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家族性联合高脂血症

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1 概述

家族性联合高脂血症(familial combined hyperlipidemia,FCH)是于1973年首次被认识的一个独立的病症。在60岁以下患有冠心病者中,这种类型的血脂异常最常见。另有研究表明,在40岁以上原因不明的缺血性脑卒中患者中,家族性联合高脂血症(FCH)为最多见的血脂异常类型。

由于家族性联合高脂血症(FCH)的早期表现常是高三酰甘油血症,所以Goldstein等曾提出本症的原发性生化代谢异常是先有三酰甘油代谢紊乱,继而出现胆固醇的代谢紊乱。显然,FCH有家族聚集性,有关对FCH家庭成员的研究提示该症为常染色体遗传。最近,Cullen等人对55个先证者为FCH的英国家庭中的559名成员进行有关的遗传学研究,所获结果支持Goldstein等早期提出的有关FCH发病假说。FCH最突出的特征是在同一家族成员中甚至在同一病人的不同时期,血浆脂蛋白谱有明显的不同。

受累者可表现为Fredrickson分型的Ⅱa型(以LDL升高为主)、Ⅱb型(LDL和VLDL同时升高)或Ⅳ型高脂蛋白血症(以VLDL升高为主或伴有LDL升高)。由于在同一家族中发生不同类型的高脂血症,所以FCH又叫做多发型高脂血症

家族性联合高脂血症(FCH)患者并发冠心病的危险性明显性增加,所以纠正高脂血症是很有必要的。治疗的第1步是采用饮食疗法。不过,许多FCH患者单用饮食疗法难达到理想的降低血脂的效果,常需要考虑应用药物治疗。已报道用于治疗FCH的药物有:烟酸纤维酸类、三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和鱼油

目前对家族性联合高脂血症尚无特效的预防办法,要加强防治人员对本病的认识,了解本病的危害和严重后果。患有家族性联合高脂血症的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗。及时选用适宜的降血脂药物坚持治疗。家族性联合高脂血症患者要定期检测个人的血脂,使之维持在正常水平。积极预防家族性联合高脂血症的并发症。

2 疾病名称

家族性联合高脂血症

3 英文名称

familial combined hyperlipidemia

4 家族性联合高脂血症的别名

familial combined hyperlipidemiam;multiple hyperlipidemia;多发型高脂血症;复合脂蛋白型高脂血症家族性复合高脂血症家族性高脂蛋白血症Ⅱb型家族性高脂蛋白血症Ⅱ型家族性高脂蛋白血症Ⅳ型家族性混合性高脂血症;家族性混合型高脂血症

5 分类

心血管内科 > 高脂血症

6 ICD

E78.2

7 流行病学

在60岁以下患有冠心病者中,这种类型的血脂异常最常见(占11.3%)。在一般人群中家族性联合高脂血症(FCH)的发生率为1%~2%。另有研究表明,在40岁以上原因不明的缺血性脑卒中患者中,FCH为最多见的血症异常类型。

8 家族性联合高脂血症的病因

由于目前有关家族性联合高脂血症(FCH)的代谢异常和遗传缺陷的基因尚不清楚,也未发现具有诊断意义的遗传标记,故对其发病的病因不清。可能与以下因素有关:

①FCH患者多伴有Apo B合成过多,因而体内VLDL的合成增加;

②脂蛋白的结构异常,表现在LDL颗粒中含Apo B相对较多,因而产生小颗粒致密的LDL;

③体内脂酶活性异常和脂质交换障碍;

④载脂脂蛋白AI-CIII-AIV基因异常

⑤脂肪细胞中脂解障碍等,参见发病机制。

9 发病机制

家族性联合高脂血症(FCH)的发病机制尚不十分清楚,目前认为可能与以下几方面有关:

9.1 载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)B产生过多

多数学者发现家族性联合高脂血症(FCH)患者伴有Apo B合成过多,因而VLDL的合成是增加的。这可能是FCH的主要发病机制之一。但是,目前对于FCH患者体内Apo B过多产生的确切分子基础尚不清楚。

了解Apo B合成和分泌的细胞内过程,可能有助于弄清Apo B过多产生的基础。Apo B蛋白质有两种形式:一种Apo B48(分子量为250kD),它是乳糜微粒的结构蛋白;另一种是B100(分子量为512kD),是VLDL、IDL和LDL的结构蛋白,主要是由肝脏合成。两种Apo B是同一基因产物。

