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霍奇金病

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目录

1 拼音

huò qí jīn bìng

2 英文参考

Hodgkin’s disease

HD

3 概述

霍奇金病(hodgkin’s disease, HD)又称恶性霍奇金淋巴瘤、恶性淋巴肉芽肿病,旧称何杰金病,是恶性淋巴瘤的一大类型。霍奇金病是一种慢性进行性、无痛的淋巴组织肿瘤,由于发病的部位不同,其临床表现多种多样。

1832年Thomas Hodgkin报道了7例疾病的临床病史和尸解发现,这些病例后来以他的名字命名。1856年Samuel Wilks描述了10例“与脾脏病变有关的淋巴结增大的特殊病例”其中包括4例霍奇金报告的病例;其后,他将以后陆续发现的15例病例命名为霍奇金病(Hodgkin’s  disease),报道于1865年。13年后,Craigie、Bennett和Virchow报道了第1例白血病。Dreschfield(1892)和Kundret(1893)将肿瘤细胞淋巴系统的病例称为淋巴癌。Carl Sternberg(1898)和Dorothy Reed(1902)最早定义霍奇金病,尽管英国、德国和法国的许多研究者早已能识别这一具有特征性的多核巨细胞。1926年,FOX研究了3例霍奇金起源的病例标本微观特征,进一步明确了其中2例疾病的组织病理学诊断。Jackson和Parker最早致力于霍奇金病的组织病理学分型,将他们的发现与预后相联系。至1966年,Lukes、Butler和Hicks明确提出并建议分型应与临床表现和病因相关。他们的建议在Rye会议中进行了修改、简化,从那以后,Rye分型一直是一种标准的分型法。

在过去几十年中,随着新的免疫学分子生物学资料的获得,对霍奇金病(Hodgkin’s DiSease HD)认识进一步深入,2种不同的淋巴瘤亚型被证实属于这个范畴,即经典型和结节淋巴细胞为主型。大多数学者证实霍奇金病中肿瘤细胞(RS细胞)起自B淋巴细胞,因此部分学者提出应将霍奇金病修正其名,称为“霍奇金淋巴瘤”(Hodgkin’s lymphoma,HL)。霍奇金淋巴瘤的定义为:霍奇金淋巴瘤是一种恶性淋巴瘤,它在非肿瘤细胞的背景下含有特征性RS细胞;并根据RS细胞的形态学免疫表型及细胞背景的成分而区分亚型。1994年,国际淋巴瘤研究组由此提出了新的分型法,作为修订的欧美淋巴瘤分类法(REAL)的一部分;这些概念被归入了WHO 2001年的淋巴细胞肿瘤的分型中。WHO分型中,霍奇金淋巴瘤包括经典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin’s lymphoma)和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(Nodular lymphocytic predominance Hodgkin’s lymphoma),经典型霍奇金淋巴瘤又包括:结节硬化型(Nodular sclerosis)、混合细胞型(mixed cellularity)、淋巴细胞削减型(lymphocytic depiction)和富于淋巴细胞的经典霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical Hodgkin’s  lymphoma)4种。

霍奇金淋巴瘤独特的细胞组成和大多数其他的恶性肿瘤不同,它具有少量肿瘤细胞(Reed-Sternberg细胞和其变异型)及其典型的炎症背景。由于恶性细胞即RS细胞和他们的变异型细胞通常占所有细胞的1%不到,这对研究带来一定困难,因此他们的性质一直是一个谜。很多不同类型的细胞被假定为RS细胞的来源。Reed在他原始的文献中描述了RS细胞,并推测RS细胞来源于“增生的(窦状隙样)内皮细胞”。最近,应用显微解剖分离单个的恶性细胞,分子技术放大并分析他们的基因,细胞的特性日益明确。几乎所有经典型霍奇金淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤患者的恶性细胞都显示了单克隆B细胞起源。Stein、Hummel和Chen概括了实验室资料证实,RS细胞和淋巴细胞和(或)组织细胞均与生发中心B细胞有关系。在经典型霍奇金淋巴瘤,RS细胞可能由于重排的免疫球蛋白基因非翻译发生体细胞突变,而不能合成免疫球蛋白。在结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤,免疫球蛋白的基因编码区既完整并具有潜在的功能

Peters于1950年制订了本病的临床分期方法,强调了解剖学对疾病的诊断性评估作用。1952年,Kinmouth介绍了淋巴造影术,便于检测盆腔腹膜后淋巴结的病变。在Stanford大学通过对65例病人剖腹和脾脏切除,对脾门、主动脉旁和肠系膜淋巴结及肝脏活检发现许多患者的脾脏频繁受累。这些诊断性操作提高了对疾病播散情况的了解以及与预后的关系,有关内容被归入1965年的Rye会议制订的分期中,其进一步的修改是1971年Ann Arbor霍奇金病分期。这一分期方法得到了广泛的应用。此后,1989年和1993年又有了Cotswa分期和AJCC临床分期,但均不及Ann Arbor普及。

Pusey(1902)和Senn(1903)率先应用Roentgen在1896年发现的X线检查手段,报道了淋巴结病治疗后的消退。鉴于几乎所有的未治疗区域都存在潜在的复发风险,1932年Gilbert建议淋巴瘤累及区和未累及区都应进行全身性治疗。Peters(1950)最早证实放射治疗具有治愈性的疗效。超高压放射治疗的发展, (Kalplan,1962)使杀肿瘤的放射剂量(正常组织耐受范围内)完全到达淋巴区域。目前在早期霍奇金淋巴瘤中单一放疗的效果肯定,也可与化疗联合。

霍奇金淋巴瘤的化疗起源于战争时期芥气工作的副产品。随着对氮芥研究的进展,一系列抗代谢药物合成以及大量烷化剂抗体从各种植物、真菌微生物中提取出来。DeVita和他的同事们率先应用高效联合化疗:“MOPP”(氮芥、长春新碱丙卡巴肼泼尼松)方案,通过实验性研究证实这些药物无交叉毒性。之后,米兰研究所提出的ABVD方案被广泛证明其疗效优于MOPP方案,从而取代MOPP方案,成为晚期霍奇金淋巴瘤的金标准治疗方案。联合化疗使进展期霍奇金淋巴瘤成为可治愈的疾病。

4 疾病名称

霍奇金病

5 英文名称

Hodgkin disease

6 霍奇金病的别名

何杰金病;霍奇金淋巴病;淋巴肉芽肿;淋巴网状细胞瘤帕-斯病;Hodgkin's disease;何杰金氏病

7 分类

血液科 > 白细胞疾病 > 淋巴瘤

肿瘤科 > 血液系统疾病

8 ICD

C81

9 流行病学

9.1 分布

据流行病学调查,霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma,HL)在世界各地的发病情况差异较大,在欧美国家多发,占淋巴瘤的45%左右,居淋巴瘤之首位。而我国和日本发病率较低。1983年我国全国淋巴瘤协作组对9009例淋巴瘤回顾性资料分析结果,霍奇金淋巴瘤占8%与日本(7.6%)较接近。

