿管入盆腔后,在相当于坐骨棘平面转向前内方,经肛提肌上方结缔组织内向膀胱后行走,进入膀胱后壁。输尿管这些解剖和走行特点是术中容易损伤的基础。

输尿管被双侧结扎者,术后即发生无尿,排除急性失血性休克后即可确诊;若仅为单侧结扎,尿液排泄受阻可表现仅有患侧腰部胀痛,但容易被切口疼痛所遮掩,或被误认为术后一般反应。B超检查可发现患侧肾脏积液、输尿管扩张,常规剂量排泄性尿路造影患侧肾脏不显影,大剂量排泄性尿路造影示患侧肾脏积液和结扎部位以上输尿管明显扩张,输尿管镜检查发现结扎部位输尿管腔闭塞或慢性狭窄。

术中减少和防止输尿管损伤应注意:A.术中如遇出血,应及时用纱布压迫,洗净出血,防止盲目的大块组织钳夹和结扎,应在直视下看清出血点后在行处理。B.切断直肠侧韧带时,应先将直肠前和直肠后间隙游离至两侧侧韧带平面下,将膀胱和盆壁输尿管下端牵开,同时将直肠向对侧上方提起,直视下贴近盆壁由后向前分束切断侧韧带。C.肿瘤较大,与周围组织粘连较多,或者曾行盆腔手术和放疗患者,术前最好能做尿路造影或者输尿管镜检查,以利于术中辨别和保护输尿管。

输尿管损伤的治疗原则是:重建尿通路,保护肾脏功能。如术中能及时发现,应立即行输尿管端端吻合术,并采用双J管做引流。双J管一方面作为内支架可支撑输尿管,防止愈合过程中发生瘢痕狭窄;另一方面可通畅引流,不致发生尿外渗、感染和尿瘘,同时避免留置引流管引起的痛苦。若发现不及时,尿外渗造成感染、渗血较多等情况,则不宜使用双J管。可暂时做尿流改道,待感染控制后择期行输尿管移植或代替手术。

术后一旦明确发生输尿管结扎,应争取尽快手术探查,松解结扎,若在手术台发现输尿管结扎或切断者,即时松解或吻合恢复输尿管连续性;若术后延期发现者,多数情况有组织变性,须做局部切除和输尿管吻合;若条件所限,不能或不宜手术修复,也应先行输尿管或患侧肾盂造瘘,以达到肾引流、保护肾功能的目的。如远端输尿管损伤缺损,可行回肠代输尿管术

18.1.8.3 ③吻合口瘘

吻合口瘘是结肠癌术后严重的并发症之一,如不及时处理,病死率极高。国外报道吻合口瘘发生率为4%~25%,国内报道在5%~10%。吻合口瘘发生与全身状况、术前肠道准备、手术操作、吻合口血运和张力、吻合质量、盆腔感染及引流不畅等因素有关。常发生于术后4~9天,左半结肠由于血运较差,粪便中含有较多量细菌,术后吻合口瘘多见,右侧结肠切除相对少见。

18.1.8.3.1 A.发生原因

a.病人全身营养状况差:结肠癌多发于中老年,常合并有糖尿病、肝硬化等慢性消耗性疾病,而肿瘤本身也引起患者的过度消耗。这些都使机体的修复和抗感染能力严重下降,从而引起吻合口愈合不良。肠道梗阻和肠功能紊乱也导致全身营养状况差、消瘦、蛋白质及多种营养物质缺乏,直接影响组织的修复功能和机体的免疫功能

b.肠梗阻:左半结肠癌大多伴有不同程度的梗阻,术前肠道准备往往不能达到清洁肠道的目的。需要急诊手术时,因为肠腔粪便含菌量高,术中难以彻底减压。如术后肠腔积粪、积气,可导致吻合口张力增加,同时吻合口污染也增加了吻合口瘘的发生几率

c.肠吻合口血运欠佳,张力大:良好的血供是保证吻合口正常愈合的重要因素,术中过多游离肠管断端肠系膜或过多的切除结肠吻合口周围的脂肪组织,损伤结肠系膜血管,缝合不够严密或过于稀疏,均可影响吻合口的愈合。在充血、水肿、严重感染或者肿瘤残存的肠管上做肠吻合,术后一般肠壁组织愈合不良,易发生吻合口瘘。

d.早期排气:个别病人术后早期出现排气,往往导致吻合口瘘的发生。这类病人早期排气并非肠道准备不充分,可能是患者个体差异造成的。

e.电凝损伤:电凝主要通过局部加热使组织结构破坏或凝固的电灼疗法电凝固术,通过连续正弦波使组织汽化的电切割。电刀在预定靶组织上应用时还可对周围组织器官引起损伤,主要是密闭体腔内的“趋肤效应”,即电流在人体内流动是沿着电阻最小途径进行的。这些导体内的电流移向其表面,引起肠管损伤。由于体内高频电流返回途径很难预言,所以不容易避免这类损伤。选择适当的功率可减少周围组织的灼伤。

18.1.8.3.2 B.预防

a.高度负责:术者须对病人高度负责,认真对待每一个影响吻合口愈合的因素,尽可能地减少吻合口瘘的发生。

b.充分的肠道准备:是预防吻合口瘘发生的主要措施。术前要确保肠道空虚,无液体积存,更不允许有粪便的残留,绝对不在肠道积满粪便的情况下勉强进行吻合。对于术前有不完全梗阻的病人,应在术前4~5天开始给予少渣流质饮食,并进行肠道外营养支持,或在术前4~5天口服肠内营养制剂。术前1天可进行清洁灌肠。在良好肠道准备的情况下,术中如用吻合器吻合,从肛门中退出吻合器时,不应有肠内容物沿吻合器流出。

18.1.8.3.3 C.治疗

吻合口瘘一旦确诊,应采取积极有效的治疗措施尽早治疗,防止更为严重的并发症发生而危及病人生命。首先应改善病人全身状况,加强营养支持疗法,提高机体抗感染能力,维持水电解质平衡。因吻合口瘘引起腹腔感染大多为混合感染,故提倡联合使用抗生素,尤其应使用抗厌氧菌药物。积极治疗各种合并疾病,特别是控制好血糖水平。严格禁止使用各种影响病人免疫机能的抗癌药物。

右半结肠切除即使发生肠漏,大多也能用非手术治疗的方法治愈,尤其是全肠道外营养支持治疗的完善和发展,更使得吻合口瘘的治愈率得到很大提高。

左半结肠切除术后发生的吻合口瘘,腹腔内污染重,腹膜炎症突出。因此放置腹腔引流管,密切观察引流液量、味、色的变化,对术后及早发现吻合口瘘有非常重要的作用,一般将引流管留置6~7天。一旦发生吻合口瘘,如抗生素治疗后不见好转,症状加重,应及时做近端肠造口术,以双管造口较好,可使转流充分并可通过远端进行冲洗,以清洁漏口促进愈合。如病人情况差,病情不允许同时处理吻合口病变时,待漏口部感染局限后再做二期处理。结肠癌手术中,如果吻合口缝合不完善,病人情况较差估计有漏发生可能者,就应同时在吻合口上段行肠造口术,予以保护。

18.1.8.4 ④术后切口感染

术中结直肠内容物可能溢出,术后切口感染率在5%~10%,较为常见的致病菌往往是该部位的常驻菌群如大肠杆菌等。切口感染是术后最常见的并发症,如处理不当,可能导致住院日延长,增加医疗费用,甚至造成经久不愈的窦道

18.1.8.4.1 A.原因

a.全身因素:营养不良和其他导致全身免疫防御机制作用减弱的因素。如患者合并糖尿病、慢性肾病、低蛋白血症、尿毒症、动脉闭塞性疾病,或长期接受激素治疗等,使切口感染的机会大大提高。

b.手术因素:手术时间的延长也可能使切口感染率增加。长时间手术增加细菌污染可能,也导致了全身生理功能的紊乱。

c.环境因素:医院内感染的情况时有发生,因此应加强病房管理,严格遵守无菌操作原则,尽量降低切口感染的发生。

d.伤口局部因素:如切口局部组织血液循环障碍;血肿和死腔的形成为细菌生长繁殖提供良好的培养基;坏死组织或异物残留;术后切口引流物放置时间过长造成逆行感染,尤其是烟卷引流,渗出至切口最外层敷料,而未及时换药,由于棉纤维的虹吸作用,导致逆行感染;较肥胖病人发生切口脂肪液化、感染和坏死;结肠造口距离腹壁手术切口之间的距离较近,或者假肛袋胶片使用不当,使粪便遗漏,污染腹壁切口;有时张力线缝合打结处凹陷,假肛袋胶片粘贴不牢,也容易发生切口感染。

18.1.8.4.2 B.预防和治疗

a.术前纠正患者贫血、低蛋白血症,改善全身状态,妥善处理合并疾病,合理应用抗生素可降低切口感染发生。

b.手术中应止血彻底,防止切口血肿形成;彻底冲洗切口,清除可能坏死的脂肪组织;合理选择缝线,避免结扎过紧和形成无效腔,对切口较长,患者年龄大,营养状态不佳者可做张力缝合。

c.术后保持畅通的胃肠减压,腹带妥善包扎,尽量减少诱发腹内压力骤然增高的因素。

18.1.8.5 ⑤切口裂开

切口裂开大多发生在拆线后1~2天,少数患者可发生在术后几天,甚至于术后2周仍可发生。患者多在腹压增大后感觉切口撕裂样疼痛,随后即感轻松。常可听到切口裂开的声音。切口裂开有时仅为腹壁1层或多层,也可全层裂开。慢性裂开者常可导致切口疝的形成。

18.1.8.5.1 A.原因

导致切口裂开的全身因素和导致切口感染的全身因素相似,但年轻病人往往很少发生切口裂开。切口血肿,组织损伤严重,缝合时无效腔形成,腹膜缝合间隙中夹带大网膜等原因都可能导致切口裂开。另外,麻醉效果较差,或麻醉配合不好,过早停止肌松剂等都可造成切口裂开。

18.1.8.5.2 B.预防和治疗

术后及时使用腹带包扎,对预防切口裂开有重要作用。对于完全裂开的切口,在肉芽组织和创面新鲜的前提下应行二期缝合。范围较小或者未及全层的裂开切口,用蝶形胶布牵拉对合切口,蝶形胶布一定要用碘酒消毒以保持切口清洁。

18.1.8.6 ⑥肠梗阻

术后肠梗阻为结肠癌根治术常见并发症,且多为单纯性粘连性肠梗阻,预防较为困难。术后肠粘连、梗阻的发生有较大的个体差异性,其形成主要和手术相关。

18.1.8.6.1 A.原因

结直肠手术肠梗阻形成原因主要有以下几方面:

a.误将肠管缝合在腹膜上,肠管成角形成机械性肠梗阻

b.肠表面渗出纤维蛋白原交联形成纤维蛋白条索,造成机械性肠梗阻。

c.术后自主神经和相应肠段血管被切断、弥漫性腹膜炎等造成麻痹性肠梗性肠梗阻。

d.有时在盲肠部位肿瘤手术后,由于正常解剖位置的改变,肠液分泌,随着压力增高,回盲瓣的生理作用减弱或消失等也可引起引流不畅和肠梗阻。

e.盆底腹膜裂开,形成小肠内疝导致肠梗阻。在切除清扫过程中应尽量留足后腹膜,并关闭盆底腹膜,这样可减少粘连性肠梗阻和盆底腹膜内疝的发生。如果后腹膜关闭不满意,则可考虑不予缝合,以防止疝的发生。

f.肠切除、肠造口术时肠系膜关闭不全,小肠进入孔隙形成的内疝。

g.乙状结肠切除过多时膀胱后出现较大空腔,如小肠坠入与周围粘连可形成梗阻。

1948年Ogiie首次描述急性结肠假性梗阻(acute colonic pseudo-obstruction,ACPO),指出:这种并发症可能系骶2~骶4支配远端结肠的迷走神经功能失调所致。临床有典型的急性结肠梗阻表现,X线可见脾曲出现“截断征”和近端结肠高度扩张及小肠气液平面。需钡灌肠或肠镜检查排除机械性肠梗阻后可确诊。乙状结肠灌洗减压使肠道内气体和粪便排出后,梗阻症状迅速缓解。如上述方法均无效,可选择盲肠造瘘或外置,严重者可行左半结肠切除。

18.1.8.6.2 B.预防和治疗

手术中仔细操作,腹腔内操作尽量使用湿纱布,手术结束前用大量生理盐水冲冼术区,术后应鼓励和督促患者适当翻身和早期下床活动等措施都有利于减少肠梗阻的发生。近年来,玻璃酸钠的应用,在防止术后肠粘连中起到了一定作用。

麻痹性肠梗性肠梗阻可通过保守治疗缓解,措施包括:禁食、水,静脉补液,抗感染,胃肠减压等。机械性肠梗阻根据其治疗原则选择相应措施,如果有血运障碍,应立即再次手术探查。

18.1.8.7 ⑦深静脉栓塞及肺栓子

高龄者较长时间住院,或手术体位使腿部肌肉较长时间受压,易出现深静脉栓塞,尤其乙状结肠手术患者。预防:

A.加强活动:如床上作抬腿运动,使用弹力袜和早下床活动。

B.术中在小腿应用气压套筒间歇性加压。

C. 应用抗凝剂:术后使用小剂量肝素左旋糖酐,或阿司匹林等。右旋糖酐在预防肺栓子方面同肝素的作用,但在下肢深静脉栓塞的预防上不如肝素。而应用弹力袜及术中应用气压筒套,早期活动为要。

18.2 营养支持

恶性肿瘤患者表现为营养不良者均应及早给予营养支持治疗。

18.2.1 (1)评估

①病人是否可以经胃肠道进食;

②经胃肠道进食提供的能量是否可以满足病人的需要;

③病人胃肠功能是否紊乱;