Apo B分泌调节机制尚未完全阐明。在HepG-2细胞中,Apo B是与胆固醇一起同在粗面内质网中合成。富含胆固醇的新生VLDL被转运到粗面内质网。三酰甘油也是在粗面内质网合成。在这里三酰甘油与VLDL组合成为成熟的VLDL。然后高尔基体分泌出来。细胞内Apo B存在于两种功能不同的池:一个位于粗面内质网的膜上,属于退化通道;另一个位于内质网的腔内,参与VLDL的合成。Apo B的分泌受蛋白质修饰的影响。有人认为,在FCH时Apo B过多产生由于肝细胞内的Apo B调节机制障碍所致,引起含Apo B颗粒过多地分泌。此外,小肠合成Apo B的速率在FCH的发病中也起重要作用

但是,也有人认为,血浆中Apo B水平升高可能与其基因异常有关。已知Apo B基因具有多态性,了解Apo B基因多态性与血浆Apo B水平升高之间的关系,对认识FCH的发病可能有帮助。Rauh等研究了FCH病人和正常血脂对照者的3种Apo B基因限制片段多态性(XbaI、MspI、EcoRI),结果显示受试者间这3种等位的频率无差别。所以,认为Apo B突变既不是FCH的原发病因,也不会引起血浆Apo B水平改变。

9.2 小颗粒致密LDL增加

家族性联合高脂血症(FCH)除Apo B过多产生外,其另一特征是脂蛋白的结构异常。主要表现在LDL,即LDL颗粒中含Apo B相对较多,因而产生小颗粒致密的LDL。这种LDL颗粒的大小是与空腹血浆三酰甘油浓度呈负相关,而与HDL-C水平呈正相关。Sniderman等最早观察到在高载脂蛋白β脂蛋白血症(hyperapobeta lipoproteinemia)患者血浆中以小颗粒致密LDL占优势。这种情况常伴有明显的餐后高脂血症,乳糜微粒残粒清除延迟。有研究表明,小颗粒致密LDL具有很强的致动脉粥样硬化作用。

9.3 脂酶活性异常和脂质交换障碍

脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)是脂蛋白代谢过程中一个关键酶,它在家族性联合高脂血症(FCH)的发病过程中所起的作用已逐渐被人们所认识。正常情况下,经过LPL作用,富含三酰甘油的脂蛋白颗粒如乳糜微粒和VLDL中三酰甘油被水解,并生成乳糜微粒残粒和VLDL残粒。这些残粒中胆固醇和Apo E的含量相对增多,因而与肝脏中的Apo E受体和LDL受体的亲和力也增加。在这一过程中,HDL中的胆固醇与富含三酰甘油的脂蛋白颗粒中的三酰甘油进行交换。而且这种交换过程是通过胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)起作用。已证实,在正常情况下,LPL是体内富含三酰甘油脂蛋白颗粒清除的决定因素。有研究表明,1/3的FCH患者中,血浆LPL活性降低,提示LPL的基因异常可能与FCH发病有关。然而,单纯LPL缺陷,并不能解释所有FCH患者的高三酰甘油血症。此外,对FCH病人进行有关基因突变的普查,并没有观察到LPL基因突变与FCH患者的血浆脂蛋白异常表型间有直接的联系。由于Apo CⅡ是LPL的激活剂,几种Apo CⅡ的遗传变异亦伴有高脂血症。

绝大多数家族性联合高脂血症(FCH)患者都有高三酰甘油血症,一般认为这是由于血浆VLDL清除延迟所致。脂肪餐后,食物中脂肪转移至由小肠合成的乳糜微粒,后者在LPL的作用下转变为乳糜微粒残粒,再经肝脂酶(HL)、Apo E、残粒受体和LPL的共同作用而从血液循环中被清除。而VLDL残粒也参加这一过程的竞争。在FCH患者常表现有餐后高脂血症,这种餐后血脂水平升高持续时间延长可能是由于肝源性VLDL和肠源性乳糜微粒在同一分解代谢途径上相互竞争的结果。