9.2 年龄

霍奇金淋巴瘤确诊时患者的中位年龄为26~31岁。最初认为霍奇金淋巴瘤患者的第1个发病高峰为20~29岁,第2个发病高峰为60岁以上。现已明确第2个发病高峰源于错误的病理分型。来自美国癌症研究院SEER(Surveillance,Epidemiology and End Results Program)的最新资料表明,上述错误分类的病例大部分为侵袭性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL),而不是混合细胞型霍奇金淋巴瘤或淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤。一般而言,结节硬化型(Nodular sclerosis,NS)最常见,70%以上的病例在40岁以下发病,无第二发病高峰。其他的组织学亚型如淋巴细胞为主型(lymphocytic predominance,LP),混合细胞型(mixed cellularity,MC)和淋巴细胞消减型(lymphocytic depletion,LD),发病率较低但是随着年龄增加发病率逐步增高。

9.3 性别

男性霍奇金淋巴瘤的发病率约为女性的1.4倍。男性发病高于女性,主要见于小于10岁的儿童以及50多岁的老年人。10岁和40岁之间的年龄段女性发病占主要地位,因为这一年龄段是NSHL的发病高峰,而女性NSHL比男性NSHL更多见。

9.4 种族

霍奇金淋巴瘤主要是美国白色人种的恶性肿瘤,在所有霍奇金淋巴瘤病例中,白色人种占90%以上。

9.5 风险因素

霍奇金淋巴瘤的病因仍不清楚,现在认为与遗传倾向(genetic susceptibility)和感染有关,尤其是EB病毒感染与霍奇金淋巴瘤发病密切相关。目前的流行病学资料都支持上述两种病因,但是遗传倾向和感染引起的霍奇金淋巴瘤亚型不同。

9.5.1 (1)感染因素

9.5.1.1 ①EB病毒感染

在发展中国家,大部分霍奇金淋巴瘤病例为EBV阳性。在发达国家,大约有40%~50%的霍奇金淋巴瘤病例与EBV感染有关,这些病例主要为儿童和老年人,而在青年结节硬化型霍奇金淋巴瘤患者中较少见。例如,在肯尼亚(Kenya),100%的儿童病例为EBV潜在膜蛋白-1(Latent Membrane Protein-1,LMP-1)阳性,其中的25例具有Ⅰ型和(或)Ⅱ型EBV病毒。在这一研究中,只有63%的肯尼亚成年人为LMP-1阳性。最近,对1546例霍奇金淋巴瘤病例进行流行病学分析,发现混合细胞型比结节硬化型,儿童比青年人,男性比女性,西班牙人(Hispanics)比白人的EBV阳性率显著高。

2000年,美国的霍奇金淋巴瘤新发病人数约为7500,从20世纪70年代以来降低了16%左右。在日本,对1955~1999年之间霍奇金淋巴瘤的EBV阳性率进行研究发现,随着时间发展,EBV的总阳性率逐渐降低,1955~1969年为52%(23例中12例),1970~1984年为46%(39例中18例),1985~1999年为35%(44例中13例)。有趣的是,结节硬化型的EBV阳性率显著降低,1955~1969年为45%,1970~1984年为21%,1985~1999年为4%,而其他经典型霍奇金淋巴瘤并不显著降低,3个年段分别为63%,78%,67%。EBV的阳性率在一定程度上受到社会-经济状态和种族-遗传背景的影响。在过去几十年中,日本的生活水平有了显著提高,生活方式也发生了很大改变,从传统型转变为西方式。因此,在非工业化国家和工业化早期国家随着工业化进展,霍奇金淋巴瘤的EBV阳性率可能会降低。

当EBV存在于霍奇金淋巴瘤患者时,在所有的肿瘤细胞中都可检测到单克隆EBV基因组。但并非所有的霍奇金淋巴瘤患者EBV都为阳性,而EBV病毒在淋巴系恶性肿瘤中所起的作用是什么,这些都有待进一步研究。

9.5.1.2 ②HIV

霍奇金淋巴瘤是发生于HIV阳性人群的最常见的AIDS相关肿瘤。在HIV感染的患者中,霍奇金淋巴瘤的发生率约增高7倍左右。目前已报道了300多例HIV感染的霍奇金淋巴瘤病例,主要为欧洲国家(如意大利,西班牙和法国),美国较少,亚洲国家如日本和中国更少见。在HIV感染的患者中霍奇金淋巴瘤发病风险增高,而且这一人群中霍奇金淋巴瘤的组织学类型、生物学行为以及预后与其他非HIV感染的霍奇金淋巴瘤患者有很大不同。HIV阳性且患有晚期霍奇金淋巴瘤的患者常具有结外病变。这些患者的预后因素常与HIV有关而不是霍奇金淋巴瘤。与非HIV感染的霍奇金淋巴瘤患者相比,HIV感染的霍奇金淋巴瘤患者对化疗的反应率较低,复发率更高,感染性并发症更多见,总生存率更低。而且与非HIV感染的霍奇金淋巴瘤不同,大部分HIV相关霍奇金淋巴瘤病例中EBV为阳性(占80%~90%)。RS细胞(Reed-Sternberg cell)中EBV的LMP-1高度表达,LMP-1作为持续被激活的肿瘤坏死因子受体样分子发挥作用,导致促进细胞激活、生长和生存的信号途径被激活,最终形成上述HIV相关霍奇金淋巴瘤特有的不良特征。

9.5.2 (2)遗传倾向

对双胞胎进行研究证实,同卵双胞胎比异卵双胞胎的霍奇金淋巴瘤发病风险显著高。但是一般而言,在所有霍奇金淋巴瘤患者中,家族性霍奇金淋巴瘤的发病率不到5%。回顾性分析328例家族性霍奇金淋巴瘤患者发现,发病高峰为15~34岁,而散发的霍奇金淋巴瘤发病年龄曲线较宽。对60例各个家族中的霍奇金淋巴瘤患者进行研究,未发现同一家族中所有患者的肿瘤组织中都存在EBV或EBV血清学阳性,而且10对同卵双胞胎中只有1对同时为EBV阳性。这些资料表明,EBV对家族性霍奇金淋巴瘤的发病不起主要作用。

9.5.3 (3)其他

其他风险因素还有接触除莠剂和某些职业如木工、家畜饲养和肉类加工。另外霍奇金淋巴瘤的发病还受社会经济状况的影响,那些出身于高阶层家庭,受过高等教育或小型家庭的人患霍奇金淋巴瘤的危险性增高。在经济比较落后的国家和地区,儿童和青年人霍奇金淋巴瘤发病率也高于经济较发达的国家和地区。

