1 概述
甲状腺功能亢进（甲亢）是比较常见的内分泌系统疾病之一，除有甲状腺激素分泌增多、功能亢进、高代谢症群、神经血管兴奋性增强外，还可有甲状腺肿大、突眼，近半数病人可发生骨质疏松与矿物代谢紊乱。
甲亢性骨质疏松与矿物代谢紊乱不仅仅是由Graves病引起，也可由于垂体性甲亢（垂体瘤分泌TSH增多）、家族性甲状腺肿伴甲亢、肿瘤性甲亢（早期甲状腺癌）、锂甲亢等疾病久治不愈而引起。病因是多方面的，T3、T4、FT3及FT4甲状腺激素增多，尤其是T3及FT3增多，与骨矿代谢关系更为密切。
钙、磷、镁、氟、铁、钾、硒、锌等矿物质是构成人体的重要元素，对人体生命活动过程具有重要生理作用，与健康、生长、发育和衰老密切相关。多种内分泌激素与生物活性物质与矿物代谢关系密切，甲状腺激素、甲状旁腺素、降钙素、生长激素、肾上腺皮质激素、性激素、胰岛素、维生素D及其活性代谢物、骨钙素、碱性磷酸酶、酸性磷酸酶与羟脯氨酸等代谢物质与酶类均可影响骨的矿物质代谢；反之，钙、磷、镁、氟等矿物代谢紊乱，也可直接或间接使各种激素间的关系发生变化，而致骨矿代谢紊乱，从而发生骨的矿代谢疾病。无论是甲状腺功能亢进或是甲状腺功能减退，均可因甲状腺激素过量或缺乏而造成代谢性骨病。甲状腺间质C细胞，亦称滤泡旁细胞还可分泌降钙素（calcitonin，CT），对调节钙磷代谢亦有着重要的作用。
甲状腺激素对身体各种组织细胞的作用主要有两个方面：一方面可使多种组织分解代谢增强，耗氧量增多，产热量和ATP量增多；另一方面可促进许多组织细胞内的蛋白质、核糖核酸以及脱氧核糖核酸合成增多，这两方面密切相关。甲状腺素是骨骼系统生长、发育与成熟不可缺少的激素，甲状腺激素不但促进蛋白质合成增加，而且与生长激素（GH）关系密切，是GH发挥作用的必要激素。如在幼年期缺少甲状腺激素，则生长发育落后，长骨骨骺发育不全，骨化中心呈点状，肢体短小呈侏儒，骨龄亦小；成年时缺少甲状腺激素，则骨组织重建受抑制，骨的吸收过程受抑制，骨钙更新率减慢，骨质减少，骨矿化减慢，骨小梁破骨细胞吸收活性降低，皮质骨破骨细胞吸收也降低，总体代谢为低水平，甲状腺激素是维持钙平衡，调节骨更新率的重要激素之一，过多与过少均可影响骨质与矿物代谢异常。
甲状腺激素同时促进蛋白质分解加速，增加尿钙排泄。显微放射造影与钙动力学研究指出，甲状腺激素与骨的生成及骨吸收有关。甲状腺激素可促进腺垂体分泌GH，GH能促进骨的生长，使身体增高，但不负责骨的成熟，而甲状腺激素与骨的成熟密切相关，表现为骨骺端软骨发生骨化中心，最后与骨干形成干骺融合，停止生长，而达成熟状态，因此甲状腺激素有促进骨化与成熟的作用。反之，当GH缺乏时，甲状腺激素亦不能充分发挥作用。甲状腺激素能增加尿磷的排泄，使磷酸肌酸分解加速，且T3增多可直接作用于肾，使肾小管重吸收磷减少，故而尿磷排泄增多。甲状腺激素过多时，可引起钙、磷、镁、硒等代谢紊乱，发生负钙平衡、负氮平衡、负镁平衡、骨骼脱钙，同时由于骨吸收大于骨形成，骨更新率加速，加重骨质疏松，甚至可引起纤维囊性骨炎，发生继发性甲状旁腺功能亢进，此时可发生骨痛，骨畸形，甚至病理性骨折。另一方面甲状腺激素分泌过多时，有些病人类骨质矿化加速，小梁骨和皮质骨的吸收加速，骨转换率增加，骨钙的入血量增多，血钙可增加，抑制甲状旁腺素（PTH）分泌，降钙素（CT）升高。由于骨和软组织的高代谢率，磷从骨及软组织释放，可使血磷增加，高血磷和血PTH降低可抑制肾脏α-羟化酶活性，使得1，25-（OH）2D3生成减少，同时有PTH下降及CT升高，可抑制肾小管钙的重吸收，使尿钙排出增多。