家族性联合高脂血症(FCH)患者出现高三酰甘油血症时常伴有胰岛素抵抗的特征:空腹高胰岛素血症,体重指数中度增加,收缩期高血压,游离脂肪酸代谢障碍和血脂异常。

9.4 载脂蛋白AⅠ-CⅢ-AⅣ基因异常

有人对存在X2等位基因的7个家系进行研究,发现Apo AⅠ基因的XmnI标记和Apo CⅢ基因的高可变区与家族性联合高脂血症(FCH)的血脂异常表型之间具有高度的相关性。此外,也有报道认为FCH病人中XmnI和SstI频率增加。所以,推测Apo AⅠ-CⅢ-AⅣ基因簇异常可能是FCH的发病因素之一。

虽然,已有不少研究报道提示FCH的发病与某些基因缺陷有关,但尚无一致的结论。目前观察到多种基因异常都有可能参与了FCH的发病,也提示FCH是一类在遗传上并非均一的疾病。

9.5 脂肪细胞中脂解障碍

有人对10例家族性联合高脂血症(FCH)病人和22例正常人进行有关儿茶酚胺促进脂解的研究,发现FCH病人的脂肪细胞中对于儿茶酚胺所引起的脂解反应明显减弱。并认为这种异常是发生在脂解连锁反应的最后步骤。同时直接测定FCH患者体内的脂肪组织中的激素敏感脂酶(hormonesensitive lipase,HSL)活性,亦显示降低40%。

10 家族性联合高脂血症的临床表现

1.男性家族性联合高脂血症患者早发性冠心病者相当常见。冠心病、心肌梗死的平均年龄为40岁,吸烟对促进其成为“临床心脏病”起显著作用。

2.家族性联合高脂血症患者中肥胖和高血压较多见,一般无黄色瘤,偶可见非特异性睑黄色瘤。

3.家族性联合高脂血症的血脂异常特点是血浆胆固醇和三酰甘油均有升高,其生化异常类似于Ⅱb型高脂蛋白血症。

曾有人将家族性联合高脂血症(FCH)与Ⅱb型高脂蛋白血症相提并论。此外,许多疾病或原因如糖尿病肝病甲状腺功能减退症肾脏疾病、吸收不良、肥胖、酒精中毒或某些影响因素(如糖皮质激素雄性激素等)也可能引起Ⅱb型高脂蛋白血症。所以,在作出FCH的诊断时,首先要注意排除继发性高脂血症。

4.家族性联合高脂血症最突出的特征是,在同一家族中,发现有各种不同类型的高脂蛋白血症患者,并有60岁以下发生心肌梗死者的阳性家族史。

11 家族性联合高脂血症的并发症

家族性联合高脂血症可出现早发冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中等并发症。

12 实验室检查

1.家族性联合高脂血症(FCH)的血脂异常的特点是血浆胆固醇和三酰甘油均升高,其生化异常类似于Ⅱb型高脂蛋白血症。

2.血浆VLDL或LDL增高;血浆Apo B水平增高。

3.血浆HDL-C和Apo AⅠ轻度下降。

13 家族性联合高脂血症的诊断

家族性联合高脂血症(FCH)最突出的特征是,在同一家族中,发现有各种不同类型的高脂蛋白血症患者,并有60岁以下发生心肌梗死的阳性家族史。由于目前有关FCH的代谢异常和遗传缺陷的基因尚不清楚,也未发现具有诊断意义的遗传标志,所以要建立FCH的诊断,了解家族史是必不可少的。现将FCH的临床和生化特征以及提示诊断的要点列出如下:

1.第一代亲属中有多种类型高脂蛋白症的患者。

2.早发性冠心病的阳性家族史。

3.血浆Apo B水平增高。

4.第一代亲属中无黄色瘤检出。

5.家族成员中20岁以下者无高脂血症患者。

6.表现为Ⅱa、Ⅱb、Ⅳ或V型高脂血症。

7.LDL-胆固醇/Apo B比例降低。

8.HDL2-胆固醇水平降低。

一般认为,只要存在第1、2和3点就足以诊断家族性联合高脂血症(FCH)。

14 鉴别诊断

由于迄今尚无确切的实验室方法来确诊家族性联合高脂血症(FCH),所以FCH的鉴别诊断很重要。在排除继发性高脂血症后,需要考虑的鉴别诊断有:家族性高三酰甘油血症、家族性异常β-脂蛋白血症和家族性高胆固醇血症。他们之间的鉴别诊断见表1。