10 霍奇金病的病因

10.1 EBV

霍奇金淋巴瘤是少数几种流行病学倾向于感染为病因的恶性肿瘤之一。早期认为霍奇金淋巴瘤发病可能与EBV感染有关,这是由于一些研究证明有单核细胞增多症病史的病人霍奇金淋巴瘤复发风险增高,以及霍奇金淋巴瘤病人EBV抗原的滴度增高。尽管长期以来对流行病学和血清学资料有所怀疑,但一直到1987年Weiss等应用Southern blot方法才证实霍奇金淋巴瘤中存在EBV基因组,证明EBV与较多经典霍奇金淋巴瘤有关。目前,应用高度敏感的原位杂交技术,18%~50%的霍奇金淋巴瘤为EBV(+)。此外,应用直接抗EBV探针检测显示,一些霍奇金淋巴瘤组织样本中很明显存在EBV附加体DNA,提示EBV感染发生于肿瘤细胞克隆性扩增之前。EBV(+)的恶性细胞表达病毒潜在膜蛋白(LMP1),此蛋白可防止B细胞凋亡(通过诱导Bcl-2可介导此效应发生),这一证据进一步证明EBV对霍奇金淋巴瘤发病起着积极的作用。转基因动物模型实验证明,病毒潜在膜蛋白具有致癌作用。再有,LMP1可上调很多细胞基因,包括CD23、CD39、CD40和MHCⅡ类分子及细胞黏附分子如LFA-1、LFA-3和ICAM-1。EBV基因组的检测与混合细胞型霍奇金淋巴瘤有关。有研究发现,在混合细胞型中EB病毒阳性病例的比例(58%)比结节硬化型(18%,P<0.001)显著增高。有关EB病毒感染的病因学说由于RS细胞中分离出EB病毒基因组而进一步得到证实。最近,有报道认为CD99下调是霍奇金-RS细胞产生的基本要求。而EBV潜在膜蛋白(LMP-1)的高表达可导致CD99下调,前者在EBV相关性霍奇金淋巴瘤的霍奇金-RS细胞中是高表达的。表明EBV LMP-1蛋白在CD99转录调节下调中起着重要作用,导致霍奇金-RS细胞的发生。但EB病毒不能解释所有的病例,尤其是发达国家中最常见的类型——结节硬化型。在美国和欧洲,大部分霍奇金淋巴瘤与EBV无关,尤其是青年人,只有20%是EBV HRS+。Deleclue等分析了一例复发霍奇金淋巴瘤病例,原发肿瘤为EBV HRS+,但复发标本为EBV HRS-,推测在疾病进展过程中病毒丢失,但无正式证据证明原发肿瘤和复发肿瘤克隆是一致的。而且,此病人发病时仅5岁,因此不能代表典型青年人群体。很清楚有些霍奇金淋巴瘤病例是EBV血清学阴性的,因此EBV并不是所有病例的病因。

10.2 其他感染因素

在非EBV相关性病例中较为可能的病因是其他感染因素。疱疹病毒自然界中分布广泛,可能与霍奇金淋巴瘤的发病有关。最近,有研究显示人类疱疹病毒-6(human herpesvinus-6,HHV-6)基因组整合宿主淋巴细胞的DNA中。而且霍奇金淋巴瘤病人HHV-6抗体滴度增高,与老年人相比,抗体滴度在青年人中更高,在EBV HRS-病例中比EBV HRS+病例高。HHV-8是人类疱疹病毒家族中最新发现的病毒,虽然EBV和HHV-8之间基本无同源序列,但有一些功能特征相同,EBV能上调许多细胞基因,而这些基因与HHV-8基因组有同源性。但目前尚无证据表明HHV-8与霍奇金淋巴瘤发病有关。

瘤病毒JC一直被认为与急性淋巴母细胞白血病的发病有关,而此病与青年型霍奇金淋巴瘤在流行病学上有许多共同特征。曾有人在霍奇金淋巴瘤中检测SV40或亲淋巴乳多空病毒,未得到阳性结果。应用PCR技术46例霍奇金淋巴瘤中检测JC和BK,未发现病毒基因组。其他研究也不支持腺病毒5和12,人类T细胞淋巴瘤病毒Ⅰ、Ⅱ或人反转录病毒5。

11 病机

11.1 基因异常

绝大多数经典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性细胞遗传学异常,这种异常随不同病例而不同,且克隆内异常也为异质性,提示染色体稳定。许多病例显示14q异常,类似B细胞性淋巴瘤,但很少发生t(14;18)的异常。2个研究组应用荧光原位杂交技术(伴或不伴荧光免疫分型),发现所有霍奇金淋巴瘤病例的RS细胞显示克隆数值异常。早期报道中,约1/3的霍奇金淋巴瘤中发现Bcl-2重排,但其他实验室未检测到Bcl-2重排。而且,在高反应性组织中如反应性扁桃体中也发现Bcl-2重排。与EBV有关的转化蛋白能够上调培养细胞中的Bcl-2,这一证据进一步表明Bcl-2表达与霍奇金淋巴瘤之间的关系。Bcl-2过度表达的免疫组化研究得到的结论并不一致。但是,Bcl-2表达似乎与组织学、EBV(+)或t(14;18)易位无关,Bcl-2表达的增强可能存在于背景细胞,并且对霍奇金淋巴瘤的发病不起重要作用。但一个研究组应用细胞遗传学分析法,明确证实了肿瘤细胞存在Bcl-2重排,而不发生t(14;18)。最近,在霍奇金淋巴瘤中发现新的凋亡抑制因子Bcl-X(L),94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)为阳性,且大多数RS细胞为高强度表达。在非霍奇金淋巴瘤中表达率低(<20%),但网状中心淋巴瘤除外。故推测,Bcl-X(L)在RS中的异常表达对于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的发病原因。未发现Bcl-X(L)与EBV表达存在相关性。经免疫组化分析,在CD30  的霍奇金和其他淋巴瘤中已检测到P53抑癌基因表达。但是最近的研究发现,在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS细胞都无P53突变。

最近,Humboldt等报道,从霍奇金淋巴瘤病人淋巴结活检样本中,IκBα mRNA在HRS细胞中过度表达,并检测到IκBα基因突变,产生C端截断的蛋白质,推测此蛋白质不能抑制NF-κB-DNA结合活性,而防止HRS细胞凋亡,并引发增殖。因此与霍奇金淋巴瘤发病有关。

NLPHL的细胞遗传学资料很少,而且细胞遗传学异常的研究结果也不一致。Tilly等报道的大系列霍奇金淋巴瘤中,只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等报道了一例高二倍体NLPHL,6q-, 21,及几个未明确的标志。研究发现,起源于NLPHL的DEV细胞系列具有下述核型异常:48,XXY,t(3;14)(3;22),t(3;7),del3,-2, 12, mar。分析霍奇金淋巴瘤的倍体情况,5例NLPHL中3例为非整倍体,未检测到四倍体,而四倍体常见于经典霍奇金淋巴瘤。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中检测到,应用免疫组化检测Bcl-2蛋白表达,阳性病例数很少。据此推测,Bcl-2转位可能对NLPHL发病不起重要作用。

11.2 霍奇金淋巴瘤患者肿瘤细胞的起源

长期以来一直认为,霍奇金淋巴瘤中不同组织学类型代表同一疾病的形态学变异,其中HRS细胞处于反应性背景中,而每一组织亚型均有特征性细胞组成。在过去20年中,人们逐渐发现上述概念只是部分正确,如结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤与霍奇金淋巴瘤的其他类型不同,是不同的生物学疾病。