由于肠钙吸收减少，多有负钙平衡。血磷增加及T3直接作用于肾小管，使磷重吸收减少，尿磷增多，因此亦有负磷平衡。Rizzoli证实，骨细胞核上有特异性T3受体，说明甲状腺激素对骨的作用是通过与T3受体结合而发生的。甲状腺激素既影响儿童的骨骼发育，又影响成人的骨再塑过程。甲亢时激素分泌过多，骨转换加快，表现为AKP升高、抗酒石酸酸性磷酸酶（TrACP）升高、骨钙素（BGP）升高及尿羟脯氨酸（HOP）增多等，说明甲状腺素可增加BGP水平，直接加速成骨细胞合成与分泌，BGP持续升高与甲状腺激素的骨吸收作用刺激骨再塑循环有关。AKP反映成骨细胞活性，TrACP反映破骨细胞的分化与功能，其分化与功能高说明更新率加速，TrACP活性比尿HOP指标更为敏感。TrACP是研究破骨细胞分化与功能的有力生化指标。研究结果表明，TrACP与T3呈正相关，TrACP（抗酒石酸酸性磷酸酶）与AKP（碱性磷酸酶）共同反映骨代谢情况，是较好的生化指标。此外，甲状腺激素对于脑的发育方面有着很重要的作用，主要影响蛋白质与核酸的合成、酶系统的发育和神经递质的合成及其受体的发育，对于神经元的电活动可有直接的效应，甲状腺激素分泌变化可导致脑内蛋白质的氨基酸代谢异常变化。甲状腺激素发挥作用是由于对细胞的线粒体氧化功能增强所致。或通过核转录，或质膜Na-K-ATP酶即“钠泵”受累，耗氧增多；或并入氨基酸途径，改变了氨基酸代谢途径、肾上腺素能受体途径、质膜效应即甲状腺素直接刺激细胞膜而发生系列初级效应；上述各途径的结合可加速促进蛋白质代谢等方面的变化。
甲状腺激素还可促进机体排钾与排镁，因此分泌过多时可发生低血钾、低血镁，甚至低血钙，一般血中钙、磷水平多正常，部分病人可发生继发性甲状旁腺功能亢进而发生低血磷和高尿钙等变化，见表1。
甲亢骨病最多见的为骨质疏松、骨密度降低，也可骨质疏松并发骨质增生等。凡有骨质变化者，均有不同程度的周身乏力、腰腿痛、全身痛或头痛等症，较一般甲亢症状明显，少数甲亢病人可发生骨畸形或病理性骨折。
甲亢性骨矿物代谢紊乱的诊断应与骨软化、肾性骨营养不良、甲旁亢、老年性骨质疏松症、多发性骨髓瘤、成骨不全、变形性骨炎、抗维生素D性佝偻病、低血磷性（先天性）骨病，转移癌以及维生素D中毒和原发性骨质疏松症等疾病鉴别。
对甲状腺功能亢进性骨矿疾病的治疗，可用甲巯咪唑（他巴唑）10mg，3次/d或丙硫氧嘧啶和甲硫氧嘧啶100mg，3次/d。症状控制后逐渐减量。应用这些药物时应注意该类药物对骨髓、肝毒性反应及过敏反应，定期监测血象与肝功能。药物治疗的疗程一般较长，常需1年以上，且复发率高。药物控制甲亢后可行甲状腺次全切除术，治愈率达90%。而131I治疗适于口服药过敏者；或长期药物治疗反复复发者；或手术后复发者；或甲亢合并严重心、肝、肾功能损害、粒细胞减少以及出血的患者。有低血钾者应及时补钾。
甲亢容易复发，病情较重者抵抗力降低易复发。应坚持治疗，延长用药，防止再复发，防止并发症再发生与加重。
2 疾病名称
甲状腺功能亢进性骨矿疾病
3 英文名称
mineral metabolism of bone caused by hyperthyrea
4 别名
甲亢性骨矿疾病
5 分类
风湿科 > 其他系统疾病引致的关节病
6 ICD号
M14.5*
7 流行病学