④病人是否患有其他疾病,如心衰肾衰等疾病。

18.2.2 (2)营养方式

营养治疗应根据病人的病情和胃肠道功能状况来选择适当的途径和方法。

18.2.2.1 ①肠内营养支持

病人具有一定胃肠功能的,应采用肠内营养支持。营养物质经肠道和门静脉吸收,符合正常生理状况,能改善和维持肠黏膜细胞的结构和功能的完整性,维持肠道黏膜屏障,减少肠道细菌移位和肠源性感染的发生。常用饮食有混合奶要素饮食等。供给途径可用口服、胃肠造瘘或鼻胃管饲等。

18.2.2.2 ②肠外营养支持

病人胃肠功能障碍或衰竭时,或在经口营养不能满足机体需要时,应给予肠外营养支持治疗。常采用腔静脉和周围静脉途径提供给病人营养物质。

18.2.2.2.1 A.氮源

正常人体蛋白质需要量1g/(kg·d),术后病人需要量为1~1.5g/(kg·d),蛋白质应占总能量的10%~12%。蛋白质由复方氨基酸提供。氨基酸可为机体合成蛋白质及其他生物活性物质提供底物。术后病人输入含较高肝用氨基酸输液支链氨基酸)的制剂可以减少肌肉的分解代谢,促进肝和器官蛋白质的合成,有利于机体恢复在肝外组织的代谢功能。

18.2.2.2.2 B.能量

葡萄糖通常提供总能量的60%~75%,其余则由脂肪乳剂注射剂注射液提供能量。葡萄糖的代谢必须依赖于胰岛素的存在。因此,对于糖尿病和手术创伤所致的胰岛素不足状态下的病人必须补充外源性胰岛素,以保证葡萄糖的充分利用。脂肪乳剂注射剂注射液除了提供机体所需要的能量外,还为机体提供生物膜和生物活性物质代谢所需要的多不饱和脂肪酸。脂肪乳剂注射剂注射液进入血液被迅速稀释,在肝外组织的毛细血管内皮细胞中,在脂蛋白酯酶的作用下水解,释放出游离脂肪酸(FFAs)供组织细胞利用,其余残余颗粒被肝组织摄取,在肝脂酶的作用下分解、代谢,重新酯化生成机体的脂肪组织储存。其量依赖于脂肪酸的长度和多不饱和脂肪酸的含量及磷脂的组成。

大量实验研究表明,大剂量或长时间使用长链脂肪乳剂注射剂注射液可影响机体网状内皮系统,干扰血浆脂蛋白代谢;中链脂肪乳剂注射剂注射液具有体内水解、氧化清除快,不依赖肉毒碱转运以及对血浆脂蛋白代谢干扰小等优点,被认为是较理想的能源物质。

静息能量消耗REE) 可根据Harris-Benedict公式计算。

女性:REE(kcal/d)=65.51 [9.5×体重(kg)] [1.7×身高(cm)]-[4.7×年龄(年)]。

男性:REE(kcal/d)=66.5 [13.8×体重(kg)] [5.0×身高(cm)]-[6.8×年龄(年)]。

术后病人因创伤和应激反应,实际能量较静息状态需要为高。

18.2.3 (3)并发症及防治

18.2.3.1 ①吸入性肺炎

虚弱、昏迷咳嗽、呕吐的病人在进行管饲时易发生误吸,而致肺部感染。故在喂养时,应注意喂养管的位置和灌注的速度控制。

18.2.3.2 ②腹泻

为肠内营养支持治疗的常见并发症。多与长时间禁食胃肠消化功能尚未完全恢复,或饮食浓度较高、不新鲜或温度较低有关。进食早期应从小量、易消化的流质、半流质食物开始;现食现配,温度同体温;配食用具应消化处理;减慢灌注的速度以及在饮食中加入抗痉挛或收敛的药物即可控制腹泻。

18.2.3.3 ③代谢紊乱

低血糖是发生在肠内营养支持停止时,缓慢停止灌注或停用后以其他方式补充葡萄糖,常可避免。高血糖主要发生于老年或胰腺病人的使用过程中,因此对不能耐受高糖的病人,应减少糖的用量或给予胰岛素控制血糖,同时加强对血糖的监测。此外肠外营养支持尚可发生水电解质紊乱、酸碱失衡和氮质血症等,应注意输液速度、糖脂比例,加强各种检测,及时发现及时处理。

18.2.3.4 ④发热

脂肪乳快速输入时,病人会出现发热,因1g脂肪乳产生的热量2倍于葡萄糖,其单位时间内的供给量超过机体的消耗时,即发生体温升高。因此控制脂肪乳输入量在4ml/min之内,避免脂肪乳与高渗葡萄糖连续输等。

18.2.3.5 ⑤肝损伤和瘀胆

多由于营养物质进入肝脏的途径与正常途径不同所致。特别是长期肠外营养支持的病人发生率较高,可引起肝酶谱的异常,瘀胆、肝脂肪变性以及胆汁组成成分的改变,但目前发生这些变化的机制尚不清楚,因此还没有明确的预防和治疗方法。

18.3 结肠癌的化疗方案

临床上结肠癌的化疗方案用量及用法繁多,应遵循个体化的治疗原则。

18.3.1 (1)国际经典方案

即将各国常用经典方案及目前美国结肠癌治疗指南上的一些方案推荐给大家,供参考。

18.3.1.1 ①Mayo Clinic方案

氟尿嘧啶(5-FU) 425mg/m2快速静注,亚叶酸钙用后1h,第1~5天。

亚叶酸钙(LV)20mg/m2静推,第1~5天。

每4到5周重复。

18.3.1.2 ②de Gramont方案

亚叶酸钙 200mg/m2静滴2h,第1、2天。

氟尿嘧啶 400mg/m2静推,第1、2天。

氟尿嘧啶 600mg/m2持续静滴22h,第1、2天。

每14天重复。

18.3.1.3 ③改良的de Gramont方案

亚叶酸钙 500mg/m2静滴2h,第1、2天。

氟尿嘧啶1.5~2.0g/(m2·d)持续静滴48h,亚叶酸钙用后1h开始,第1、2天。

每14天重复。

18.3.1.4 ④AIO方案(德国肿瘤协作组方案)

亚叶酸钙 500mg/m2静滴2h。

氟尿嘧啶2.6g/m2持续静滴24h。

每周重复,连用6周。

18.3.1.5 ⑤FOLFOX 4方案

亚叶酸钙 200mg/m2静滴2h,第1、2天。

氟尿嘧啶400mg/m2静推,第1、2天。

氟尿嘧啶600mg/m2静滴22h,第1、2天。

奥沙力铂(草酸铂,L~OHP)85mg/m2静滴2h以上,第1天。

每14天重复。

18.3.1.6 ⑥FOLFOX 7方案

亚叶酸钙 200mg/m2静滴2h,第1、2天。

氟尿嘧啶400mg/m2静推,第1、2天。

氟尿嘧啶600mg/m2持续静滴22h,第1、2天。

奥沙力铂 130mg/m2静滴2h以上,第1天。

每14天重复。

18.3.1.7 ⑦ZFL(Saltz)方案

亚叶酸钙 20mg/m2静推。

氟尿嘧啶500mg/m2静滴。

伊立替康(CPT-11)125mg/m2静滴。

每周1次,用4周休2周,6周1周期

18.3.1.8 ⑧FOLFIRI方案

亚叶酸钙 200mg/m2静滴2h,第1天。

氟尿嘧啶400mg/m2静推,第1天。

氟尿嘧啶2.4~3g/m2持续静滴46h。

伊立替康  180mg/m2  静滴2h,第1天。

每14天重复。

18.3.1.9 ⑨卡培他滨(Capecitabine)单药口服方案

卡培他滨510mg/(m2·d)分2次口服,服14天,停7天,每21天重复。在临床建议减为3片,2次/d,口服,服14天,停7天,每21天重复。

18.3.1.10 ⑩CAP L-OHP方案

卡培他滨1000mg/m2,口服,2次/d,第1~14天。

奥沙力铂 130mg/m2,静滴2h以上,第1天。

每21天重复。

目前美国的治疗指南中尚推荐有Bevacizumab+含氟尿嘧啶方案及Cetuximab+伊立替康等方案。因其尚无法普遍应用,各位临床医师可密切关注。

18.3.2 (2)术后辅助化疗

结肠癌术后的辅助化疗始于20世纪50年代,当时使用氮芥和噻替哌作为术中、术后辅助化疗药物,但未能获得临床疗效。此后的一段时间人们均认为结肠癌对化疗是不敏感、无效的。直到1984年Higgins等发现术后用氟尿嘧啶+MeCCNU,淋巴结1~4个阳性病例的5年生存率比单纯手术者明显提高。1989年美国NCCTG(North Central Cancer Treatment Group)的Laurie等报道了1组结肠癌的单纯手术与术后加用左旋咪唑或氟尿嘧啶+左旋咪唑辅助化疗的随机对比试验,结果发现在Ⅲ期(DLakes C期)结肠癌患者术后用氟尿嘧啶与左旋咪唑组无病生存率提高了12%。1990年1组更大的临床试验证实氟尿嘧啶与左旋咪唑较术后无化疗组明显延长了Ⅲ期结肠癌患者的无病生存期和总生存期。此后报道的总共约4000个患者的多个随机对照试验亦证实了Ⅲ期结肠癌患者用氟尿嘧啶+亚叶酸钙及氟尿嘧啶+MeCCNU+VCR,患者的3年病死率分别降低了22%和33%。在化疗的疗程方面,随后的4组临床试验证实了6个月的氟尿嘧啶+亚叶酸钙与12个月的氟尿嘧啶+左旋咪唑疗效相等。其中NSABP(美国国家乳腺和大肠外科辅助治疗研究组)C-04试验不但证实了上述观点,同时发现在氟尿嘧啶+亚叶酸钙基础上加入左旋咪唑不提高患者的无病生存率及总生存率。其中NSABP C-03试验证实,氟尿嘧啶+亚叶酸钙化疗组较MOF(MeCCNU,VCR,氟尿嘧啶)化疗组疗效好。MOF方案不仅毒副作用大,而且在治疗过程中有引起白血病的危险,在结肠癌的辅助化疗中已为氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案所代替。NSABP C-05试验同时提示在氟尿嘧啶+亚叶酸钙基础上加α-干扰素不提高患者生存率,而且Ⅲ度以上毒性反应显著增加。

基于上述试验结果,1997年ASCO及其他文献均推荐Ⅲ期以上的结肠癌术后予以6个周期的氟尿嘧啶+亚叶酸钙作为术后辅助化疗。同时综合分析多个随机对照试验,结果认为对于老年(>70岁)患者与年轻患者一样能够从上述辅助化疗中受益,不要单纯因为年龄关系将他们排除在辅助治疗之外。

对于Ⅱ期(Dukes B or MACB2 or B3)的结肠癌患者辅助化疗的价值长期存在争议。1995年Moertel等的随机对照试验认为辅助化疗对Ⅱ期(Dukes B2)患者无生存优势。但此后的多项研究认为辅助化疗对Ⅱ期患者仍有所值。NSABP的研究者认为,在减少术后复发危险性方面,辅助化疗对于Ⅱ期患者与Ⅲ期患者的受益性同等重要。一项Meta分析1000例Ⅱ期结肠癌患者发现以氟尿嘧啶+亚叶酸钙行术后辅助化疗与单纯手术进行对照,5年无病生存率提高2%。

2003年ASCO大会上法国的de Gramont教授等报告了1组著名的国际随机对照Ⅲ期临床试验(Mosaic试验)的结果。总共有2246例Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者参加了本组12周期的FOLFOX4方案和氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案作为术后辅助化疗的对照试验。其中FOLFOX4和氟尿嘧啶/亚叶酸钙组各1123例,两组中Ⅱ期患者各占40%。结果显示,FOLFOX4组与氟尿嘧啶/亚叶酸钙组相比3年无病生存率为77.8%∶72.9%,P<0.01,FOLFOX4方案组使患者术后复发危险性降低了23%。其中Ⅱ期患者3年无病生存率FOXFOX4组比氟尿嘧啶/亚叶酸钙组为86.6%∶83.9%,FOL-FOX4使患者术后复发危险性降低31.8%;Ⅲ期患者3年无病生存率FOLFOX4组比氟尿嘧啶/亚叶酸钙组为71.8%∶65.5%,FOLFOX4使患者术后复发危险性降低24%。他认为FOLFOX4方案是安全的,首个在结肠癌术后辅助化疗方面优于氟尿嘧啶/亚叶酸钙的联合化疗方案。他个人认为12周期的FOLFOX4方案为目前结肠癌术后最佳的化疗方案。

在直肠癌方面,美国的GITSG(the Gastrointestinal Tumor Study  Group)和NSABF R-01等多项随机对照临床试验均显示对于Ⅱ期和Ⅲ期的直肠癌,术后予以化疗与放疗结合的辅助治疗能够延长患者无病生存期和提高总生存率。1990年美国的NCI(National Cancer Institute)推荐术后辅助放、化疗,为Ⅱ、Ⅲ期直肠癌的标准治疗方案。此治疗原则除了化疗方案随结肠癌方案的进步而变更外,一直延用至今。

根据以上大量的临床资料,2004年美国National Comprehensive  Cancet Network专家组推荐对以下结肠癌患者进行术后辅助治疗。T3N0M0具有肿瘤分化程度3~4级、淋巴管或血管侵犯、肠梗阻、穿孔或切端阳性等高危因素,及T4N0M0考虑予以术后辅助治疗;T14N12M0术后均予辅助治疗。

18.3.3 (3)结肠癌腹腔内化疗

18.3.3.1 ①腹腔内化疗基础

结肠癌术后预后不佳一直是1个困扰临床医师的问题,尤其是Dukes C及Dukes D期的结肠癌患者,致死的主要原因是腹腔局部和区域复发以及肝转移。Lcather等报道结肠癌手术结束后腹腔灌洗液中癌细胞检出率为3%~21%。Zybina报道直肠癌穿透浆膜者腹腔游离癌细胞阳性率达100%。而且腹腔游离癌细胞在腹腔内的有效种植率比血管或淋巴管内有效种植率大100万倍,即使术后腹腔存在少量游离癌细胞,手术区域和受损腹膜表面也易出现种植复发转移。国外文献报道结肠癌根治术后5年内腹腔复发,腹膜种植转移的发生率为37%~50%。而且结肠癌患者在确诊时,已有20%~40%的病例发生同时性肝转移,术后复发和远处转移的患者中肝转移占13%~32%,尸检时肝转移发现率更高达50%~80%。为解决上述问题,近年来许多国内外学者对结肠癌腹腔内化疗(intraperitoneal chemotherapy,IPC)进行了越来越多的探索。