11.2.1 (1)经典霍奇金淋巴瘤中HRS的细胞起源

最早有关HRS表达Ig的免疫组化研究如1974年Garvin等及随后Taylor等,他们的研究证实在霍奇金淋巴瘤活检标本中可获得HRS表达IgG的结果,表明HRS起源于产生Ig的B细胞,但是其他免疫组化研究显示HRS起源于非淋巴系细胞。其后直到单克隆抗体技术的应用,发现了CD30分子。证明经典霍奇金淋巴瘤的HRS选择性表达CD30,而正常个体只在一些活化的淋巴母细胞中表达。这一资料首次证明HRS为淋巴细胞起源。基因水平研究表明,HRS发生克隆性Ig基因重排,在Rajewsk系列中13例霍奇金淋巴瘤中检测到12例,stein也报道25例中检测到24例发生重排,证明95%的HLs为B细胞起源。序列分析证明,在重排的V区具有高负荷的体细胞突变。由于一些经典HLs的HRS细胞表达一或多个T细胞抗原以及40%的霍奇金淋巴瘤中的细胞系列具有T细胞表型和基因型,故推测剩余的5%经典霍奇金淋巴瘤起源于转化的T细胞。但由于在HRS细胞中还未检测到重排的TCR基因,这一推测无法证实。最近的研究发现,经典霍奇金淋巴瘤起源于生发中心B细胞而不是生发中心后B细胞;B细胞系子代可发生两种独立的转化,一种形成HRS细胞,另一种形成NHL;产生霍奇金淋巴瘤的转化完全改变了普通祖细胞的形态学和免疫表型(不表达CD20、CDl0、Bcl-6和IgM并下调突变机制,表达CD30和CDl5)而转化为NHL的细胞或多或少保留了B细胞系祖先的特征。某一特定病例中的HRS细胞群体完全起源于单个转化细胞,并克隆增殖。WHO(2001)分类中认为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤起自生发中心母细胞分化阶段的B细胞,而经典型霍奇金淋巴瘤98%起自生发中心分化阶段中的成熟B细胞。

11.2.2 (2)NLPHL中淋巴细胞和(或)组织细胞(H和L)的细胞起源

淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤,是特征性的肿瘤细胞[淋巴细胞和(或)组织细胞]的亚型,与进行性转化的生发中心的巨大结节有关。免疫组化研究表明(H和L)细胞是B细胞系列。因为它们表达大量B细胞标志包括CD19,CD20,CD22,CD79a和J链,且最近的分子学研究也提示:H和L。细胞是转化的中心母细胞。在主要的克隆群体中,免疫球蛋白重链持续发生体细胞高突变。在发达国家,EBV很少与H和L细胞有关联,可能与本病发病无关。H和L细胞常被CD3 、CD4 、CD57 、CD40、L-的T细胞围绕,但此T细胞玫瑰花结的意义尚不清楚。NLPHL可能与大细胞淋巴瘤共同发生或转为大B细胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中,B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相关性。NLPHL也可具有与富组织细胞B细胞淋巴瘤(HRBCL)相似的结节或大块区域,至少某些HRBCL病例起源于NLPHL。富T细胞B细胞淋巴瘤(TCRBCL)也可能存在上述情况。有关NLPHL细胞基因方面的资料很少,且各研究组所报道的细胞基因异常也不一致。

11.3 细胞因子

霍奇金淋巴瘤的主要组织学特征为:相当数量的胶原硬化、炎症细胞和恶性RS细胞,而RS细胞及背景细胞产生的细胞因子导致了各业型上的区别。在这些细胞之间有复杂的旁分泌和自分泌作用。RS细胞和反应性细胞产生的各种细胞因子既影响RS细胞又影响周围细胞环境。例如,转化生长因子1,(TGF-β1)mRNA在结节型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒细胞中已被测到。尽管TGF-β1的作用决定于它与其他因子和靶细胞相互作用,但它可以刺激成纤维细胞增生并产生胶原,可能对胶原的形成起着重要的作用,后者是结节型霍奇金淋巴瘤的特征。对本病的发病起重要作用的另一细胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒细胞的生长因子,而嗜酸性粒细胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景细胞,在RS细胞中也发现了IL-5mRNA。此外,RS也分泌IL-1,IL-9,肿瘤坏死因子-α,粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子和巨嗜细胞刺激因子。IL-6存在于10%~60%的RS细胞中,它可诱导浆细胞增生并能促进淋巴细胞增生和成熟。霍奇金淋巴瘤的不同组织学特征可能是RS和反应性背景细胞如T淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性细胞分泌的多种细胞因子网络的结果。

12 病理生理

霍奇金病的瘤细胞成分复杂,伴有各种炎症细胞及血管增生,常形成肉芽肿样结构,偶或坏死,晚期发生纤维化,其瘤巨细胞称Reed-Sternbery细胞(简称R-S细胞),有诊断价值。

典型的R-S细胞体积较大,直径15~45μm,圆或卵圆形,亦可稍不规则,埋在背景细胞中,胞质较丰富,半透明,淡嗜伊红或嗜双色性,双核或1个分叶核,胞核也较大,直径8~20μm,圆或卵圆形,染色质粗块状,常凝集核膜,分布不均匀,有明显间隙。核仁很大,大都呈圆形,嗜伊红或嗜双色性,核仁周围有空晕,形似病毒包涵体。有时也可见到多核仁或无核仁。双核R-S细胞的胞核大小形态相同,并紧密贴在一起,形如镜影,又称镜影细胞,有重要的诊断价值。巨核或多核R-S细胞的胞核巨大,扭曲、重迭、分叶或多核。腔隙形R-S细胞的核周出现苍白腔隙,胞核呈分叶状,核仁小,核周仅有少量着色的胞质。腔隙的出现是由于经福尔马林固定,使胞质收缩在核周而引起。淋巴/组织细胞优势型R-S细胞,体积较大,胞质嗜伊红或嗜双色性,核扭曲、分叶,呈空泡状,核仁小,嗜碱性。固缩型R-S细胞,核染色质浓染固缩如涂墨状,外形不规则。

各型R-S细胞在霍奇金病中很少单一类型出现,而是以一类为主伴一至几个其它类型R-S细胞。按照目前普遍接受的Rye国际会议的分类,可将淋巴结组织象分为以下四型。

(一)淋巴细胞优势型

好发于35岁以下的中青年,常侵犯颈部单个或一组淋巴结,临床常为I期或Ⅱ期,预后好,5年生存率达60%。又可分为弥漫型及结节型两型,以前者多见。

1、弥漫型  淋巴结结构正常或部分破坏,淋巴细胞或组织细胞增生为主,L/H型R—S细胞不均匀散在分布,并见由其衰亡后形成的固缩型R—S细胞,这叁者同时存在是本型的特点,少见典型的R—S细胞,嗜酸性粒细胞、中性粒细胞及浆细胞很少或缺如,无坏死和纤维化。

2、结节型  在弥漫型背景基础上出现散在的肿瘤性结节状结构,结节内可有上述弥漫型的相似改变,有时见转化型生发中心。

(二)结节硬化型

淋巴结内胶原纤维增生将淋巴样组织分隔成大小不等的结节。典型的R-S细胞不多,但腔隙性R-S细胞多见,有不等量的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞、纤维母细胞、组织细胞和不典型的单一核细胞,偶见坏死。该型常见于第Ⅱ期。

(叁)混合细胞型

处于淋巴细胞优势型和淋巴细胞消减型之间,有不等量的典型R—S细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞和不典型单一核细胞。可见坏死和纤维化。无增粗的胶原束。本型见于临床各 期,症状明显,预后差,5年生存率为30%。