甲亢多见于女性，女性与男性之比为5:1～8:1，各种年龄均可发病，以20～40岁多见。各地报道不同，约1/5或1/2甲亢病人可有骨代谢与钙、磷、镁等矿物代谢变化。Bergdahl（1977）报告在295例甲亢病人中，2%发生高尿钙，37例并发甲状旁腺功能亢进，其中4例发生急性甲状旁腺功能亢进，又称高血钙甲状旁腺危象。Bergdahl本人报道的92例甲亢患者中，10例有甲状旁腺功能亢进，其骨病变主要为骨质疏松；血钙范围由11.2～19.4mg/dl（2.8～4.8mmol/L）；血磷1.3～5.9mg/dl（0.4～1.9mmol/L），仅4例在3.0mg/dl（1.2mmol/L）以上，其余均在1.2mmol/L以下；血AKP增高13例，正常8例；24h尿钙104～990mg（2.6～24.7mmol/24h），仅3例在200mg（5mmol/24h）以下，其余排出量均增多；骨X线检查16例异常，如骨质疏松、纤维囊性骨炎、骨矿化降低及骨折等，仅9例正常；有肾石10例；甲状旁腺探查手术证实为腺瘤28例，增生6例，腺瘤合并增生3例，术后1年内恢复，少数病人发生高血钙可达8～10年之久，3例为尸检诊断，1例术后3年死亡，其余多数病人均在术后2月余至5年内恢复，其中2例病人术后发生低血钙1～2月之久，以后恢复正常水平。因此在甲亢合并甲旁亢的术后患者中，一定要长时间随访观察病人的血钙磷等变化，以及骨质恢复变化。
Manicourt（1979）研究72例甲亢，发现50%病人可有钙增高，30%病人血磷增高，44%病人AKP增高，而其PTH值均低于正常水平，T4、游离T4指数（FT4I）、T3、游离T3指数（FT3I）之间的功能关系与甲亢的矿物代谢变化呈正相关关系，其中T3与矿物代谢紊乱程度呈显著性相关（P＜0.001），他认为甲亢时矿物代谢紊乱是较常见的。
Frioeourt（1980）指出甲亢时，AKP值增高，系因骨代谢异常所致。BGP由成骨细胞分泌，是骨组织的非胶原蛋白质，对调节骨钙代谢作用很明显，亦是比较特异与灵敏的生化指标之一。LeeMS（1990）指出甲亢患者：BGF和骨密度之间的变化呈显著负相关。
近年来研究发现T3、T4增高与TrACP、AKP、BGP、HOP均可呈正相关，而与1，25-（OH）2D3呈负相关，且与多种微量元素减少亦有关系，如镁、锌、硒、氟及铝等。甲亢时多种微量元素均可有变化，并与骨质疏松变化有关，见表2。
8 甲状腺功能亢进性骨矿疾病的病因
甲亢性骨质疏松与矿物代谢紊乱不仅仅是由Graves病引起，也可由于垂体性甲亢（垂体瘤分泌TSH增多）、家族性甲状腺肿伴甲亢、肿瘤性甲亢（早期甲状腺癌）、锂甲亢等疾病久治不愈而引起。病因是多方面的，T3、T4、FT3及FT4甲状腺激素增多，尤其是T3及FT3增多，与骨矿代谢关系更为密切。
9 发病机制
甲亢时甲状腺激素分泌增多，引起骨与矿物代谢异常，病情轻重与之成正比关系。T3是主要因素，也是测定甲亢的最好指标。甲亢患者骨转换增快，表现为血清AKP升高和尿HOP排泄增多。骨转换增多，常常是骨吸收大于骨生成，伴有相当程度的骨丢失。骨组织计量学研究指出甲亢时，骨小梁减少，骨皮质的孔隙增多，提示破骨细胞活性和成骨细胞活性均增加。血清BGP增高是甲亢骨形成增加的一个敏感指标，血清BGP恢复正常慢于T3、T4，说明甲状腺激素恢复正常后，骨转换加快仍未终止。甲状腺激素的作用是促进骨吸收，进而刺激了骨再塑循环，增加成骨细胞活性而增加骨形成作用。