结肠癌术后复发转移的主要机制包括:

A.穿透肠壁浆膜的癌细胞直接脱落入腹腔。

B.术中未采取妥善隔离措施,脱落入肠腔内的癌细胞随肠液经肠襻断端流入腹腔。Southwick等报道距原发肿瘤上下5cm的肠腔内癌细胞的检出率为82%,25cm以外的肠腔内,其检出率也高达10%。

C.手术区域被切断的血管、淋巴管内癌栓随血液和淋巴液流入腹腔。

D.肿瘤细胞液经门静脉到达并沉积在肝实质内。加上一些手术无法彻底切除的微小癌灶,以及腹腔内被纤维素样凝固物包裹的癌细胞,在手术、麻醉等打击,机体免疫力下降的情况下,癌细胞增殖,最终导致腹腔局部复发、转移和肝脏转移。

腹腔内局部化疗目的是在肿瘤部位直接提高抗癌药浓度,增加局部细胞毒作用而不增加甚至减少或避免对全身的毒副作用。在预防和治疗结肠癌局部复发和肝转移方面腹腔内化疗具有以下优势:A.腹腔内化疗具有高选择性区域化疗的特点,可使腹腔游离癌细胞和术后残存的微小癌灶直接浸泡在高浓度的抗癌药液中,增加抗癌药对肿瘤细胞的杀伤能力。某些抗癌药大剂量腹腔给药后,腹腔内药浓度大大高于血液内浓度,用药数小时后腹腔内浓度是血浆浓度的数百倍。B.抗癌药经门静脉系吸收入肝,能在门静脉血和肝中提供恒定持久高浓度的抗癌药,使转移至肝脏的癌细胞受到高浓度抗癌药物攻击。C.大多数抗癌药经门静脉系吸收入肝,首先经过肝脏代谢,仅极少量药物进入体循环从而能减少体循环毒性,产生最大限度药物剂量耐受性

另外,在腹腔化疗的基础上又发现肿瘤组织细胞具有热敏感性,与正常组织细胞具有不同的温度耐受性。肿瘤组织内血管缺乏平滑肌,不能随温度升高扩张,增加温度后可造成肿瘤内血流更为减少,可致肿瘤组织内环境改变、缺氧、pH值下降、营养不足,影响了肿瘤细胞的增殖及DNA和RNA的合成,从而损伤肿瘤组织细胞。研究表明,正常组织在高温条件下能耐受47℃持续1h,而恶性肿瘤细胞仅能耐受43℃持续1h。抗癌药与热疗具有协同作用,热能促进化疗药物与癌靶细胞结合,并使其活性增强。而且热可改变癌细胞膜通透性,有利于一些化疗药物渗入细胞内,增强作用。热还能增加某些抗癌药与癌细胞的DNA交联,增强对癌细胞杀伤作用并同时抑制化疗后肿瘤细胞的修复。体外试验表明,环磷酰胺(CTX)、丝裂霉素(MMC)、顺铂(DDP)、氟尿嘧啶(5-FU)等在加温条件下抗癌作用明显增强。另外,腹腔持续温热灌注化疗还可通过机械冲刷作用清除腹腔内残留的癌细胞。因而,目前有许多研究者也正在探索腹腔热灌注化疗(Continuous hyperthmic peritoneal perfusion chemotherapy,CHP-PC)的作用,以期进一步提高结肠癌的治疗效果,减少结肠癌术后的复发和转移。

18.3.3.2 ②腹腔内化疗的溶剂、容量及药物的选择

腹腔内化疗液主要由溶剂和抗癌药组成。溶剂常为生理盐水、林格液或1.5%Inpersol溶液。也有用重蒸馏水的报道。Inpersol溶液为高渗液体,含1.5%葡萄糖,其渗透压与腹腔静水压相平衡,原本是用于肾功能衰竭患者腹膜透析防止腹膜超量吸收,但因渗透压较高,不利于抗癌药弥散入肿瘤组织中。生理盐水或林格液因渗透压较低,抗癌药容易进入肿瘤组织中,提高细胞毒作用,增进抗癌疗效。根据腹腔流体动力学研究表明,只有注入大量液体达到腹腔膨胀时,才能确保腹腔脏器和整个腹膜表面与抗癌药液体相接触。Rosensheir等在腹腔灌注液中注入放射性示踪剂研究腹腔流体动力学发现,至少须灌注2000ml液体才能克服腹腔液体的自由流动阻力,确保液体在腹腔内均匀分布

抗癌药的选择则根据药物必须能通过自身或其代谢产物杀死结肠癌细胞;药物必须有低的腹腔渗透性;药物必须很快从血浆中清除;药物必须有较强的穿透肿瘤组织能力。根据上述原则,目前临床上结肠癌腹腔内化疗最常用的抗癌药物为氟尿嘧啶,丝裂霉素(MMC)及羟喜树碱(HCPT)等。有人根据腹腔清除大分子物质比小分子慢的特点,在腹腔内化疗中应用一些生物制剂,如干扰素、阿地白介素(白介素2)、单克隆抗体等,以增强抗癌的治疗效果。

18.3.3.3 ③腹腔化疗的适应证

结肠癌腹腔内化疗的适应证是侵及浆膜的进展期结肠癌可获根治性手术者;Dukes C期结肠癌;已有散在腹膜微小转移结节,仅能切除原发癌灶的姑息性手术者;手术后腹腔复发和肝转移不能再手术或再手术者;腹腔广泛癌转移灶或大体积恶性肿瘤侵犯周围器官仅能行姑息性细胞减积术者;结肠癌伴恶性腹水者。

已有肺、脑和骨骼等远外转移,有严重的心血管系统疾病以及肝肾功能不全者,不适宜腹腔化疗。另外,因为抗肿瘤药物的穿透力有限,腹腔化疗对中小体积的腹膜转移癌有效,而对大于5cm的腹膜转移腺癌疗效差。

18.3.3.4 ④腹腔内化疗方法
2,第2~5天,氟尿嘧啶 20mg/(kg·d)腹腔化疗,5 天为1疗程。另一种方案是氟尿嘧啶 20mg/(kg·d)连续5天行腹腔化疗,第3天加用丝裂霉素 10mg/m2,静脉滴注,同样5天为1疗程。行IIPC后,腹腔内肿瘤体积可缩小,有利于彻底切除腹腔肿瘤。

18.3.3.4.1 B.术中化疗

腹腔热灌注化疗(CHPPC),其装置由加热水温箱、热交换器、可调转速(流量)灌注泵、电子测温传感器和热灌注导管系统所组成。广州南方医院和国防科技大学联合研制出NK-1单机电脑型热灌注化疗机,利用电脑微处理机的测量控制功能,自动调节和控制加温、恒温、测温和药液的泵入灌注系统,使化疗液按所需要求,恒温、恒速、恒量地灌入和排出腹腔。

具体方法:全麻下术中切除肿瘤后在盆腔和左、右上腹腔分别放置1条内径为0.8cm、外径为1cm的硅胶导管,分别从腹壁戳口引出,然后缝合关闭切口,夹闭左右上腹导管。经盆腔导管灌入加热化疗液2000ml,然后开放左、右上腹腔导管引流,分别在输入端和引流端导管置热探头测温传感器监控入温和出温。

根据化疗液是否循环灌入分为循环式腹腔热灌注化疗和非循环式腹腔热灌注化疗。前者是把引流的化疗液再重新循环灌入腹腔,后者引流出的化疗液不再应用。根据是否增加腹腔内容积,又分为单纯腹腔热灌注和加扩容器腹腔热灌注(Peritoneal cavity expander,PCE),后者主要目的是加大腹腔脏器和腹膜与化疗液相接触的面积,使化疗液在腹腔内均匀分布,避免单纯腹腔热灌注化疗液在腹腔分布不均,出现与化疗液不相接触的无效腔,从而充分发挥热化疗效应。

18.3.3.4.2 C.术后化疗

a.Tenckhoff导管系统:局麻下或术中在脐平面经腹直肌旁把导管置入腹腔,远端置入腹腔预定部位,近端经皮下所做潜行隧道从左或右下腹引出固定,化疗液经Tenckhoff导管灌入腹腔。

b.Port-A-Cath导管系统:该导管系统由1个圆锥形不锈钢外壳,里面装有硅胶隔膜封闭外口的注射阀门连接Tenckhoff导管系统所组成。术中或局麻下置入Tenckhoff导管,把注射阀门埋在皮下,Tenckhoff导管近端通过皮下隧道与皮下注射阀相连。化疗时先消毒皮下阀门部位皮肤,通过皮下注射阀门插入port-A-Cath针,抗癌药可输注或用注射器注入腹腔。

c.经皮穿刺腹腔置管化疗:临床上常用深静脉穿刺导管行腹腔置管化疗。方法:采用美国Arrow公司生产的16Ga、1.7mm深静脉穿刺管,先消毒腹部穿刺点,局麻下经腹腔穿刺确认在腹腔后,从尾部插入导管丝,沿导丝置入导管,然后拔出导丝,经导管滴入化疗药物及溶剂,导管可留置至整个疗程结束。此方法简便易行,安全可靠。

18.3.3.5 ⑤腹腔化疗的临床效果

Sugarbaker等对26例腹膜转移的结肠癌和阑尾腺癌患者施行了诱导性腹腔化疗,腹腔转移腺癌直径小于5mm的5例患者,IIPC后有4例完全缓解,1例部分缓解,手术帮助率100%;5mm~5cm的7例患者,均部分缓解,手术帮助率为100%;而大于5cm的15例患者中,部分缓解8例,手术帮助率为零。可见IIPC对中小体积的腹膜转移腺癌有效,而对大体积的腹膜转移腺癌疗效差。国外的多位作者对腹腔化疗治疗腹腔弥漫性转移癌也大多持肯定的观点。在结肠癌辅助化疗方面,国外多位作者对腹腔化疗联合静脉化疗与单纯静脉化疗做比较或从腹腔化疗与单纯静脉化疗做比较,其1、3、5年生存率均优于单纯静脉化疗。但日本的多位作者在近年的文章中持否定的态度。这方面值得大家的探讨。

18.3.3.6 ⑥腹腔化疗的并发症

腹腔内化疗的药物本身可以有并发症,分为急性和慢性。

A.急性并发症:有消化道反应、骨髓抑制、器官功能降低、化学性腹膜炎等。

B.慢性并发症:主要有肠粘连、肠梗阻、慢性腹痛等,有时慢性并发症与手术所致以及肿瘤复发不易区别。急性并发症的发生率与选用的药物种类及其剂量、化疗液的浓度有关。

C.腹腔内置管并发症:有肠穿孔、出血、肠梗阻、导管堵塞、感染和腹痛等。最常见的是导管堵塞。Sugarbaker等于1989年对行术后早期化疗的39例胃肠道肿瘤患者并发症做了统计,有2例死亡(分别死于肠穿孔和肺部感染)。

D.其他并发症:有肠穿孔、白细胞减少、胰瘘、持续性肠麻痹、恶心、原发性腹膜炎等,也有腹膜广泛粘连形成的报告。骨髓抑制、肝肾功能损害及化学性腹膜炎外,肠梗阻、肠粘连以及更严重的副作用较罕见。随着技术的成熟和进步,严格遵循操作规范,腹腔化疗还是安全的治疗手段。

18.4 结肠癌的介入化疗

介入放射学(Interventional radiology)是由美国放射学家马氏(Margulis)首先提出的,即在影像法导向下,将穿刺针或导管等插入人体病变区,进行影像学、组织学、生化学、细菌学的诊断和治疗技术。结肠癌的介入治疗是作为综合治疗的一种方法。尤其是不能手术的病例,介入治疗与其他方法并用可提高疗效。结肠癌的介入治疗方法有:经动脉灌注化疗、选择性动脉栓塞治疗、肿瘤直接穿刺注药治疗、经淋巴管灌注化疗。此处重点介绍结肠癌的动脉插管灌注化疗。

结肠癌经动脉插管灌注化疗最早始于20世纪60年代。Miura等总结220例结肠癌经动脉灌注化疗,发现疗效明显优于全身化疗。对不能手术切除的晚期病人,单纯行动脉插管化疗平均生存期11.6个月,1年生存率39%,动脉化疗与放疗结合,1年生存率可提高到58%~63%。中国医学科学院肿瘤医院于1989~1991年间曾对中晚期直肠癌25例患者采用经股动脉插管至肠系膜下动脉或直肠上动脉灌注化疗。治疗后81%病人便血、腹泻症状有好转,52%肿瘤缩小。近来以动脉插管灌注化疗为主的综合治疗措施,在结肠癌治疗中发挥着越来越重要的作用。

18.4.1 (1)适应证与禁忌证

不能手术的晚期结肠癌患者,也可与放疗、热疗、冷冻治疗结合,以提高疗效,延长生存期;结肠癌手术切除前后,为减少手术出血和缩小切除范围,提高手术切除率、预防复发及提高手术治疗效果,采用动脉插管化疗进行诱导化疗和强化治疗;对结肠癌肝转移病人或手术后预防肝转移的病人,采用动脉灌注都有很好疗效。

不适于动脉插管及血管造影者,一般情况较差,有感染者,心、肝、肾功能严重障碍者不宜行动脉插管化疗。早期结肠癌患者,手术能完全切除,一般不须动脉插管化疗。

18.4.2 (2)化疗药物的选择

结肠癌对化疗药物的敏感性较差,很多化疗药对结肠癌疗效偏低。用于结肠癌治疗的常用药物有氟尿嘧啶、丝裂霉素、HCPT、L-OHP、伊立替康(CPT-11)等,目前氟尿嘧啶仍为治疗结肠癌疗效较高的首选药物。L-OHP及伊立替康为近年广泛应用于治疗结肠癌的药物,对氟尿嘧啶耐药的患者也有较好疗效。化疗药物常用量为5-FU 0.5~1g,丝裂霉素 20~40mg,HCPT 40mg,伊立替康 500mg。推荐结肠癌动脉插管化疗,可采用以上药物2~3种联合。