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14.1 家族性三酰甘油血症(familial hypertriglyceridemia,FHTG)

在家族性联合高脂血症(FCH)时,过多产生的是正常或小颗粒的VLDL,而FHTG是过多产生大颗粒的富含三酰甘油的VLDL,表现为单纯性血浆三酰甘油升高,分类为Ⅳ型或Ⅴ型高脂血症。此外,家庭成员中早发性冠心病的危险性并无明显增加。

14.2 家族性异常β脂蛋白血症(familial dysbetalipoproteinemia,FD

表现为血浆胆固醇和三酰甘油水平同时升高,主要是由于VLDL浓度增加所致。所以,FD与家族性联合高脂血症(FCH)的鉴别有时是非常困难的。但是,FD患者常伴随肘关节膝关节处结节性黄色瘤或掌黄色瘤,并有特征性的生化改变。此外,Apo E基因变异对诊断FD很有帮助。

14.3 家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)

虽然主要是表现为血浆胆固醇浓度明显增加,但有时亦可伴有轻度的高三酰甘油血症,表现为Ⅱb型高脂蛋白血症。FH患者常有各种黄色瘤,尤其是出现于跟腱、伸肌腱、膝和肘关节等部位的黄色瘤,具有诊断价值。而家族性联合高脂血症(FCH)者则多无黄色瘤,LDL受体的功能是正常的。此外,FCH者发生高脂血症的年龄较晚,而FH者则较早,曾有报道FH在1岁前就发生高胆固醇血症者。

15 家族性联合高脂血症的治疗

家族性联合高脂血症(FCH)患者并发冠心病的危险性明显性增加,所以纠正高脂血症是很有必要的。治疗的第1步是采用饮食疗法。不过,许多FCH患者单用饮食疗法难达到理想的降低血脂的效果,常需要考虑应用药物治疗。

已报道用于治疗FCH的药物有:烟酸、纤维酸类、三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂和鱼油。

15.1 烟酸类药物

能抑制VLDL合成,并使LDL生成减少,所以适应于治疗家族性联合高脂血症(FCH),但该类药物的副作用较多。

15.2 纤维酸类衍生物

是治疗家族性联合高脂血症(FCH)较为适合的药物。该类药物可显著地降低VLDL浓度,但降低LDL水平效果并不很明显。

15.3 HMG-CoA还原酶抑制剂

对家族性联合高脂血症(FCH)具有良好的降脂作用,这类药物不但能显著降低血浆胆固醇水平,也能使血浆三酰甘油浓度明显下降。

15.4 鱼油

能抑制VLDL的合成,对治疗家族性联合高脂血症(FCH)有一定的作用。此外,鱼油还能改善餐后高三酰甘油血症。不过鱼油的治疗剂量要求较大,才能获得有效作用。小剂量鱼油(<5g/d=一般无明显降血脂作用。

15.5 胆汁酸合剂树脂

如氯贝丁酚不适合用于治疗家族性联合高脂血症(FCH),因为这类药物使VLDL水平升高,可加重高三酰甘油血症。

16 预后

家族性联合高脂血症男性患者多表现为早年出现冠心病,发生心肌梗死的平均年龄在40岁左右。同时也是40岁以上原因不明的缺血性脑卒中患者中最多见的血脂异常类型。

17 家族性联合高脂血症的预防

1.目前对家族性联合高脂血症尚无特效的预防办法,要加强防治人员对本病的认识,了解本病的危害和严重后果。

2.患有家族性联合高脂血症的患者要主动接受低脂肪和低碳水化合物饮食治疗。及时选用适宜的降血脂药物坚持治疗。

3.家族性联合高脂血症患者要定期检测个人的血脂,使之维持在正常水平。

4.积极预防家族性联合高脂血症的并发症。

18 相关药品

甘油、烟酸、辅酶A

19 相关检查

乳糜微粒、胰岛素、载脂蛋白AⅠ、儿茶酚胺、烟酸

治疗家族性联合高脂血症的穴位


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开放分类:疾病高脂血症心血管内科
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  • 评论总管
    2019/10/21 16:18:46 | #0
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本页最后修订于 2014年8月20日 星期三 0:11:45 (GMT+08:00)
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