甲亢患者类骨质矿化加速，骨吸收多于骨形成，骨钙入血量增多，某些患者可有高血钙，促使甲状旁腺受抑而PTH降低，CT增高。由于高代谢率，磷可从骨及软组织释放，血磷也可增加，高血磷和PTH的降低均可抑制肾脏的α-羟化酶活性，进而1，25-（OH）2D3分泌减少；又因PTH降低及CT升高可抑制肾小管的重吸收而发生高尿钙。由于甲亢患者经常有腹泻，消耗增多，1，25-（OH）2D3降低，故而肠钙吸收减少，经常发生负钙平衡和负磷平衡，甚至负镁平衡，病程长者必致骨矿丢失而发生骨质疏松。骨核素检查发现骨钙与镁、细胞内钙与镁的更新率加速，骨吸收占优势，因而发生骨质疏松。甲亢病人的甲状腺素可直接动员骨钙，与甲状旁腺无关，仅少数病人发生甲旁亢。甲亢高血钙不伴有低血磷，不同于甲旁亢的高血钙。高血钙原因为骨盐更新率加速，有迟钝性肾钙清除。甲亢时AKP约有半数增高，尿HOP、尿cAMP、血TrACP、BGP等均可增高，当治疗后甲状腺功能恢复正常，甲状腺激素恢复正常水平，病情均可恢复至正常，说明甲状腺功能亢进控制后，其骨转换变慢，成骨细胞合成功能占优势，并持续较长一段时间，以修复骨的损害。疗效不佳患者的各种生化指标均不能降至正常，说明骨质仍在破坏，仍需进一步改善治疗。
总之，甲亢骨质疏骨质疏松较常见，以骨再塑建率为特点，血钙与尿钙可增高，血磷增高，尿磷可多可少，血镁经常降低，尿镁经常升高。肠钙吸收减少，甲状腺激素作用增强一般不通过PTH对骨组织的作用。常有负钙与负镁平衡，如摄入量增多，也可正平衡。甲亢血钙正常水平时，说明骨再塑建的范围和速度与血清之间缺乏平行关系，在骨再塑建巨大变化下，血钙保持恒定。甲亢骨再塑建高速度进行，肠吸收钙减少，还可与甲状腺激素干扰1，25-（OH）2D3的分解代谢或影响25-（OH）D3在肾脏进行1α-羟化减少有关，也可波及PTH与CT的分泌与释放。甲亢时PTH分泌减少，多与血磷偏高、尿磷清除减少，或血钙升高、甲状旁腺受抑制有关。当PTH加速骨组织更新率时，必须有甲状腺素的协同作用才能完成。
10 甲状腺功能亢进性骨矿疾病的临床表现
10.1 症状和体征
甲亢骨病最多见的为骨质疏松、骨密度降低，也可骨质疏松并发骨质增生等。凡有骨质变化者，均有不同程度的周身乏力、腰腿痛、全身痛或头痛等症，较一般甲亢症状明显，少数甲状腺功能亢进病人可发生骨畸形或病理性骨折。
10.2 骨X线表现及骨密度表现
甲亢病人常有骨脱钙及不同程度的骨质疏松、骨密度减低，或纤维囊性骨炎，或四肢变粗（acropathy），病情较严重时常有骨痛、畸形，甚至骨折。四肢变粗少见，多发生于晚期甲亢未经治疗的患者，或治疗欠佳者，常累及一、二、五掌骨，X线表现为不规则花边状或近似针状的骨膜新骨，骨干中段变粗呈梭形。
骨质疏松多发生于负重部位，如腰椎及骨盆常有骨质脱钙及骨皮质变薄，骨密度呈一致性减低及骨小梁稀少，骨组织学显示骨的再塑建活动增强，活跃骨吸收面扩大，骨细胞性溶骨吸收活动增强，破骨细胞数增多，合并不明显活跃的新骨形成面扩大，类骨质面增加，钙化前沿正常。骨组织细胞改变类似甲状旁腺机能亢进，既有多核破骨细胞伴相应的成骨细胞活动，又有骨外膜层单核破骨细胞活动。这些表现在糖尿病、肢端肥大症、甲状旁腺机能亢进症等也可出现，因此，仍需结合临床特征来诊断甲亢性骨病变。
用单光子骨密度仪测定南京市甲亢患者58例，值为（0.59±0.10）g/cm2（男）、（0.54±0.08）g/cm2（女），测定部位为桡骨（左）中下1/3处，与正常值（0.73±0.13）g/cm2（男）、（0.69±0.11）g/cm2（女）比较有明显降低。治疗后BMD均呈显著性升高（P＜0.01）。