18.4.3 (3)方法

18.4.3.1 ①病人准备

碘过敏试验,手术区消毒等一般血管造影准备。术前病变影像学检查定位定性,确定病变范围,指导选择性插管。

18.4.3.2 ②器械准备

血管造影用手术包、血管鞘,5.0~6.0 F的Cobra、Simmon或单弯内脏动脉导管,如欲超选择插管还须准备特殊导管,如同轴灌注导管3.0 F的Tracker或SDS同轴灌注导丝等。

18.4.3.3 ③动脉灌注技术
18.4.3.3.1 A.非选择性动脉灌注

仅将导管插至腹主动脉,若肿瘤位于升结肠或横结肠,导管置于膈肌水平。一般导管头位置在第9~11胸椎,药物也可顺利进入腹腔动脉,对肝脏转移也有疗效。若肿瘤在降结肠或乙状结肠,导管头在第2~3腰椎水平,使药物进入肠系膜下动脉和双髂内动脉。非选择性灌注适用于肿瘤严重局部浸润及粘连,有广泛淋巴结转移的病人。其优点是插管容易,可避免超选择灌注造成肠道组织药物浓度过高而引起肠壁侵蚀和破溃。

18.4.3.3.2 B.超选择性动脉灌注

根据肿瘤位置先利用Cobra或单弯导管选择性肠系膜上或下动脉造影,了解肿瘤供应动脉,而后经此导管送入同轴导管或有端孔的同轴导丝行进一步肿瘤血管超选择插管。盲肠癌超选择回结肠动脉,升结肠癌超选右结肠动脉,横结肠癌超选中结肠动脉,降结肠癌超选左结肠动脉、乙状结肠动脉,直肠上段癌可选择直肠上动脉,位于直肠下端的可选择双侧髂内动脉或者痔上动脉。由于结肠癌各动脉变异和吻合支多,超选择插管以血管造影所显示肿瘤供血动脉为主,不必过于机械地照搬正常解剖血管。

18.4.4 (4)辅助措施

18.4.4.1 ①抗炎

使用激素,防止化疗药物刺激引起局部肠道过重炎症反应。

18.4.4.2 ②止吐

非超选择插管时有较严重的胃肠道药物反应。可选格拉司琼等止吐剂。

18.4.4.3 ③止痛

直肠癌动脉插管化疗时造影剂进入臀部肌肉和皮肤血管,可引起剧烈疼痛。为预防疼痛,可采用血管内麻醉方法,经导管灌注0.5%普鲁卡因3~4ml或2%利多卡因3~4ml,而后再注入造影剂和灌注化疗药,可明显减轻疼痛,有作者主张血管内并用地塞米松10ml,可提高止痛效果。如改用非离子型造影剂不用止痛剂就可耐受。

18.4.4.4 ④抗凝

肝素化,超选择插管阻断血流易于血栓形成,要间断经导管注入肝素盐水。

18.4.5 (5)并发症预防及处理

18.4.5.1 ①局部血肿

多由于术后穿刺点压迫止血不够所致,也见于穿刺器械过粗、反复更换导管而没有使用血管鞘者,高血压者更易于发生。预防方法为术毕拔出导管后有效压迫血管穿刺点止血,而不要只压皮肤穿刺点,术中尽量少用抗凝剂肝素,保证正常血压。治疗主要是局部理疗改善症状,加速血肿吸收,预防感染,巨大血肿或有严重合并症时要抽吸引流或手术切除。

18.4.5.2 ②血栓形成

血管壁损伤后血小板沉积可形成血栓,导丝和导管置入时间过长,其表面凝血块形成也可致血栓。处理方法:轻者密切观察下抗凝血和扩血管治疗即可,严重情况如危及生命、器官功能或致肢体坏死者,应迅速采取介入方法经皮、经腔、经导管灌注尿激酶溶栓治疗或行手术切开取栓子。

18.4.5.3 ③血管破裂

由插入导管粗暴操作或超选择性导丝用力过大所致,仅导丝穿出血管者,保留导管,密切观察多能自行停止。若较长时间出血不能停止者,经导管用吸收性明胶海绵颗粒或不锈钢圈栓即可。

18.4.5.4 ④肠道穿孔

化疗药物用量过大或血栓形成所致。超选择动脉灌注要适当减少药物用量,并肝素化,避免血栓形成。一旦形成肠穿孔,要紧急外科处理。

18.4.5.5 ⑤肌肉或皮下血管损伤闭塞

关键在于预防,若造影时出现相应肌肉皮肤区灼痛,说明此处血管受刺激,应再选择或超选择插管,避开肌肉或皮肤血管分支,以免造影剂和抗癌药物进入。否则造影剂和抗癌药进入将引起血管内膜炎乃至血管闭塞,产生局部皮肤肌肉缺血坏死现象。一旦术后发生,应积极抗炎(使用激素),扩张血管和改善血液循环,并局部理疗,治疗及时者多能恢复。

18.5 生物治疗

18.5.1 (1)非特异性免疫疗法

非特异性免疫治疗是指通过向体内注射免疫刺激因子、细胞因子或是激活的免疫细胞等方法,非特异性的提高机体整体免疫力,达到杀伤肿瘤细胞的目的。这种免疫治疗方法不依赖于机体自身的免疫状态,因而适用于自身免疫力低下的肿瘤患者。

18.5.1.1 ①非特异性刺激因子

通过应用具有免疫调节作用的刺激因子,激发机体的免疫系统,增强机体非特异性抗肿瘤免疫应答能力,而达到杀伤肿瘤细胞的目的。临床研究中发现,刺激因子结合其他抗肿瘤疗法,可能提高杀伤肿瘤细胞疗效。

18.5.1.1.1 A.左旋咪唑(Levamisole)

为人工合成的苯基亚氨噻唑。1974年Verhaegen率先应用左旋咪唑治疗Dukes A、B、C期结肠癌术后患者,治疗组5年生存率为69%,明显高于对照组的37%。1989年,NCCTG和Mayo医院报道了单用左旋咪唑及左旋咪唑与氟尿嘧啶联合应用治疗结肠癌术后患者的研究结果,研究对401例患者进行了长期随访(观察期中位值超过7年)。结果表明,与单用左旋咪唑组比较,联合使用左旋咪唑和氟尿嘧啶,虽然不能提高总体存活率,但是可以显著降低肿瘤复发率。随后的一项研究包括了1296例结肠癌患者(其中Dukes C期929例),结果表明,对于Dukes C期结肠癌患者,单用左旋咪唑无效;左旋咪唑和氟尿嘧啶合用可以显著降低肿瘤复发率,并延长3年生存率。中位值为5年的随访结果表明,两药合用可使病死率降低1/3。这是目前肿瘤免疫治疗领域最令人兴奋的实例之一。1989年,美国NCI提议左旋咪唑和氟尿嘧啶作为Dukes C期结肠癌术后的辅助治疗。目前,这种方法已经成为晚期结肠癌术后的标准辅助治疗方法。

18.5.1.1.2 B.冻干卡介苗(BCG)

结核分枝杆菌减毒株,原为预防结核病的疫苗,后发现它也具有一定的提高非特异性免疫力、拮抗肿瘤的作用。冻干卡介苗(BCG)抗肿瘤的确切机制尚不明,推测其可能促进抗原递呈细胞的活性,并能够增强T淋巴细胞介导的细胞免疫应答。

冻干卡介苗(BCG)曾被单独用于白血病和肺癌等多种恶性肿瘤的治疗,但是后来证明其疗效大都不令人满意。目前单独应用冻干卡介苗(BCG)治疗的恶性肿瘤只局限于黑色素瘤和膀胱癌,它更多被当做免疫佐剂用于肿瘤的主动特异性免疫治疗中。临床研究发现,应用结肠癌等肿瘤疫苗时,利用冻干卡介苗(BCG)作为免疫佐剂,可以取得令人振奋的结果。使用冻干卡介苗(BCG)最常见的不良反应是流感样症状,一般在36h内消失。少数患者出现全血细胞减少,白细胞减少,血小板减少和肝功能异常。

18.5.1.2 ②细胞因子

细胞因子具有广泛的生物学作用,参与调节机体内许多生理和病理过程的发生和发展,部分细胞因子具有直接和间接杀伤肿瘤细胞的能力。细胞因子的抗肿瘤作用机制为:上调免疫细胞的表面分子和受体的表达和分泌;增强机体的免疫监视功能,促进T淋巴细胞的增殖分化和细胞毒性T细胞的成熟,刺激B淋巴细胞产生抗体,提高NK细胞的活性,激发巨噬细胞等抗肿瘤免疫应答;促进肿瘤细胞表达MHC分子,增强肿瘤细胞的免疫原性和对免疫效应细胞的敏感性;某些细胞因子具有直接破坏肿瘤细胞和促进其发生凋亡的作用。

是细胞在受到病毒感染或受到抗原刺激时产生的1组蛋白质,可分为α、β和γ 3型。其中IFN-α和β由病毒感染细胞产生,IFN-γ主要由抗原性刺激产生。除T细胞外,NK细胞和LAK细胞也能产生IFN。干扰素的生物学作用除抗病毒外,还具有免疫调节、干扰细胞增殖、抑制血管生成、调节分化和促进各种细胞表面抗原表达等活性。干扰素用于肿瘤治疗时,一方面可以直接抑制肿瘤细胞的生长,另一方面可以通过激活NK细胞和巨噬细胞、诱导肿瘤细胞表达MHC抗原等机制间接杀伤抑制肿瘤细胞。

过去,临床上干扰素主要用于白血病和淋巴瘤等非实体瘤治疗。近年来,国外有临床研究表明,在结直肠肿瘤的化疗中(尤其是以顺铂为基础的化疗),如果能够联合使用IFN-α或是阿地白介素(IL-2)等生物免疫治疗,可以显著提高治疗效果。

18.5.1.2.1 B.阿地白介素

在人类,阿地白介素(interleukin-2,IL-2)主要由CD4 细胞产生。由抗原递呈细胞产生的IL-1是诱导T细胞分泌IL-2的必要条件。T细胞分泌IL-2的能力与机体的免疫功能状态密切相关。在肿瘤患者,尤其是进展期肿瘤患者,其外周血T细胞分泌IL-2的能力明显低于正常人。经手术切除原发肿瘤后,患者的分泌能力可以恢复正常。IL-2具有多种生物学活性:

a.可以激活有IL-2受体表达的T细胞,但是静止T细胞由于无IL-2受体表达,因而不能被激活。在体外,IL-2能促进Th、Ts和CTL大量增殖。大剂量IL-2也能够在体内使T细胞大量增殖。

b.增强NK细胞和巨噬细胞对微生物和肿瘤细胞的杀伤活性。

c.促进B细胞增殖和分化。

d.诱导T细胞分泌IFN-γ、TNF-α和集落刺激因子(2qF)等细胞因子。

e.体外诱导LAK杀伤细胞形成。

1992年,美国FDA首先批准应用阿地白介素(IL-2)治疗晚期肾细胞癌。后来阿地白介素(IL-2)被逐渐推广应用于结肠癌等其他恶性肿瘤。目前结直肠肿瘤的生物治疗方案中,既可以单独使用阿地白介素(IL-2),也可以将阿地白介素(IL-2)和LAK细胞或TIL细胞联合应用,以提高后二者的免疫治疗效果。

Carswell于1985年首次分离鉴定肿瘤坏死因子成功,并发现其对动物肿瘤具有惊人的抑制作用。在人体内,TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生,T细胞也可以分泌TNF-α。TNF-α的生物学活性主要包括:

a.对各种免疫细胞有激活作用,可以增强NK细胞活性,激活和诱导巨噬细胞杀瘤活性,刺激T细胞活化增殖;

b.增强血管内皮细胞通透性,诱导血管内皮细胞表达附分子;

c.促进细胞表面MHC-I和MHC-Ⅱ类分子的表达;

d.诱导急性期蛋白的产生等。

虽然Carswell等最初发现在小鼠实验中TNF-α有强大的抑瘤作用,但是在随后的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中,却并没有能够获得显著的治疗效果。由于TNF-α可以诱发人体产生严重的不良反应,因而限制了临床试验中有效剂量的使用,这可能是临床试验没有取得令人满意结果的重要原因。

18.5.1.3 ③淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokineactivated killer cell,LAK)

外周血淋巴细胞在体外培养时,经高浓度的细胞因子(主要为IL-2)诱导后扩增,产生的一类非特异性杀伤肿瘤细胞的效应细胞。LAK细胞主要来源于外周血淋巴细胞,其表型既可是CD3 ,也可为CD3-,往往具有NK细胞样标记(CDL6和CD56)。其杀伤肿瘤细胞不需要抗原致敏,亦无MHC约束性,故认为LAK细胞的前体细胞是NK细胞,但与NK细胞不同的是其生长和效应功能都依赖于IL-2。

1984年,Rosenberg首先将LAK应用于临床研究,证明LAK疗法可以使一部分肾细胞癌、黑色素瘤和结肠癌患者的肿瘤缩小或消退。近来又有临床试验证明,单独应用LAK细胞效果不佳,但是如果与大剂量阿地白介素(IL-2)联合应用,可有效维持LAK细胞活性,增强机体免疫功能,提高抑制肿瘤的效果。

18.5.2 (2)特异性免疫疗法

特异性免疫治疗是指通过向体内注射肿瘤疫苗、单抗耦联物或免疫活性细胞(如TIL细胞),激发机体自身产生针对某一肿瘤抗原的免疫能力。这种免疫治疗方法的优点是具有肿瘤特异性,针对性强,可以进行个体化治疗,而且具有免疫记忆性。

18.5.2.1 ①肿瘤疫苗

肿瘤疫苗包括灭活的自体肿瘤细胞、提取的肿瘤抗原和人工合成的肿瘤肽抗原,通过给患者免疫接种,激发患者机体产生针对肿瘤细胞的特异性免疫应答,杀伤肿瘤细胞而不损伤周围正常细胞。肿瘤疫苗还可诱发免疫记忆细胞,产生长期的免疫效应,防止肿瘤的转移和复发,是一种理想的免疫治疗方法。