(四)淋巴细胞消减型

淋巴细胞少,可见较多典型的R—S细胞以及广泛而弥漫的纤维化,但无胶原纤维束形成。本型多为老年男性,有明显的临床症状,病变可累及全身淋巴结及肝、脾等脏器,预后很差,平均存活4~42个月。

本病的非特异型皮肤损害中,仅见慢性炎症浸润特异性皮损中可见大的细胞团块,常深达皮下组织,组织学表现,很少像淋巴结中所见的那样典型,难以分型。R-S细胞较少,纤维化和胶原纤维束的形成不显着,仔细寻找才可发现少数分叶或多核巨细胞,但不一定有特征性的核仁。有明显的淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞浸润。

霍奇金病的免疫组化显示本病的瘤细胞对很多种抗体均可标染,包括LCA、EMA、HLA-DR、Ia样抗原、α1—Anti—T、溶菌酶、IL-2R、Vimetin及PCNA等,较为理想的抗体是LeuMl及Ki-1。

电镜下可见瘤细胞核膜逐渐加深凹陷,一个核分成对称的二个叶,即光镜下的镜影细胞。核仁像编织的线团样的核仁网,常伴核仁卫星灶,即明显的“包涵体样”改变。迄今虽从免疫组化及电镜方面做了大量的工作,但霍奇金病的瘤细胞来源仍不十分清楚。

13 霍奇金病的临床表现

霍奇金病为主要侵犯淋巴系统的恶性疾病,由于病变侵犯部位的不同,其临床表现亦各异。本病常见于男性,男女之比,欧美为1.5:1,我国则为2.65:1,发病年龄的第一个高峰在15~34岁之间,第二高峰在50岁以后,但我国未见此双峰特点。病变大都原发于淋巴结,5%~9%的病例原发于淋巴结以外的部位,如实质性器官及皮肤。淋巴结受累的部位依次是:颈部及锁骨上淋巴结(60%)、腋下淋巴结(20%)、腹股沟淋巴结(15%)、脾(10%)及肝(7%)。通常表现为周围淋巴结无痛性肿大,少数病人饮酒后可有肿大淋巴结疼痛感。

13.1 初发症状与肿瘤首侵部位

表1所示具有单一初发症状的504例患者中(同时有2或3个首发症状未统计在内),以表浅淋巴结肿大为首发症状者占绝大部分(75%),其中颈淋巴结肿大占多数;腹部症状表现为腹痛腹部肿块;胸部症状有胸闷胸痛咳嗽气短和胸部肿物;头颈部症状有咽痛、扁桃体肿大和鼻塞等;周身症状主要表现为发热。肿瘤的首侵部位见表2,绝大多数为表浅淋巴结,腹腔淋巴结包括肠系膜和腹膜后淋巴结,还有纵隔淋巴结。霍奇金病首发结外受侵较少,主要为小肠、胃和咽淋巴环

表1 霍奇金病的首发症状

表2 霍奇金病的肿瘤首侵部位

13.2 周身症状

周身症状包括发热、盗汗体重减轻,其次是皮肤瘙痒和乏力。就诊时伴有周身症状者较多(55%),出现周身症状是预后不佳的表现。霍奇金病的发热较常见,并有一定特点。约有1/6的霍奇金病患者可出现这种周期性发热。其发热特点是在数天逐渐上升,体温在38~40℃,持续数天。然后逐渐下降至正常。经过10天~6周或更长的时间间歇期,体温又开始上升,如此周而复始,反复出现,并逐渐缩短间歇期。

皮肤瘙痒亦是霍奇金病较为常见的一种症状,由局部可逐渐发展至全身,开始轻度皮痒,可使表皮脱落,皮肤增厚,严重瘙痒,可抓破皮肤,引起感染和皮肤色素沉着。另一特殊症状为饮酒痛,即饮酒后引起肿瘤部位疼痛,表现在酒后数分钟至几小时内发生。

13.3 淋巴结肿大

淋巴结肿大是霍奇金病最常见的临床表现,其中表浅淋巴结肿大最为常见,在首侵肿瘤部位中占86%,如加上腹腔和胸腔淋巴结肿大,则占首侵部位的92%,(表2)。此结果与国外资料相似,霍奇金病侵犯淋巴结占9l%,结外受侵占9%。表浅淋巴结肿大较易发现和诊断,但初期亦易误诊为淋巴结炎或淋巴结结核。主要以颈部淋巴结肿大最多,其次为腋下和腹股沟淋巴结,其他还有颌下、耳前、耳后、颏下、枕部、滑车上和腘窝等淋巴结肿大则较少。

纵隔淋巴结肿大,包括肺门淋巴结肿大。在首侵肿瘤中仅占2%(表2),但在就诊时侵犯纵隔较多见。常为两侧,多个淋巴结肿大,可以压迫上腔静脉,引起上腔静脉压迫综合征,也可压迫食管气管,引起吞咽受阻和呼吸困难。引起喉返神经麻痹者少见,但肺癌纵隔淋巴结转移引起声带麻痹则较常见,此点可作鉴别诊断时参考。

腹腔淋巴结肿大,包括肠系膜、腹膜后和盆腔淋巴结肿大。肿瘤增大时可挤压胃肠道引起肠梗阻,压迫输尿管可引起肾盂积水,甚至产生尿毒症

13.4 咽淋巴环

咽淋巴环包括扁桃体、鼻咽部和舌根部,在霍奇金病首侵部位中占3%(表2),肿物增大时,可影响进食和呼吸或出现鼻塞,触之肿物有一定硬度,并常伴有颈部淋巴结肿大。抗炎治疗无效时,应尽早作肿物活检,以确定诊断。

13.5 脾脏肿大

脾大较常见,尸检时发生率更高。Rosenberg(1972)报道53例Ⅲ期患者,43例(8l%)有脾脏受侵,但原发于脾的霍奇金病则少见。临床表现为巨大脾脏,质地较硬,可有结节,此时较易诊断。在临床触诊脾脏肿大时,则不能轻易诊为脾首侵。而检查脾脏不大,也不能完全排除脾首侵。

13.6 肝脏肿大

临床检查肝受侵者较脾少见,因肝受侵病变常为弥漫性的,肝CT检查常不易诊断,有时可显示有占位病变,经肝穿刺活检或剖腹探可确诊,但在尸检中的发生率并不少见。临床表现为肝脏弥漫性肿大,质地中等硬度,少数可扪及结节,肝功检查多正常。

13.7 胃肠道病变

在ML的结外病变中,以小肠和胃较常见,其他还有食管、结肠直肠,还可侵犯胰腺,但均罕见。原发于胃肠道的霍奇金病较NHL少见。

13.8 胸腔内病变

除纵隔、肺门淋巴结肿大外,还可侵犯胸膜心包膜,产生胸腔积液和心包积液。肺受侵可出现大片浸润或肺内结节病变,由于支气管黏膜病变也可阻塞支气管,引起肺不张心脏受侵甚罕见。