11 甲状腺功能亢进性骨矿疾病的并发症
甲亢骨病最多见的为骨质疏松、骨密度降低，也可骨质疏松并发骨质增生等。
12 实验室检查
1.血清甲状腺激素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）升高。
2.促甲状腺激素释放激释放激素兴奋试验 静脉注射200µg后，促甲状腺激素不增加或增加很少。
3.血清胆固醇降低。
4.血糖：由于甲状腺激素促进糖原异生，部分甲亢患者可出现继发性糖尿病或糖耐量低减。
5.血清Ca、P、AKP及骨钙素均升高，反映破骨细胞活性增强，骨周转率增快。血甲状旁腺素和1，25-（OH）2D3下降。
13 辅助检查
1.X片可见骨质疏松，骨量减少。
2.骨密度仪检查：可提示骨密度改变。
14 甲状腺功能亢进性骨矿疾病的诊断
甲亢骨矿物代谢异常的诊断，只要结合临床表现，就可以明确诊断。甲亢时甲状腺激素水平变化可支持甲亢诊断。临床上有一系列的甲亢病史及高代谢症群、神经血管兴奋性增强表现，同时伴有甲状腺肿大或突眼等症状与体征，实验室生化检查异常，骨密度减低及骨质疏松等即可诊断甲状腺功能亢进性骨矿疾病。
15 鉴别诊断
甲亢性骨矿物代谢紊乱的诊断应与骨软化、肾性骨营养不良、甲旁亢、老年性骨质疏松症、多发性骨髓瘤、成骨不全、变形性骨炎、抗维生素D性佝偻病、低血磷性（先天性）骨病，转移癌以及维生素D中毒和原发性骨质疏松症等疾病鉴别，见表3。
16 甲状腺功能亢进性骨矿疾病的治疗
16.1 药物
甲巯咪唑（他巴唑）10mg，3次/d或丙硫氧嘧啶和甲硫氧嘧啶100mg，3次/d。症状控制后逐渐减量。应用这些药物时应注意该类药物对骨髓、肝毒性反应及过敏反应，定期监测血象与肝功能。药物治疗的疗程一般较长，常需1年以上，且复发率高。
16.2 手术
药物控制甲亢后可行甲状腺次全切除术，治愈率达90%。
16.3 131I治疗
131I治疗适于口服药过敏者；或长期药物治疗反复复发者；或手术后复发者；或甲亢合并严重心、肝、肾功能损害、粒细胞减少以及出血的患者。
16.4 其他治疗
有低血钾者应及时补钾。
17 预后
甲亢容易复发，病情较重者抵抗力降低易复发。应坚持治疗，延长用药，防止再复发，防止并发症再发生与加重。
18 甲状腺功能亢进性骨矿疾病的预防
1.甲亢性骨质疏松症与矿物代谢紊乱主要应以治疗甲亢为主，使分泌过多的甲状腺激素T3、T4、rT3、FT3及FT4等恢复正常水平与比例。
2.甲亢性骨质疏松症应增加营养，尤其是青少年时期的营养，增加钙剂摄入量，使壮年期的骨峰值提高，减慢BMC流失，并应适量活动与户外锻炼。
3.补充钙剂：4～8g/d，最好是补充碳酸钙等含钙量较多的钙剂。每天可补充维生素D 5000～50000U，如血钙过低时可加大维生素D剂用量，必要时可注射维生素D剂，适当情况下还可补充1α-（OH）D3或25-（OH）D3或1，25-（OH）2D3等。
19 相关药品
降钙素、氧、核糖核酸、磷酸肌酸、肾上腺素、胶原、促甲状腺激素、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶、碳酸钙
20 相关检查
降钙素、生长激素、胰岛素、维生素D、羟脯氨酸、脯氨酸、尿钙、尿磷、尿羟脯氨酸、尿镁、促甲状腺激素、促甲状腺激素释放激素、血清胆固醇