进入21世纪后,研究人员在开发和应用肿瘤特异性疫苗方面进行了大量的尝试,目前已有多种疫苗投入临床使用。Hoover等在晚期结肠癌患者中进行自身肿瘤疫苗加冻干卡介苗(BCG)的临床试验,结果表明,患者的5年生存率提高了31%,而局部复发率降低了50%。

但肿瘤疫苗的免疫原性较弱,易导致导致免疫耐受。故目前国外一些大的临床中心开展了树突状细胞肿瘤疫苗的临床试验,即将肿瘤抗原或是肿瘤细胞提取物负载于树突状细胞,制成树突状细胞肿瘤疫苗,然后回输肿瘤患者,可以有效的激活机体的抗肿瘤免疫应答,产生肿瘤抗原特异性的细胞毒性T细胞。初步用于黑色素瘤、肾癌和结肠癌等的试验治疗,结果显示临床效果良好,无明显副作用,但是长期疗效还须进一步验证。

18.5.2.2 ②抗独特型抗体

根据独特型-抗独特型网络的原理,以人的肿瘤抗原抗体(一抗)免疫动物,抗体的独特型决定簇可作为抗原表位刺激动物机体产生抗独特型抗体(二抗),二抗的结构和肿瘤抗原相似,可作为肿瘤抗原的内影像进行免疫接种。机体由此产生相应抗体(三抗),会具有特异性识别肿瘤抗原的能力,或介导体内的效应细胞杀伤靶细胞。

通俗地说,抗独特型抗体就是内源化的肿瘤抗原。用此方法制作的抗独特型抗体肿瘤疫苗,与传统的肿瘤抗原疫苗相比,容易获得,安全可靠,而且特异性更高。从而克服了肿瘤抗原来源困难和肿瘤抗原蛋白上某些抗原决定簇与正常细胞存在交叉反应等问题。临床上已经用来治疗血液系统恶性肿瘤和结肠癌等实体瘤,均取得了良好的效果。

18.5.2.3 ③肿瘤浸润性淋巴细胞(tumor-infiltration lymphocytes,TIL)

是浸润于实体瘤内和周围淋巴结中,往往已被肿瘤抗原致敏而具有特异性抗肿瘤作用的一类细胞。TIL也是一群异质性细胞,主要由T淋巴细胞组成,其次是NK细胞和B淋巴细胞。TIL最先由Rosenberg报道并应用于临床,一般是从外科手术切除的瘤块和淋巴结中分离取得,也可从病人的胸腹腔渗出液中获得。分离的细胞在阿地白介素(IL-2)刺激下可在体外培养和扩增,在扩增过程中,免疫细胞中混杂的肿瘤细胞会被LAK或细胞毒T细胞(CTL)杀死。

TIL对肿瘤细胞的杀伤作用可能是通过CD4 和CD8 效应T细胞来实现,后者对肿瘤细胞具有特异性溶解作用。除此之外,TIL还可以释放免疫效应分子来杀伤肿瘤细胞。免疫效应分子可以分为2类,一类是细胞因子,如IL-6、TNF-α和IFN-γ等,可以直接或通过激活细胞毒性细胞来杀伤肿瘤细胞;另一类是细胞毒性酶,如穿孔素和细胞溶解素,可以破坏肿瘤细胞膜,使细胞内渗透压降低、细胞膨胀死亡。

目前TIL临床主要用于晚期肝癌、黑色素瘤和结肠癌等治疗,通常与阿地白介素(IL-2)联合应用以提高疗效,也有学者提倡联合使用TNF-α和IFN-α等细胞因子。最近有临床研究表明,与LAK细胞相比,TIL细胞具有更佳的增殖活性,对肿瘤杀伤的特异性也有所提高。

18.5.2.4 ④抗体导向疗法

单克隆抗体是指将骨髓瘤细胞和活化的B淋巴细胞融合,获得的子代杂种细胞继承了2个亲代的特性,即恶性肿瘤的无限增殖和B淋巴细胞产生抗体的能力,利用这种杂交瘤技术可以制备多种针对肿瘤抗原的单克隆抗体。

为了增加单克隆抗体在体内杀伤肿瘤细胞的能力,制备采用了多种免疫耦联物。即利用抗体为载体,效应分子(如细胞毒素、化疗药物或放射性核素)为弹头,二者耦联,依赖于抗体的特异性将效应分子送达肿瘤部位选择性的杀伤肿瘤细胞;另外,也可以采用基因工程技术制备人源性单抗或嵌合抗体(即鼠源性Fab段和人源性Fc段),克服抗体的异源性,增强抗体与免疫活性细胞结合能力,达到有效杀伤肿瘤细胞的目的。根据耦联效应分子不同,单克隆抗体导向疗法主要有:

18.5.2.4.1 A.单抗与细胞毒素耦联

目前应用最多的是蛋白合成抑制性毒素,如蓖麻毒蛋白、白喉毒素和绿脓假单胞菌外毒素免疫毒素疗法的目的是消灭转移灶,特别是小转移灶。一种理想的免疫毒素应该能在高浓度条件下杀死所有的癌细胞而不损害正常细胞。这除了要求抗体的特异性和活性外,也取决于免疫毒素接触到癌细胞、穿透癌细胞的能力。目前还没有一种具有理想的特异性、半衰期和穿透力的免疫毒素。

18.5.2.4.2 B.单抗与化疗药物耦联

研究表明,单抗耦联化疗药物一般是稳定的,而且对人体几乎没有不良反应。但是,也有研究发现经过改造耦联后的单抗与化疗药物的活性都有所降低。目前其临床应用报道尚不多见,主要用于结肠癌和肺癌,但都未取得明显的疗效。

18.5.2.4.3 C.单抗与核素耦联

该方法的优点是核素易于和抗体耦联,容易示踪,从而确定其在体内的分布和半衰期;能使周围肿瘤细胞受到照射,这样即使部分肿瘤细胞不表达抗原、不能同单抗结合,仍可被核素射线杀伤。目前该方法已应用于结肠癌、淋巴瘤和白血病的治疗。

18.5.3 (3)肿瘤基因治疗

是应用理化方法或病毒介导的DNA转移技术,以功能正常的基因去置换或增补缺陷基因,或将新的基因转移至靶细胞内使其安全、有效的发挥抑制肿瘤作用,达到治疗肿瘤的目的。

18.5.3.1 ①基本概念

是指将致病基因整个换为正常基因,使致病基因永久的得到更正。

是指将基因的突变碱基序列纠正,而正常部分予以保留。

是指将目的基因导入病变细胞或其他细胞,目的基因的表达产物饰变缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强。

是指应用反义核苷酸或核酶特异地封闭某些基因的表达。

是指将含外源基因的载体在体外导入自体或异体细胞,这种经修饰的细胞经过体外扩增再回输病人体内。

是指将目的基因直接导入或通过病毒载体导入人体内组织器官,使其进入靶器官并充分表达,发挥作用。

18.5.3.2 ②基因治疗方法

b.抑癌基因是与肿瘤发生相关的一类重要基因,正常时具有抑制细胞过度增殖、去分化的功能。抑癌基因的突变或功能异常是与肿瘤发生、发展、转移及预后相关的重要因素。通过向癌细胞导入野生型抑癌基因(如p53和RB等),来替代肿瘤细胞内缺失或突变的抑癌基因,恢复抑癌基因的正常功能,可以部分逆转结肠癌等恶性肿瘤的恶性表型,从而提高肿瘤治疗效果。

18.5.3.2.1 C.抑制肿瘤局部血管形成

肿瘤的发生、发展和转移与血管生成密切相关,早在20世纪70年代,国外已经有学者提出应该将抗血管疗法作为肿瘤辅助治疗的一种手段。目前,血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)及其受体被认为是肿瘤血管生成的最主要因子,因而成为肿瘤抗血管治疗领域的研究热点。最近,国外有研究者向晚期结肠癌肿瘤局部导入信号缺陷的VEGF受体基因,利用其分泌产物结合肿瘤细胞自身分泌的VEGF,希望能够阻止局部血管形成,使肿瘤缺乏血供而生长受抑,但是其临床疗效仍然需要进一步观察。

18.5.3.2.2 D.增强肿瘤细胞免疫原性

a.向癌细胞导入MHCⅠ类抗原,HLA-B7等基因。现在人们已认识到,T细胞免疫的激活除了需要肿瘤抗原作为第1信号外,还需要共刺激分子作为第2信号。有研究表明,大约20%的结肠癌患者体内MHCⅠ类分子表达阙如,从而导致这部分患者肿瘤抗原相关的T细胞免疫应答缺陷,HLA-B7等共刺激分子也在激活T细胞免疫应答中起关键作用。通过向患者癌细胞内导入MHCⅠ类和HLA-B7等共刺激分子基因,可以使肿瘤细胞重新被免疫系统识别,启动细胞免疫应答。外源性同种异型HLA基因在肿瘤细胞表面的表达可以诱导类似宿主抗移植物排斥反应,这种免疫应答还可以把肿瘤特异性T效应细胞吸引到肿瘤局部,使这些T细胞接触肿瘤抗原而致敏,最终杀伤未经修饰的肿瘤细胞。

b.向癌细胞或TIL细胞导入细胞因子(如IL-2,IFN-γ等)基因:利用这些细胞在肿瘤局部持续分泌少量细胞因子来改变肿瘤局部的免疫微环境,以激活局部免疫应答,增强肿瘤抗原免疫原性,促进肿瘤抗原的递呈,最终激活T效应细胞,建立长期的全身性抗肿瘤免疫。这种持续的小剂量的分泌方式更贴近细胞因子在生理条件下的分泌和作用方式,同时还可以避免全身大剂量使用细胞因子带来的不良反应。近来,很多细胞因子基因治疗方案在美国和西欧成功注册,其中大多数方案通过反转录病毒腺病毒将IL-2基因导入癌细胞,然后回输体内来治疗恶性肿瘤。也有研究者在手术中将含有IL-2基因的腺病毒直接注射到肿瘤局部,初步的研究结果显示,癌细胞膜表面可以检测到有IL-2受体表达,肿瘤生长得到了一定的抑制。

18.5.3.2.3 E.复合疗法

大多数的肿瘤基因治疗是安全的,无明显毒副作用,但尚未能产生令人满意的临床疗效及预后。国内外医学研究者将不同的肿瘤治疗模式相结合,以期能够提高肿瘤治疗的效果。就结肠癌来说,目前比较多见的是将化疗药物氟尿嘧啶同基因治疗相结合。国外有研究者使用结肠癌小鼠模型为研究对象,联合使用腹腔注射氟尿嘧啶的化疗方法和肿瘤局部注射含p53腺病毒颗粒的生物治疗方法,并同时将二者的单独应用组作为对照。结果表明,两种方法联合应用比单独应用任何一种方法都能够显著提高抑制肿瘤的效果。

19 预后

上海医科大学附属肿瘤医院对324例结肠癌根治术患者随访到1983年6月,其5年和10年生存率分别为54.63%和53.90%,预后显然与肿瘤的大小、病理类型和临床分期有关。姑息性切除的结肠癌病人的中位生存时间为11个月。

我国结肠癌粗病死率为4.01/10万(男性4.35/10万,女性3.65/10万),结肠癌病死率性别比例为1.35:1,男性高于女性。早期结肠癌病人术后的5年生存率为95%~100%,多数学者认为只要治疗措施正确,5年生存率达到100%是可能的。周锡庚报告62例早期结肠癌、黏膜癌,5年、10年生存率均为100%;黏膜下层癌5年生存率100%,10年生存率为96.6%。

结肠癌的死亡原因主要为:①肿瘤对机体组织、器官的破坏;②营养消耗致多脏器功能衰竭;③肠梗阻;④肠道穿孔、出血、感染;⑤医源性死亡;⑥肿瘤压迫双侧输尿管,因尿路梗阻,尿毒症而死亡。

在决定结肠癌疗效的众多因素中,肿瘤的病理分期是最重要的因素。此外,肿瘤的病理类型,患者的年龄、性别,病程,肿瘤的部位、大小,转移与浸润的程度,手术治疗方式,术后辅助治疗,病人的全身状况,术后并发症出现的大小及多少等对预后均有不同程度的影响。

上海医科大学肿瘤医院1385例结肠癌的5年、10年生存率分别为48.9%和43.6%,其中1061例直肠癌术后5年、10年生存率分别为47.2%及40.3%,324例结肠癌术后5年、10年生存率分别为54.6%及53.9%。综合目前国内报道结肠癌根治术后患者的5年生存率为67%~84%。日本资料表明,20世纪90年代以后Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期的比值已达到1.2∶1,国内20世纪80年代的资料显示仅为0.76∶1。天津医科大学肿瘤医院1990~2000年1675例结肠癌Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期的比值为0.957,较80年代有明显提高,但是与国外仍有差距。对于女性以及没有疼痛症状的病人,生存期有延长的趋势。局部再次出现复发的几率在术后1年、3年及5年分别为24%、41%、47%。结肠癌肝转移可以手术切除的病人,术后2年、3年及5年生存率均较以前有明显提高。而影响其预后的主要因素有以下几方面:①原发癌病理分期;②肝转移病灶的范围;③肝转移伴肝外转移者;④肝转移癌的数目;⑤肝切缘距肿瘤边缘的距离;⑥原发癌切除后无瘤间隔期;⑦肝切除前血清CEA水平。

过去一般认为,同时多发结肠癌的预后较单发结肠癌差,但近期国内外很多报道说明如能及时发现,并行根治性切除的同时多原发结肠癌,其预后仍较好。异时性多原发结肠癌如能及时发现,并得到根治性切除者,预后不比单发癌差甚至优于单发癌者。由于防癌知识的普及,现代检测手段及治疗方法的不断改进,结肠癌的治愈率已有所提高。