13.9 神经系统病变

神经系统病变多发生在晚期,主要为脑内病变和脊髓侵犯和脊髓受压表现。霍奇金病中较少见。

13.10 泌尿生殖系统病变

霍奇金病较NHL少见,霍奇金病的肾脏侵犯占13%。肾脏受侵多为双侧浸润性病变,或多发性小结节,也可为孤立性较大肿块,肾广泛浸润可引起尿毒症。但临床甚少见。原发于膀胱病变也很少见。生殖系统亦可发生于睾丸

13.11 骨病

骨病变骨侵犯常在尸检时发现,发生率可达45%~60%。Shanks等(1971)收集1525例生存患者中,骨侵犯占13.9%。骨侵犯的临床表现,首先为固定部位的局部疼痛和压痛,有报道骨侵犯108例中,72例为多发,36例为单发,其中8例由淋巴结直接侵犯。主要侵犯的部位为胸椎、腰椎、肋骨,其次为骨盆股骨颈椎等。产生骨膜反应的较多,尤其是长骨。骨病变的性质可为溶骨性(75.4%)、硬化性(13.6%)或两者兼有(5.2%)。

13.12 皮肤病变

局部或全身皮肤瘙痒是霍奇金病的常见症状,一般在瘙痒处皮肤并无明显病变,有人认为是疾病活动的指征。皮肤和皮下的继发病变常发生于疾病晚期。非特异性皮肤表现,以带状疱疹较常见,这可能与霍奇金病患者免疫功能低下,易受病毒感染有关。原发性皮肤的ML为蕈样肉芽肿(mycosis fungoides)。

13.13 骨髓侵犯

骨髓侵犯多见于NHL,而霍奇金病甚少见。报道霍奇金病合并急性白血病有34例,包括急性粒单核细胞型、原粒细胞型、单核细胞型、干细胞型和里-施细胞型白血病。大多数患者的骨髓穿刺涂片检查结果均在正常范围,少数出现粒细胞系明显增生,粒/红比值高,反映中性粒细胞产生增多和(或)红细胞系产生减少,里-施细胞只发现于个别病例。

13.14 其他病变

可侵犯胸腺、乳腺和甲状腺等,均甚少见。

13.15 分期标准

Dorothy Reed(1902)将霍奇金病(霍奇金病)分为两期。无全身性症状为Ⅰ期,出现进行性衰弱、恶病质、发热、贫血等为Ⅱ期。Peters(1950)根据淋巴结区受侵的范围将霍奇金病分为3期,所有结外侵犯均属于Ⅲ期,每期又根据全身症状的有、无,分为“B”、“A”。1965年的Rye会议将霍奇金病分为4期,所有结外侵犯均属于Ⅳ期。表3是霍奇金病的Ann Arbor会议(1971)的分期系统,至今仍沿用未变。

表3 霍奇金病的分期系统

14 霍奇金病的并发症

霍奇金病最常见的并发症主要见于感染、发热,见于中枢神经系统感染、如新型隐球菌感染;也可发生血源化脓性脑膜炎或脑肿瘤。胸闷、胸痛、咳嗽气短、吞咽受阻、呼吸困难、腹痛、肠梗阻、肾盂积水、尿毒症、黄疸腹水肝硬化、贫血、神经系统病变、脊髓压迫症状、脑出血等。这些既是霍奇金病的临床表现,亦是它的并发症。

15 实验室检查

15.1 病理活检

病理活检是确诊霍奇金淋巴瘤及病理类型的主要依据。霍奇金淋巴瘤最常采用的是淋巴结活检,当累及其他组织如皮肤等也可做活检和印片,以助确诊。肝、脾穿刺涂片及病理检查如有适应证,也可予以适当考虑。其他结外侵犯的也尽可能取活检证实,如纵隔淋巴结肿大,特别是无浅表淋巴结肿大的病人,也要在全面检查后行CT下穿刺活检。

15.2 外周血

约10%的病人有小细胞低色素性贫血,大多数由胃肠道少量失血引起。晚期常有严重贫血,白细胞数一般在正常范围,也可出现白细胞总数和中性粒细胞增多。晚期病人常常有白细胞和淋巴细胞的减少,嗜酸性细胞的增加,尤其是伴有皮肤特异性损害时,血小板早期多为正常,疾病晚期或伴有脾亢或放疗、化疗后减少,也可因伴发ITP而减少,甚至发生出血倾向。血液中RS细胞极罕见。并发白血病时,可有白血病的血象特点。

15.3 骨髓象

早期正常,约有3%,病例骨髓涂片可找到RS细胞,对诊断有特殊价值,但呈RS细胞白血病者极为罕见,骨髓活检发现RS细胞及其单核细胞变异型阳性率高于涂片,可达9%~22%。霍奇金淋巴瘤骨髓受侵常伴广泛纤维化。LD或MC易合并骨髓受侵,而NS和NLP很少见。并发ANLL时可显示白血病骨髓象的特点。

15.4 血沉

血沉在活动期增快,缓解期正常,为测定缓解期和活动期较为简便的方法。

15.5 血清β2-微球蛋白

Hagberg等对189例未经治疗肾功能正常的恶性淋巴瘤患者检测血清β2-MG,Ⅰ、Ⅱ期霍奇金淋巴瘤患者有11%升高,Ⅲ、Ⅳ期有83%升高。

15.6 可溶性白介素-2受受体(SIL-2R

霍奇金淋巴瘤患者的霍奇金淋巴瘤细胞和RS细胞大多数表达IL-2R,IL-2R水平与疾病的严重程度有关,具有较明显的临床症状或复发的病人SIL-2R常升高。

15.7 血清铁蛋蛋白(SF)测定

活动期患者SF增高,缓解期病人SF下降,复发时又增高,提示对霍奇金淋巴瘤病人进行SF测定有助于了解肿瘤扩散范围,有助于了解疾病的活动情况。

15.8 外周血铁蛋白测定

铁蛋白的测定对病情评估和预后判断有一定意义。

15.9 血清生化检查

如中性粒细胞碱性磷酸酶NAP)、血清碱性磷酸酶(AKP)及血清乳酸脱氢酶(LDH)随病情进展而增高;血浆蛋白电泳测定约半数晚期病例显示γ球蛋白含量减少。血清α2-球蛋白升高。早期有40%病人IgG、IgA稍升高,而IgM降低。CRP、C3及Fg也可升高,上述检查虽不能肯定诊断,但对病情及预后的判定可能有所帮助。

16 辅助检查

16.1 X线检查

各类型淋巴瘤累及纵隔的X线征大体相似,典型霍奇金淋巴瘤胸部病变常表现为前纵隔双侧不对称的淋巴结肿大影,轮廓清楚,边缘可呈直线状或波浪状,密度均匀无钙化;侧位胸片见肿瘤位于中纵隔的中上部。支气管受侵可致狭窄阻塞,表现为肺不张的X线特征。约有30%侵及胸膜表现为胸腔积液。有的可见病理性骨折。胃肠道淋巴瘤通过钡剂造影可见腔内不规则充盈缺损,局部不规则的狭窄或扩张;有些可出现龛影,局部僵直,蠕动减弱或消失,较难与消化道肿瘤相鉴别。