影响结肠癌的预后因素可以概括为临床因素和生物学因素。

19.1 临床因素

19.1.1 (1)年龄

一般认为年龄小的结肠癌患者预后差,尤其是30岁以下的青年患者为著。具体分析表明青年人临床症状不明显,确诊时绝大多数为Ⅲ、Ⅳ期病例,手术根治的几率相对较低。国内资料显示,无淋巴结转移的Ⅰ、Ⅱ期癌患者5年生存率与中老年组相似,生存率均在80%~85%之间;但在淋巴结有转移的Ⅲ、Ⅳ期病人,青年组的5年生存率18%~28%,老年组可达45%~65%。由于青年人结肠癌病期晚,其黏液癌和分化差的癌占的比例较大,淋巴结转移和邻近脏器的侵犯者居多,增加了治疗难度,虽应用综合治疗手段,总的5年生存率仍较低。30岁以下组中预后最差的低分化腺癌和黏液细胞癌分别占27%和43.5%,而30岁以上组中两者仅占6.3%和5.5%。由于黏液腺癌恶性程度高,因此向腔内发展前就已存在向肠壁和远处的浸润转移。但对于那些病期较早的黏液腺癌,Ⅰ、Ⅱ期、无淋巴结转移及局部广泛浸润者,与其他分化较好的癌预后相比无显著差异。国内浙江大学肿瘤研究所30岁以下患者5年生存率为31.9%,65岁以上者为69%。即便是同一分期的病变,年轻患者的预后也比老年患者差。对于青年期结肠癌若能在Ⅰ、Ⅱ期诊断和手术,其预后仍然较好,若已有淋巴结转移者预后较差,故青年期的结肠癌早期诊断尤其重要。国内青年期结肠癌的5年生存率比国外高,国内5年生存率为30%~65%,而国外仅为16.7%~67.8%。但应注意,40岁以后结肠癌的发病率有逐渐上升的趋势。

19.1.2 (2)性别

一般认为,男女由于解剖生理差异,预后有所不同,男性预后较女性差。浙江大学肿瘤研究所743例结肠癌多因素分析显示,65岁以上组女性5年生存率明显优于男性(69%,60%,P<0.01)。这一现象在直肠癌中表现更加明显。结肠癌病例中,女性患者的10年生存率略高于男性。

19.1.3 (3)发病部位

结肠癌的发病部位也影响预后,一般认为距肛门愈远,预后愈好。结、直肠癌的中位生存时间分别为80.19±1.87个月和72±6.48个月,前者的5年和10年生存率均高于后者15个百分点。在有淋巴结转移的Dukes C期病人中结肠癌预后明显优于直肠癌。

19.1.4 (4)病程

患者的症状主要根据其本人的主述,缺乏客观指标。一般认为无症状(普查发现等)患者的预后显著优于有症状者。出现临床症状后病程的长短亦与预后有一定关系,病程愈长,病灶发展愈严重,预后愈差。多数是由于误诊造成病程的延长,给肿瘤生长造成了时间上的条件,加之肿瘤细胞倍增时间短,造成病情发展迅速,使大部分结肠癌失去了最佳治疗时机。患者症状期不足30天、1~3个月、3~6个月、6~12个月以及1年以上者的10年生存率,分别为56.81%、50.36%、33.91%、34.53%和23.37%(P=0.0943)。在有症状的患者中,仅表现为出血者术后生存率要高于出现其他症状的患者。当结肠癌患者出现梗阻和穿孔的时候,其预后要比没有出现梗阻穿孔的患者差。结肠癌患者病期晚则预后差,周围神经受侵犯、直肠周周脂肪组织的浸润以及血管内肿瘤栓塞等均为预后不良的因素。

19.1.5 (5)肿瘤的直径

肿瘤直径越大,预后越差。有资料显示肿瘤直径小于4cm、4~8cm及大于8cm的3组间预后具有显著的差异。同样,全周环状生长及在肠腔内形成狭窄出现不同程度肠梗阻者,其淋巴及血行转移的机会明显增加,以及肿瘤的浸润固定均可影响预后。青年人结肠癌侵犯周径超过1/2周者明显多于中老年人,大多数患者就诊时已侵犯浆膜或外膜,因此预后相对较差。

19.1.6 (6)围术期输血

一般认为输血可以降低患者的免疫力、增加术后感染性并发症的发生率。天津肿瘤医院1组结肠癌资料的单因素分析显示,围术期未输血和输血400ml及输血>800ml组间患者生存率的差异有统计学意义。围术期输血,可能会增加术后复发的危险,其原因可能是输血有抑制免疫的作用。输血对于局部复发的影响要比对远处转移的影响大。

19.1.7 (7)肿瘤的病理类型

有人将结肠癌组织类型分为3大组:高分化组(高分化腺癌和乳头状腺癌)、中分化组(中分化腺癌和黏液腺癌)、低分化组(印戒细胞癌和未分化癌),其5年生存率分别为70.3%、49.6%和26.6%,差异具有统计学意义。天津肿瘤医院1组1675例结肠癌病例的单因素分析证实,肿瘤的病理类型是影响患者预后的极显著因素。多因素分析证实,病理类型是直肠癌患者预后的独立影响因素。一般认为黏液癌和低分化癌多呈浸润性生长,以单个的癌细胞及小的癌巢弥散于组织间隙,具有很强的向周围组织及血管、淋巴管的浸润能力,容易发生远处转移,预后差。但对于那些病期较早的黏液腺癌,即Ⅰ、Ⅱ期癌无淋巴结转移者,与分化较好癌的预后无显著差异,5年生存率可达80%以上。老年人结肠癌的组织类型中,由于肿瘤细胞的倍增时间较长,肿瘤生长速度较缓慢,发生侵及血管、神经、淋巴管的几率较低,是其预后较好的主要原因。

19.1.8 (8)肿瘤的病理分期

在众多因素中,肿瘤的病理分期是影响患者生存的最主要因素。淋巴结转移是1个重要的预后因素。有些学者认为,受侵淋巴结的位置对预后的影响要比受侵淋巴结的数量大许多。但这并不意味着远处淋巴结转移对预后不起作用。

19.1.9 (9)肿瘤的根治程度

单因素及多因素分析均显示肿瘤的根治程度是影响患者预后的非常显著的独立因素。从对直肠癌病例的分析中发现,在手术过程中应该尽力避免R1术争取达到R0(镜下完全切除肿瘤)。必要时可以采取联合脏器切除,以求达到R0要求。天津肿瘤医院1组结肠癌资料结果显示,通过联合脏器切除,患者的疗效远优于R1和R2术。Galandiuk等对结肠癌行根治术后复发的方式进行了总结,发现直肠癌的局部复发率要高于结肠癌,这在一定程度上与在盆腔的狭小空间内行广泛切除较困难有关。

19.2 生物学因素

19.2.1 (1)癌胚抗原(CEA)

结肠癌患者术前CEA水平随肿瘤的临床分期而升高,术前CEA值是影响患者预后的独立因素。术后CEA水平再度升高者,肿瘤复发的危险极高,依据CEA引导2次探查手术时,95%的病例可以发现复发病灶。

19.2.2 (2)DNA异倍体

结肠癌标本中DNA异倍体的含量与肿瘤的分化程度及临床病理分期呈负相关。肿瘤分化越差,分期越高,异倍体含量越高。异倍体患者的5年生存率仅为19%。

19.2.3 (3)其他生物学因素:

YKL-40是18醣基水解酶家族成员之一。属于生长因子,能刺激内皮细胞的迁徙,YKL-40同时也在炎症及结缔组织退化过程中发挥作用。研究发现,患者血清中YKL-40的水平升高预示着患者愈后不良。多因素分析显示,YKL-40升高是影响结肠癌患者预后的独立因素。因此,YKL-40可以作为监测患者术后复发转移的重要指标之一。

P-糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)阳性患者手术后生存率高于Pgp阴性者。另外,肿瘤组织内精胺(spermine)水平影响肿瘤的生物学行为,也是结肠癌患者的预后影响因素。

进展期结肠癌患者血浆中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平显著增高,可以作为预后预测指标。VEGF高的病例需要包括化疗和生物治疗在内的进一步辅助治疗。肿瘤内微血管密度(intratumoral microvessel density)与显著的淋巴细胞浸润有高度的相关性,因此可以间接作为结肠癌的预后指标。

多原发结肠癌进展较缓慢,无论同时癌或异时癌,预后均较好。总的说来,同时癌的5年生存率与单发结肠癌相仿,而异时癌5年生存率则好于单发结肠癌。国内报道同时癌术后5年生存率为35.7%~70%,异时癌术后5年生存率为84.6%~93%。异时癌的预后好于同时癌,第1癌和第2癌的时间间隔越长则预后越好。而同时癌患者预后不良的主要原因是部分患者发现时已属晚期。所以,提高同时癌的早期诊断率,并对异时癌尽量争取再行根治性手术,是改善多原发结肠癌预后的行之有效的途径。

20 结肠癌的预防

结肠癌是世界死因顺位中列第3位的肿瘤,尽管结肠癌的治疗手段有很大进展,但多年来晚期结肠癌的5年生存率并无多大改观。因此,结肠癌预防的意义愈显重要。

根据癌变过程的多阶段理论。结肠癌的发生也经过启动(initiation)、促癌(promotion)和进展(progression)3个阶段。在形态上则表现为正常黏膜→增生→腺瘤形成→腺瘤癌变→浸润转移。如以家族性腺瘤性息肉病的癌变为模型,结肠癌的自然史可长达10~35年。这就为结肠癌的预防提供了极有利的机会。根据结肠癌自然史的各个不同阶段采取不同的干预措施,我国制定出以下预防策略(图12)。

20.1 一级预防

在肿瘤发生之前,消除或减少大肠黏膜对致癌剂的暴露,抑制或阻断上皮细胞的癌变过程,从而防止肿瘤的发生。这些措施包括饮食干预、化学预防和治疗癌前病变。

20.1.1 (1)饮食干预

英国学者Burkitt早就指出结肠癌是一种“现代病”,与现代生活方式和饮食类型有关。大量流行病学研究,特别是移民流行病学研究显示,结肠癌的发病与能量摄入过多、肥胖、过多饱和脂肪酸摄入、体力活动减少,膳食纤维和微营养素维生素A、E、C,微量元素硒和钙)摄入不足有关。

在饮食干预方面,对膳食纤维的研究最多。早在20世纪六、七十年代Burkitt发现结肠癌在非洲黑人中十分罕见,而非洲原著民的饮食中含有大量食物纤维,于是他提出高纤维饮食是结肠癌保护因子的假设。其后大量研究认为膳食纤维可以稀释或吸收粪便中的致癌物,加快食物残渣在肠道的通过时问,从而减少了肠黏膜对食物中致癌物的暴露。同时膳食纤维还可通过改变胆酸的代谢,降低结肠的pH值,并增加短链脂肪酸的产生,从而起到对结肠癌的保护作用。

早期的观察性流行病学研究和病例对照研究均显示,随着摄入量的增加,膳食纤维对结肠癌的保护作用也相应增强。如Howe汇集了总数为5287例患者和10470名对照的13个病例对照研究的资料,发现其中12个研究均支持膳食纤维摄入与结肠癌发病的负相关;同时还发现经调整混杂因素后维生素C和β胡萝卜素的摄入与结肠癌发病只有很小的负相关性。

鉴于前瞻性临床干预试验中,如以结肠癌的发生作为“终点指标”(end-point)则需长期随访才能得出明确结论,故有人主张用癌前病变-腺瘤的发生(或复发)作为结肠癌危险度的评价指标,而近年来更提倡用一些“中间指标”(intermediate markers)来评价干预的效果,以期大大缩短干预试验所需的时间。

最常用的中期指标为直肠黏膜隐窝氚标记胸腺嘧啶核苷(HTdR)掺入指数(LI),该指数反映了细胞的增殖状态,研究证实LI与结肠癌危险性相关,已广泛用于饮食干预试验的评价。近年来又建立了检测溴化脱氧尿嘧啶核苷(Br-UdR)掺入率和增殖细胞核抗原(PCNA)的免疫组化试验,这些试验无需用放射性核素同样可反映细胞的增殖状况。其他一些用于评价的中间指标包括镜检发现异常隐窝和微腺瘤以及蛋白激酶C(PKC)和鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性等。

如Alberts等对1组17名结肠癌手术后无瘤患者在饮食中添加13.5g/d麦麸纤维,以直肠隐窝LI为指标,观察到LI高的8例中有6例LI明显下降,全组总下降率为22%(P<0.001);Reddy等发现添加10g/d麦麸或纤维素可有效降低粪便的致突变活性和次级胆酸浓度,而燕麦麦麸则无此作用。Decosse等在对58例FAP患者做的1项为期4年的随机对照饮食干预试验中,发现高纤维(>11g/d麦麸)可减少腺瘤的复发,而维生素C(4g/d)和维生素E(400mg/d)则无此作用。

但是近年来完成的大样本前瞻性试验未能证实膳食纤维的保护作用。Schatzkin等报道,对2079名有结肠癌病史的患者随机分成2组,一组予以饮食咨询并接受低脂高纤维膳食,另一组保持常规饮食也不予以咨询,1~4年后结肠镜发现2组患者的结肠腺癌复发率无差异。Albert等近期在美国Arizona完成的1项随机对照研究显示,1429名有大肠腺瘤史的患者分别给予低纤维(添加2.0g麦麸/d)和高纤维(添加13.5g麦麸/d)饮食,而2组患者的大肠腺瘤复发率相同。Fuchs和Giovannucci等所作的1项大样本前瞻性队列研究也支持以上结果。这是1项从1976年开始的对美国121700名注册护士(全部女性)所做的健康调查。从1980年起以调查表形式,调查每名妇女的饮食情况,对其中88757名符合研究标准的对象(34~59岁),随访至1996年。16年中这组研究对象中共发生结肠癌787例,对27530人做结肠镜检查,发现大肠腺瘤1012例。对以上资料进行分析,经调整年龄、总能量摄入和其他已知危险因子后,发现膳食纤维摄入与患结肠癌的危险性无相关性,纤维摄入最高和最低20%分位相比,结肠癌相对危险度为0.95(95%CI:0.73~1.25),同样也未发现膳食纤维的摄入量与结肠癌的发生有相关性。

英国牛津的Cochrane中心,收集了到2001年10月为止所有用膳食纤维作干预的随机对照研究,用系统检查(systemic review)和meta分析法评价了膳食纤维对降低大肠腺瘤的发生和复发,以及对结肠癌发生的保护作用。符合分析标准的临床试验共5项,包括4349名研究对象,分析发现用饮食添加麦麸或高纤维综合饮食干预2~4年,干预组与对照组结直肠腺瘤发生的相对危险度(RR)为1.04(95%CI:0.95~1.13),危险度差异(RD)为0.01(95%CI:0.02~0.04)。作者的结论是“到目前为止的随机对照临床试验,尚无足够证据支持增加膳食纤维的摄入,在2~4年中可减少结直肠腺瘤的发生或复发。

由于饮食中各营养素之间的相互作用十分复杂,饮食的类型比具体成分更为重要,而饮食干预往往并非因单一因素的添加所能奏效的。加之,肿瘤的发生发展是一个漫长的过程,饮食干预也是一项行为学干预,膳食纤维及其他膳食成分的保护作用需要用更科学、更严格的设计和长期的前瞻性研究来验证。

20.1.2 (2)化学预防(chemoprevention)

化学预防是近些年提出的肿瘤控制的新概念,是指用1种或多种天然或合成的化学制剂即化学预防剂(chemopreventive agent,CPA)防止肿瘤的发生。从广义上说饮食干预也是一种化学预防,因其通过改变饮食习惯实现,故也可看作是一种行为学的干预。化学预防剂可通过抑制和阻断致癌剂的形成、吸收和作用来预防肿瘤的发生及阻抑其发展。

根据Vogelstein的结肠癌癌变模型,结肠癌从正常黏膜,经一系列的分子生物学事件,以腺瘤为中间阶段,最终恶变而完成,而化学预防剂可在不同阶段阻遏或逆转腺瘤的发生或抑制其进展为恶性病变(图13)。

20.1.2.1 ①阿司匹林和其他非类固醇抗炎药

阿司匹林与其他非类固醇抗炎药(nonsteroidal antinflammatory drugs,NSAIDs)是研究最广泛的结肠癌化学预防剂,其主要机制是通过不可逆的乙酰化和竞争性抑制环氧化酶-1和环氧化酶-2(COX-1和COX-2),从而阻断前列腺素的合成,促进肿瘤细胞凋亡,并抑制肿瘤血管形成。Thun等1991年报道,对662424人在1982~1989年间服用阿司匹林的情况做调查,不经常服用者相对于不用者,其死于结肠癌的危险性男性为0.77,女性为0.73,而经常服用者男女性死于结肠癌的危险性则分别进一步降低至0.60和0.58。在1项对47900名医护人员为期2年的随访调查发现,如根据单次调查确定的经常服用阿司匹林者,结肠癌的相对危险性为0.68,而根据3次以上调查确定的“经常服用者”,其相对危险性进一步降低为0.35。在Giovannucci等的护士健康调查也发现89446名女护士中经常服阿司匹林者结肠癌的危险性为0.62,而服用20年以上者危险性进一步降为0.56。

但阿司匹林预防结肠癌发生的作用未能被随机对照临床试验所证明。在1项对22071男性医务人员所做的用阿司匹林预防冠心病的试验中,同时分析了阿司匹林与结肠癌的关系,资料显示试验组和对照组在结肠癌、结肠息肉或原位癌发生方面无明显差异,据分析这可能与阿司匹林剂量低,连续服用时间短或随访时间不够有关。

关于非阿司匹林NSAID类对结肠癌保护作用的报道较少,最近有1项大样本的回顾调查发现,104217名65岁以上老人,从医疗救助(Medicaid)处方服用非阿司匹林类NSAID的资料分析,其患结肠癌的相对危险度为0.61,当然,其作用还应由设计严密的前瞻性研究来证实。

20.1.2.2 ②叶酸

叶酸是饮食中的微量营养素,在蔬菜和水果中含量丰富,流行病学研究发现高叶酸摄入的人群结肠癌发病率低,而叶酸摄入减少(往往见于大量饮酒者)则增加患结肠癌和大肠腺瘤的危险。研究显示含大量叶酸的饮食对结肠癌的发生有一定的保护作用(男性RR=0.78,女性RR=0.91),而将叶酸添加到饮食中效果更为明显(男性RR=0.63,女性RR=0.66)。在Giovannucci的护士健康调查中妇女每天摄入400µg以上叶酸,对结肠癌的保护作用十分明显(RR=0.25),但该保护作用要在使用15年后才能显现,提示叶酸是在结肠癌变的早期发挥作用。

20.1.2.3 ③钙

动物实验证明饲料中添加钙剂可降低结肠上皮增生,减少致癌剂和高脂饮食对实验动物的致癌作用。钙抑制结肠的致癌过程可能与其在肠腔中与次级胆酸和脂肪酸结合或直接抑制结肠上皮细胞的增生有关。

在人体所作的病例对照和队列研究多数显示高钙饮食与钙添加剂的应用与结肠癌和大肠腺瘤的发生呈负相关,但只有部分结果有统计学意义。主要原因可能是对钙摄入量估量不精确,或与其他饮食因素有混杂作用有关。近年Baron等报道,930例有大肠腺瘤史的患者随机分成服用钙添加剂(3g/d碳酸钙,含1.2g成分钙)或安慰剂2组。研究开始后1年和4年分别做结肠镜检查,服钙片组腺瘤发生率有一定的下降,与安慰剂组差异显著(RR=0.85),而且,钙添加剂的保护作用在服药后1年即可观察到。

20.1.2.4 ④雌激素

近20年来美国男性结肠癌死亡率呈下降趋势,而女性更为明显,一种解释是女性在更年期后广泛应用激素替代疗法。雌激素预防结肠癌的机制可能与减少次级胆酸产生,降低胰岛素生长因子-1(insulin growth factor-1),或直接作用于肠黏膜上皮有关。

Calle等报道,应用激素替代疗法的妇女结肠癌死亡率明显下降(RR=0.71),而连续应用11年以上者更为显著(RR=0.54)。在护士健康研究中也发现类似的结果(RR=0.65),但在停药后5年激素的保护作用消失。近年来发表的2项meta分析的结果也显示激素替代疗法可使患结肠癌的危险度总体下降20%。以上观察提示雌激素的保护作用可能发生在结肠癌变后期。

20.1.2.5 ⑤维生素和抗氧化剂

多年来一直认为蔬菜和水果中的维生素和抗氧化剂可降低结肠癌的发生率,但是多项前瞻性研究并不支持这一假设。如护士健康研究,医生健康研究等均未发现在饮食中添加β胡萝卜素,维生素A、B、D或E对结肠癌变的保护作用。

在一项随机对照研究中,864名有大肠腺瘤史患者分别予以安慰剂,β胡萝卜素,维生素C和维生素E以及β胡萝卜素和维生素C、E合用。1年及4年后做结肠镜检查,未发现4组对象在腺瘤发生方面有差异。

20.1.3 (3)治疗癌前病变

一般认为结肠癌的癌前病变包括腺瘤性息肉、溃疡性结肠炎和Crohn病等,而腺瘤与结肠癌的关系尤为密切。流行病学、动物实验以及临床和病理研究证实绝大多数结肠癌是由腺瘤癌变而来,特别是大的、绒毛状的和有重度非典型增生的腺瘤癌变的可能性更大。根据Morson的研究,大肠腺瘤如未摘除,则5年内有4%的患者可发生结肠癌,而10年内则有14%可癌变。Stryker等也证明,未经治疗的大肠腺瘤患者20年内其结肠癌的发生率可高达24%。因此,早期发现并及时治疗大肠腺瘤是防止和减少结肠癌发生的理想途径。  Gilbertsen从50年代开始对45岁以上无症状人群每年1次做乙状结肠镜(硬镜)检查,发现息肉则予以摘除,25年间共有18158人受检,在受检人群中仅发生13例低位结肠癌,且均为早期,比预期应发生的75~80例减少85%。1976年Lee分析了美国25年间结直肠癌发生率的变化趋势发现,结肠癌发病率明显上升而直肠癌却下降了23%,在50年代直肠癌占结肠癌的55%,而70年代仅为30.7%。其认为直肠癌减少的原因很可能是广泛开展乙状结肠镜检查,对发现的低位腺瘤积极治疗的结果。

国内浙江医科大学1977~1980年间对海宁市30岁以上人群做结肠癌普查,两次筛检共完成15cm直肠镜检查238 826例,发现低位大肠息肉4076例,对其中1410例腺瘤手术摘除。到1998年为止共做了6次直肠镜或60cm纤维乙状结肠镜检(1988年后)随访,对检出的息肉均予摘除治疗,根据海宁市肿瘤登记资料,该市1992~1996年平均直肠癌发病率和死亡率分别比1977~1981年下降41%和29%。

但是摘除癌前病变对结肠癌预防的价值还有待于更严格的临床试验来证实。为此美国的NCI资助了由Sloan-Kettering纪念肿瘤中心等7个单位参加的1项多中心前瞻性临床试验(National Polyp Study,NlPS)。进入NPS的为1980~1990年间做全结肠镜的9112名病人,符合研究条件的腺瘤患者为2632人,对其中1418人摘除腺瘤后随机分成2组按不同的检查频度进行随访,随访时做全结肠镜和钡剂灌肠,平均随访时间为5.9年,其间仅发现5例无症状早期结肠癌(息肉癌变),而无浸润性结肠癌。与有息肉史病人而未做手术摘除的2个参照组相比,该组患者结肠癌发病率分别降低90%和88%。与一般人群相比,该组结肠癌的发病率也下降76%。该研究充分支持大肠腺瘤可发展为大肠腺癌的观点,更证明对癌前病变的治疗可预防结肠癌的发生。

20.2 二级预防

对结肠癌的高危人群进行筛检,以期发现无症状的临床前肿瘤患者。实现早期诊断,早期治疗,提高患者的生存率,降低人群病死率。由于筛检不仅可以发现早期结肠癌,也可发现结肠癌的癌前病变——腺瘤性息肉,使之得以及时治疗,以防止癌变的发生。从这个意义上说,筛检既是结肠癌的二级预防措施,也是行之有效的一级预防手段。

结肠癌的自然史较长,从癌前病变发展到浸润性肿瘤要经过多次基因的缺失、突变等分子生物学事件,据估计需10~15年,这就对筛检发现早期病变提供了机会。早期结肠癌预后良好,据美国NCI疾病监测(SEER)资料显示1978~1983年的59537例结肠癌中,原位癌的5年生存率为94.1%,局部病变(Dukes’A)为84.6%,而有远处转移时则下降到5.7%(表5)。

国内上海肿瘤医院1385例结肠癌中DukesA、B、C、D各期5年生存率分别为93.9%,74.0%,48.3%和0.31%。但是一般临床病例中A+B期所占比例往往仅40%左右,而C+D期高达60%。Armitage报道在英国大多数医院中Dukes’A期仅占6%。由于早期结肠癌多为无症状或症状不明显,现已肯定通过筛检可增加早期病例的检出率,同时可发现癌前病变以及时处理,从而减少结肠癌的发生。由此推断,结肠癌的筛检有可能降低人群的病死率。美国自1973~1995年结肠癌病死率下降20.5%,发病率下降7.4%,特别是1986年后下降速率加快,一般认为这可能是与广泛开展结肠癌筛检和结肠镜摘除发现的息肉有关,不大可能是饮食和生活习惯改变的结果。

最近美国NCI、美国预防服务工作委员会(United States Preventive Service Task Force,USPSTF)以及美国消化病协会(American Gastroenterological Association)对结肠癌筛检常用手段,包括:肛门指检、粪便隐血试验、乙状结肠镜、气钡灌肠和结肠镜的应用作了评价,这是迄今为止对结肠癌筛检是否有效的证据作的最权威最全面的回顾。

20.2.1 (1)肛门指诊

肛门指诊简单易行,可查距肛门8cm内的直肠,国人结直肠癌约有30%在此范围内,但欧美结直肠癌中仅10%可为肛门指诊查及。国内海宁市结肠癌普查乙状结肠镜(15~18cm)的息肉检出率为1.7%,而肛门指诊仅为0.17%。加之大规模检查时检查者指端肿胀感觉失灵,造成检出率下降。美国的1项病例对照研究显示,病例选择1971~1986年间45岁以上死于远端直肠癌的病人与对照组相比在诊断前1年接受肛门指诊的比率2组间无差异(OR=0.96)。因此肛门指诊作为筛检手段作用有限,但临床上是对有症状者做全身体检必不可少的一部分。

20.2.2 (2)粪便隐血试验

肠道不显性出血是结肠癌及大肠腺瘤最常见的早期症状,自1967年Greegor首先用FOBT筛检结肠癌以来,由于其经济、简便、安全,FOBT一直是应用最为广泛的结肠癌筛检手段,现有的潜血试验的方法主要为化学法和免疫法。

化学法中以愈创木酯试剂Hemoccult Ⅱ(Smith Kline Diagnostics)应用最广、研究最多。它是利用血红素的类过氧化物酶活性在H2O2存在下与愈创木酯反应产生蓝色;因此动物血、红肉及一些蔬菜如红萝卜芜菁花椰菜和某些药物如铁剂,非甾体解热止痛药等也能产生假阳性反应。一般认为正常人每天肠道生理性出血量小于2ml,而HemoccultⅡ的检测敏感性为4~6ml/100g粪便,故FOBT阳性则提示为病理性出血。Ransohoff和Lang对FOBT作系统评价发现:单次未水化的FOBT筛检结肠癌的敏感性为40%,特异性96%~98%,水化后敏感性增加到50%~60%,但特异性下降至90%,最近Lieberman等报道水化FOBT筛检结肠癌敏感性为50%(95%CI:30%~70%),对癌和癌前病变(大的绒毛状伴非典型增生的腺癌)敏感性为24%(95%CI,19%~29%),特异性为94%(95%CI,93%~95%)。西方国家50岁以上人群中在控制饮食条件下FOBT阳性率为2%,在FOBT阳性者中,约10%为结肠癌,30%为息肉。然而,在我国普查的正常人中化学法FOBT(联苯胺法)的假阳性率可高达12.10%(23706/206125),大大限制了其应用价值,这可能与国人其他消化道出血疾病如胃炎、胃溃疡、胃癌及痔患病率高有关。