16.2 淋巴造影术

淋巴造影术目的是诊断和治疗霍奇金淋巴瘤。对膈上受侵的Ⅰ~Ⅱ期霍奇金淋巴瘤,当腹部和盆腔CT阴性,尤其是要进行根治性放疗时才考虑做淋巴造影术。淋巴造影术在提供正常大小淋巴结精细结构方面具有优势,是霍奇金淋巴瘤患者腹膜后和盆腔淋巴结相当精确的方法,其敏感性和特异性在90%以上。通过分期剖腹术对CT和淋巴管造影进行比较,结果证明淋巴管造影检查霍奇金淋巴瘤患者后腹膜淋巴结比CT的敏感性高10%,且更特异和精确。在某些方面淋巴造影术能够弥补腹部CT扫描的不足。表4。

表4 霍奇金病患者腹膜后淋巴结67Ca扫描与淋巴结造影的结果

16.3 CT

CT对于霍奇金淋巴瘤的诊断性评估是必不可少的,为淋巴瘤分期首选影像方法。与胸部X线相比CT能更精确的识别纵隔、心包、胸膜、肺和胸壁疾病,并且CT能识别上腹部淋巴结和肿大的肝、脾病变。胸片阴性者CT可检出5%~30%病变,对于胸片异常者,可多发现25%~42%胸片漏诊的病变。腹部、盆腔CT能准确发现增大的淋巴结,但只能以大小确定异常(≥1.5cm为异常),无法观察淋巴结内部结构的改变;对于实质器官,应常规做增强扫描,有助于发现病变和做出鉴别诊断。但是如果上腹部淋巴结大小正常或脾淋巴结病变,则CT无法检测到这些隐伏病变,而这些病变的发生率为20%~25%。表5。

表5 淋巴造影、CT扫描在分期种的优缺点

16.4 B超

B超为淋巴瘤分期常用的第2种手段,可多轴面扫查,能发现腹部、盆腔淋巴结肿大和器官受侵。

16.5 MRI

MRI易于显示胸腔肿大淋巴结,采用专门的脉冲频率可增强淋巴瘤的显示。MRI的作用在于鉴别治疗后纤维化与肿瘤复发或残存;当患者对碘造影剂过敏时,MRI不仅容易鉴别淋巴结与血管,还能同时检出肝、脾、肾、胰腺等实质器官的受侵。最近,Dohner等研究了30例淋巴瘤病人MRI与骨髓活检的关系,除4例不符外,其余MRI与骨髓活检结果一致。认为MRI是确定淋巴瘤骨髓侵犯的一个敏感方法,MRI可确定霍奇金淋巴瘤及高度恶性NHL的骨髓侵犯,从而对骨髓形态学评估作一个补充。

16.6 淋巴结扫描

据报道对未经治疗的霍奇金淋巴瘤阳性诊断率为88%,并能发现普通X线无法显示的病灶。目前常用的是核素(Ga)扫描。Ga-67扫描有助于识别隐伏的霍奇金淋巴瘤,尤其可证实具有残余X线摄影异常的病人的持续病变。但是,镓扫描偶有假阳性假阴性结果,可高至30%~50%。PET成像技术目前处于初步阶段,但具有应用前景(表4)。

16.7 99mTc全身骨扫描

其原理是将放射性核素99mTc标记在PL上作为示踪剂,利用PL高度聚集于肝、脾、淋巴、骨髓等网状内皮系统的特点,用γ相机进行体外显像。由于骨髓网状内皮细胞吞噬胶体的活性与骨髓造血组织总活性水平相平行,故骨髓摄取99mTc-PL的量能够间接反应各部分骨髓造血组织的活性水平。患者全身性骨髓的异常和其功能状态可由骨髓γ显像片直接显示。故骨髓显像对于了解恶性淋巴瘤患者骨髓功能活性水平,寻找骨髓受侵病灶,选择穿刺定位和合理治疗间隔,并随访观察,均有重要临床价值。

17 霍奇金病的诊断

淋巴结肿大、间歇性发热及皮肤剧痒为本病的叁大表现,因此出现此类情况时要考虑到本病,应及时做淋巴结或皮肤活检,切片中找到典型R—S细胞有助于确诊。为了做到适当的分期,除要求有完整的病史、体检及化验检查外,应做X线平片、下腔静脉及下肢淋巴结造影检查及CT扫描等,并结合活检进行分期。

17.1 确诊主要依赖病变淋巴结或肿块的病理活检检查

值得注意的是,淋巴结或结外淋巴组织的组织学诊断也常有困难,有些有经验的病理学家认为,误诊率可达25%。因此,对疑难病例,有时也要参考临床表现及发展的经过,此时应由临床医师与病理学家共同进行讨论,可能有助于提高确诊率。表6。

表6 霍奇金病(193例)病理与临床分期的比较

17.2 分期

对分期方法的完整了解,对于指导完成有效而全面的有关诊断方面的检查工作至关重要。作为分期所进行的各种实验室检验,必须因人而异地选用,而不是不加考虑地完成。目前在早期霍奇金淋巴瘤常规分期中建议应用的方法概括于下表7中,除了诊断性研究外,还应当测定全血细胞计数、血清生化和红细胞沉降率(ESR)。欧洲和加拿大研究中已将ESR作为早期霍奇金淋巴瘤的重要预后指标。值得注意的是,骨髓活检检出率很低所以在具有正常血细胞计数的无症状早期病人在一般不行骨髓活检。

表7 早期霍奇金淋巴瘤分期研究

在霍奇金病的每一期中,存在一组根据其病变部位、瘤块大小和症状的轻重而具有预后较好或更差的患者。目前常用的霍奇金淋巴瘤分期方法是1971年在Ann Arbor会议上通过的标准(表8)。Ann Arbor分类法中规定的这些与预后有关的因素,以及分期中的亚类所具有的重要性,已越来越多地被人们所认识,因为治疗的方法现在是根据每位患者的临床情况而有针对性地选用。在有关E类病损和ⅢA期的患者的预后和治疗意义上存在不同意见。例如,病理分期属ⅢA可被进一步分为:①预后良好的腹部病变只限于上腹部淋巴结和(或)脾脏的Ⅲ1组;②预后略差者;其病变已延及下腹部中包括腹主动脉旁、髂窝,或腹股沟等处淋巴结的Ⅲ2组。

表8 Ann Arbor分期

非常局限的结外淋巴样细胞恶变,或延及邻近组织,但仍在主要淋巴聚集地附近,用E表示。Ⅳ期病变指结外器官弥漫受侵,如肝脏。如果有一个或多个淋巴系统以外的器官受侵的病理证据,则用以器官的代表字母并注明(+)表示。S代表脾脏,骨髓(M)、肺实质(L)、胸膜(P)、肝脏(H)、骨髓(O)、皮肤(D)等,分别以相应字母注明。