FOBT筛检结肠癌的最早的临床试验是1975~1985年由Sloan-Kettering纪念癌症中心主持,21756名40岁以上无症状者参加筛检,随机分筛检组和对照组,在检出的结肠癌中,筛检组65%为Dukes’A和B期,而对照组仅33%;筛检组10年生存率明显高于对照组(P<0.001),经随访10年后筛检组结肠癌病死率比对照组下降43%(P=0.053)。该研究显示了早癌比例提高,生存期延长和结肠癌死亡下降的一致性。对于FOBT用于筛检结肠癌可以降低结肠癌病死率效果,已至少被3项设计良好的大规模随机对照临床试验所证明(表6),属Ⅰ类证据,故USPSTF将其先定为A类推荐意见(即强烈推荐)用于人群筛检。

20.2.3 (3)免疫法

FOBT是70年代末发展起来的,利用血红蛋白与相应抗体的特异性免疫反应,避免了化学法需限制饮食的缺点,提高了筛检的特异性和敏感性。国内浙江医科大学于1987年研制成功反向间接血凝法(RPHA-FOBT)药盒,在浙江省海宁市和嘉善县对1组3034例有直肠息肉史的高危人群RPHA FOBT筛检,检出结直肠恶性肿瘤11例,息肉465例(其中腺瘤195例),以60cm纤维肠镜为参比标准,证明RPHA-FOBT筛检结肠癌的敏感性为63.6%,特异性为81.9%,Youden指数为0.46,均优于化学法。该研究也显示RPHA-FOBT筛检息肉的敏感性仅22.1%,但对恶变倾向大的绒毛状及管状绒毛状腺瘤约有40%的阳性率。在此基础上,郑树等在结肠癌高发区嘉善县对75813名30岁以上者用序贯法进行结肠癌筛检,RPHA-FOBT的总阳性率为4.2%,在筛出的21例结肠癌中Dukes’A和B期占71.4%。

美国现有多种免疫法FOBT试剂上市,如Hemeselect,InSure和FlexsureOBT等,均应用抗人血红蛋白的单克隆或多克隆抗体来检测粪便隐血。1项用InSure TM试剂对1组240名结肠癌的高危人群的检测显示InSureTM用于筛检结肠癌的敏感性为87%(20/23),对>10mm的腺瘤的敏感性为47.4%(9/19),对1组40岁以上正常人群检测的特异性为97.9%(88/98),30岁以下正常人群的特异性97.8%(92/94)。研究证明包括InSureTM在内的免疫法FOBT不与肌红蛋白,动物血红蛋白反应,不受饮食和药物干扰,而且对上消化道出血的粪便呈阴性反应。最近,美国癌症协会(ACS)结肠癌顾问组评价了现有证据,认为与化学法FOBT相比,免疫法FOBT可以增加筛检的特异性,在2003年ACS结肠癌筛检指南中增添了以下的说明:“在检测粪便隐血方面,免疫法隐血试验易为病人接受,其敏感性和特异性优于愈木酯法或至少与之相同。”

20.2.4 (4)乙状结肠镜

Gilbertsen早在50年代初开始用乙状结肠镜对结肠癌和息肉做筛检,对18158人定期做了乙状结肠镜检查(25cm硬镜),经25年随访发现,与全国平均数相比,筛检组乙状结肠和直肠癌的发病率明显下降。由于硬性乙结肠镜插入困难,病人接受率低,自从1969年发明光学纤维乙结肠镜,1976年60cm纤维乙结肠镜引入临床以来,现25cm硬镜已为60cm纤维肠镜所替代,在美国已有80%以上的家庭医师已装备并使用60cm肠镜。

美国的Kaisei健康检查项目(Kaiser Permanence Multiphasic Health Checkup,MHC)将35~54岁的10713人随机分成试验和对照组。在接受筛检的5156人中,检出20例结肠癌,其Dukes’A期占60%,随访16年后发现5年生存率为90%,10年生存率为80%;而对照组Dukes’A期仅为48%,10年生存率也为48%。试验组结肠癌死亡数明显小于对照组(分别为12与29)。但进一步分析发现,如仅比较在乙结肠镜所能达到的范围内结肠癌病死率,试验组和对照组的差异无统计学意义。

Lieberman等发现,在纤维乙结肠镜检出远端结肠有息肉的患者,70%~80%在近端结肠也有新生物。1项随机对照试验发现在乙结肠镜检出息肉的患者,再做全结肠镜,并摘除发现的腺瘤后,结肠癌的发生率下降80%。因此,60cm纤维肠镜用于筛检不仅可摘除在内镜可达范围内的癌前病变,并可作为做全结肠镜的指征,从而可降低全部结肠癌的发病率。专家认为如乙结肠镜发现息肉,需进一步做全结肠镜的指征如下:65岁以上患者;绒毛状或≥1cm或多发性腺瘤;有结肠癌家族史者。

据我国3147例结肠癌统计,82%发生在脾曲以下,即60cm肠镜检可达之处,因此,其应用价值似比西方国家大。浙江医科大学肿瘤研究所将60cm纤维肠镜作为结肠癌序贯筛检的复筛手段,对初筛出的3162例高危人群做了60cm肠镜检查,发现结肠癌21例,息肉331例;在对另1组3034例高危对象中用60cm肠镜检出大肠恶性肿瘤11例,息肉563例。60cm肠镜检查前用甘露醇粉加大量饮水做肠道准备,肠道清洁度满意或基本满意者在95%左右,全部6000多例肠镜检查无一穿孔。根据我国的国情,60cm纤维肠镜还无法用作初筛手段,但是作为1个简便可行、相对可靠的复筛或诊断措施还是值得大力推广的。

目前至少已有2项病例对照研究显示用乙状结肠镜筛检,可降低结肠癌的病死率,在Selby的研究中用的是乙状结肠硬镜检查,而Newcomb的研究中主要是纤维乙结肠镜检查,2项研究均显示曾做过1次以上乙结肠镜检查者比从未做过镜检者,死于远端结肠和直肠癌的危险性降低70%~90%。

Thiis-Evensen等报道,1983年从挪威一般人群中抽取799名对象,随机分成乙结肠镜筛检组和对照组,筛检组中81%接受了乙结肠镜检,如发现息肉再做全结肠镜。13年后(1996),2组中有451人(71%)接受全结肠镜检查,发现筛检组和对照组间息肉发生率无差异,但筛检组高危息肉(≥1cm,有非典型增生者)发生率似低于对照组(RR=0.6,95%CI:0.3~1.0,P=0.07),另据登记筛检组发生2例结肠癌而对照组为10例(RR=0.2,95%CI:0.03~0.95)。但由于筛检组总体死亡率大于对照组(主要由于心血管疾病死亡),难以得出乙结肠镜筛检有利于降低结肠癌病死率的结论。目前,在英国和美国有2项乙状结肠镜筛检结肠癌的随机对照人群试验正在进行之中。尽管乙状结肠镜筛检结肠癌的效果尚缺乏可靠的证据,但ACS和USPSTF仍将60cm纤维肠镜检查推荐为结肠癌筛检的主要手段之一。

20.2.5 (5)全结肠镜

单独用全结肠镜做结肠癌筛检降低结肠癌发病率和病死率尚无临床试验的结果证实,但全结肠镜往往与其他筛检手段,如FOBT或乙状结肠镜合用,对于降低结肠癌发病和死亡的效果是明确的。Lieberman和Imperiale的研究均显示在脾曲以上检出有进展性新生物(≥1cm直径,绒毛状伴非典型增生的腺瘤及癌)的患者中有一半并无远端结肠及直肠息肉,提示用全结肠镜作为筛检手段的必要性。但是结肠镜费用昂贵,准备繁复,病人接受程度差,且有一定的并发症率(严重并发症率穿孔出血约0.3%,病死率约1/20000),故单用结肠镜做筛检的合理性有待进一步验证。

20.2.6 (6)气钡双重对比灌肠

尽管ACS推荐意见中把每5年做1次气钡双重对比灌肠(DCBE)作为结肠癌筛检手段,但没有研究证明DCBE对降低结肠癌发病和死亡有效。Winawer等用全国息肉研究的资料,以全结肠镜检查的结果为金标准,对DCBE作评价,发现对<0.5cm的息肉DCBE的敏感性为32%,0.6~1cm的息肉为53%,对>1cm的息肉(包括2例癌性息肉)为48%,而DCBE的特异性为85%。DCBE的敏感性虽较低,但可检查全结肠,并发症率低,广泛为医务人员和病人接受,故仍可作为结肠癌筛检手段之一。

20.2.7 (7)其他技术

针对近年来出现的检测结肠癌和腺瘤性息肉的新技术,美国癌症协会结肠癌顾问组(ACS Colorectal Cancer Advisory Group)于2002年4月召开研讨会,对CT结直肠成像术、免疫法粪便潜血试验、粪便分子标志以及胶囊录像内镜在结肠癌筛检中的效果进行评价并得到一致意见。

CT结直肠成像术(CT Colonography)又称虚拟结肠镜(virtual colonoscopy)始出现于1994年,是利用螺旋CT快速多重扫描,对结肠内部结构作二维或三维成像,模拟结肠镜的结果,但避免了结肠镜的侵入性操作。据美国多个中心研究结果显示对于>1cm的息肉CT结直肠成像术的敏感性接近90%,而对<0.5cm者则下降到50%左右,而对结肠癌的敏感性则为100%而且无假阳性。

结肠癌变过程涉及多基因突变,肿瘤细胞及其前体细胞中突变的DNA脱落排出,用PCR技术扩增便可从粪便中检出。用粪便中突变DNA作为分子标记检测结肠癌是近年来发展的新技术。EXACT公司研发的突变DNA检测试剂盒,检测包括K-ras,APC,p53基因上结肠癌常见的15个突变位点及在微卫星不稳定标记bat-26上的突变点。在1项小样本的双盲试验中61例对象包括22例结肠癌,11例大腺瘤和128名正常人。粪便突变DNA对结肠癌的敏感性为91%,腺瘤的敏感性为82%,特异性为93%,如不包括K-ras突变,则肠癌的敏感性不变,腺瘤下降为73%,而特异性则上升为100%。

顾问小组回顾了这些新技术并得出一致结论:CT结直肠成像术和粪便突变DNA检测是有前景的新技术,但目前尚无足够证据推荐其为筛检手段,对于免疫法潜血试验则认为其敏感性和特异性优于或等于化学法,同时对患者而言使用更为方便。对于胶囊录像内镜(capsule video endoscopy),因其设计限于检查上消化道和小肠,并不适合于结肠癌和息肉的检查。

20.2.8 (8)筛检方案

1980年美国癌症协会(ACS)提出结肠癌筛检指南,后虽经多次修改,但基本要点并无改变。针对结肠癌的高危人群美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association)提出结肠癌危险度分层筛检方案(图14)。

①鉴于我国结肠癌发病率相对低,发病年龄提前,卫生资源有限,ACS的方案难以在中国推行。在以往工作基础上郑树等提出结肠癌的序贯法人群筛检模式(图15)。

A.用调查表作结肠癌危险度数量化评估,计算出每一受检对象罹患结肠癌的风险度AD值,以AD≥0.3为阳性阈值;同时对受检对象做RPHA FOBT,以此2项初筛出高危人群。

B.对高危人群用60cm纤维肠镜做复筛。

C.60cm肠镜阴性者用FOBT随访,FOBT持续阳性则推荐做全结肠镜和(或)气钡双重造影。

②用此模式在结肠癌高发现场嘉善县30岁以上75813人中,筛出高危人群4299人,完成60cm肠镜3162例(73.6%),检出结肠癌21例,其中结肠癌占62%,Dukes A+B期占71.4%。在该方案推广的基础上,检查者又提出进一步优化的方案:

A.筛检对象≥40岁。

B.有以下1项者应作60cm纤维肠镜检查:RPHA FOBT阳性;一级亲属患结肠癌史;本人以往有癌肿史;有2项以上下列症状者,如慢性便秘,黏液血便,慢性腹泻肠息肉史,慢性阑尾炎,精神刺激史。

C.如60cm肠镜检查阴性,FOBT复查阳性,应做全结肠镜或气钡双重造影。算出每一受检对象罹患结肠癌的风险度AD值,以AD≥0.3为阳性阈值;同时对受检对象做RPHA FOBT,以此两项初筛出高危人群。

D.对高危人群用60cm纤维肠镜做复筛。

E.60cm肠镜阴性者用FOBT随访,FOBT持续阳性则推荐做全结肠镜和(或)气钡双重造影。

20.3 三级预防

三级预防对临床肿瘤患者积极治疗,以提高患者的生活质量并延长生存期。

21 相关药品

胆酸、氧、葡萄糖、维生素C、维生素E、茶多酚、胶原、玻璃酸酶、胶原酶、尿激酶、纤溶酶、硫酸钡、氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠、硫酸镁、硫酸钠、蓖麻油、甘露醇、氟尿嘧啶、氟尿苷、叶酸、亚叶酸钙、地塞米松、尿通、肝素、阿司匹林、肝用氨基酸输液、磷脂、长链脂肪乳、伊立替康、卡培他滨、氮芥、左旋咪唑、α-干扰素、干扰素、环磷酰胺、丝裂霉素、顺铂、羟喜树碱、喜树碱、格拉司琼、普鲁卡因、利多卡因、吸收性明胶海绵、冻干卡介苗、肿瘤坏死因子、更昔洛韦、维生素A、碳酸钙

22 相关检查

维生素B2、维生素C、维生素E、维生素D、p53蛋白、纤溶酶、血清癌胚抗原、胰岛素、叶酸、纤维蛋白原、干扰素、维生素A、雌激素、血红蛋白

结肠癌相关药物


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开放分类:腹部肿瘤结肠疾病肠道肿瘤结肠肿瘤普通外科肿瘤科
词条结肠癌banlangtaozi合作编辑,由孙晓丽进行审核
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  • 评论总管
    2018/12/10 6:20:55 | #0
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