1989年Cotswald淋巴细胞消减型会议将Ann Arbor分期予以补充、修改,此分期更明确地指出在任何一期中肿瘤负荷与预后的影响。如果治疗后有残余,又不能区分是良性还是恶性,则用Cru标记。此分期主要用于霍奇金病,非霍奇金淋巴瘤也可参考应用。1991年建议使用的Cotswald分期系统(表9),与Ann Arbor相同,也分为4期。然而,Cotswald分期作了许多修改,如Ⅲ期中的解剖分期。Cotswald分期中Ⅰ期和Ⅱ期与Ann Arbor相同,Ⅲ期病变累及横膈两侧淋巴结,根据解剖部位进一步分亚组。病变处于Ⅲ期局限于上腹部,包括脾脏、脾门淋巴结、腹腔淋巴结、肝门淋巴结。则定为Ⅲ1期。病变处于Ⅲ期,腹腔淋巴结累及包括腹主动脉旁、髂部或腹股沟淋巴结为Ⅲ2期。内脏受累为Ⅳ期病变,如肺、肝或骨髓侵犯等,而非病变淋巴结的直接蔓延。来自于病变淋巴结的直接蔓延,如纵隔肿块直接扩散蔓延至肺定为ⅡE期。A或B症状定义同Ann Arbor分期。

表9 霍奇金病 Cotswald分期

大肿块为纵隔肿块大于胸腔直径1/3以上,或任何淋巴结肿块最大直径>10cm以上,以X表示。CS和PS分别指临床分期和病理分期。美国癌症联合会1993年对霍奇金淋巴瘤进行了临床分期(表10)。

表10 美国癌症联合会(AJCC)(1993)分床分期

分期的各项检查及意义:

(1)常规检查项目:

①病史与体检:活体组织标本的检查与复审。

②实验室检查:血细胞计数,血沉,尿素氮尿酸电解质,肝功能测定;骨髓液抽吸与活检;血清乳酸脱氢酶(LDH)及β2-微球蛋白水平;脑脊液检查常规及涂片找恶性细胞;人免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒血清学检查;如果有胸腔积液、腹腔积液、心包腔积液则予穿刺抽液查常规并涂片查肿瘤细胞;分子生物学检测,如PCR扩增、流式细胞仪检测,以断定病变是单克隆还是多克隆,以及分析DNA的质与量。

③腹部和盆腔B超声检查:B超声检查的优点与不足与CT扫描类似,但其特殊优点是没有放射线的危害,可经常、反复使用。另外,对腔内积液者,可以用B超定位,尤其包裹性积液,定位后能为临床医师指示最佳穿刺部位。

放射学检查:胸部摄影,胸正侧位片仍为一种最基本和常用的检查方法。可发现较明显的纵隔、肺门淋巴结肿大和肺部及胸膜病变。侧位片对于发现隆突下和内乳淋巴结较有帮助,当纵隔淋巴结病变较大时,侧位片亦可对其在前、中纵隔的分布有一估计,并观察气管是否有受压移位;静脉尿道造影;CT扫描为淋巴瘤分期的首选影像方法,包括颈部、胸部、腹部与盆腔的CT扫描;磁共振检查,磁共振成像(MRI)的诊断价值与CT类似,其比CT扫描的优点是只需接受放射线,对骨骼及颅脑的影像较CT扫描清晰,而对内脏器官的效果则不如CT,当患者对碘造影剂过敏时,MRI不仅容易鉴别淋巴结与血管,还能同时检出肝、脾、肾、胰腺等实质器官的受侵,而且在骨髓异常信号区活检以提高阳性率等方面有应用前景。

⑤必要时检查项目:剖腹探查,淋巴结与肝脏活检,脾脏切除;骨骼放射摄影,放射性核素骨显像;正电子发射断层扫描(C-PET),可全身立体成像,不易遗漏病灶。

(2)淋巴检查:淋巴造影可以显示淋巴结的内部结构。有利于发现未增大的病变淋巴结,并能鉴别肿瘤或良性病变所致淋巴结肿大。但显示范围局限,有些淋巴结不能显影,不能显示内脏。胸腹部CT扫描显示病变范围全面,能显示淋巴造影不能显示的淋巴结组与内脏。但不能观察内部结构,只能以大小或密度辨别正常或异常。

(3)剖腹探查在分期中的价值:能了解较小病灶与病变性质;增加对病程发展与扩展方式的了解;脾切除便于以后的放疗,减少左侧放疗并发症。但手术本身有一定的并发症,甚至导致死亡。脾切除影响机体的免疫功能。对Ⅵ期患者的必要性不大。但近10多年来,由于诊断技术的进展,可以用CT、MRI、B超声等检查了解深部脏器及淋巴结情况,剖腹探查分期已显得不那么重要了。剖腹探查分期同时切脾,对病人有一定损害,手术死亡率约为0.1%,也有报道更高的死亡率。此外有一些合并症,如感染、膈下脓肿肺栓塞、胃肠道出血、溃疡肺炎等,所以剖腹探查手术应持慎重态度。

(4)肝脏活检:霍奇金病肝侵犯通常见于以下患者:淋巴造影时部位较高的主动脉旁淋巴结阳性,脾肿大的患者病理为淋巴细胞削减型或混合细胞型。这些患者应作肝脏活检。经皮肝脏穿刺能发现20%左右患者有肝侵犯,肝穿刺阳性再作腹腔镜检查可增加10%的阳性率。腹腔镜能在直视下作多次针吸活检。此外,腹腔镜也能看到胃、肠系膜、脾与脾门的病变,并发症比剖腹探查术低,对肝侵犯的诊断率不亚于剖腹探查术。

(5)核素67Ga扫描:镓能被存活的肿瘤细胞摄取,镓的摄取量取决于组织学上的恶性程度和病变是否活动。据报道对于胸部的活动期病变,敏感性、特异性和准确性可超过90%。对于腹部病变,因为镓从肠道排泄,故可靠性较差,对腹膜后淋巴结的敏感性为10%~60%。扫描前静脉注射67Ga 148MBq(4mCi),注射后72h内完成扫描。为了清洁肠道,扫描前一天晚上与当天清晨,口服泻药。主要用于鉴别治疗后纤维变与肿瘤残存或复发。

18 鉴别诊断

近年来,有两类淋巴瘤:即富T细胞/组织细胞性大B细胞性淋巴瘤(T/HRL-BCL)和T细胞ALCL被发现与霍奇金淋巴瘤有明显的形态学上的重叠,从而引起鉴别诊断上的困难。其次,伴有间变性细胞学的DLBCLs可能难以与Ⅱ期LDHI或NSHL相鉴别。

18.1 富T细胞/组织细胞性大B细胞性淋巴瘤(T/HRLBCL)

在过去几年中,几个研究组报道了与弥漫性LPHL或MCHL形态学特征相近的一种少见的淋巴瘤,以小T淋巴细胞和表达B细胞抗原的分散的大肿瘤细胞为主。典型病人表现为进展性病程,预后差。这些病例现被命名为富组织细胞或富T细胞性大B细胞性淋巴瘤。T/HRLBCL究竟构成一个独特的疾病或仅仅是NLPHL的一个进展性变异型尚不明确,但由于它具有进展性临床病程,所以应与NLPHL或经典霍奇金淋巴瘤区分。

T/HRLBCL是一种弥漫性肿瘤。具有富淋巴细胞性背景,伴有类上皮样组织细胞小簇和分散的大单核细胞,提示为LP或经典霍奇金淋巴瘤。这种大细胞可类似于爆米花样细胞、免疫细胞和中心母细胞或三者都相似。

肿瘤细胞表达CD20和其他全B抗原,胞质轻链可表达也可不表达,采用Southern杂交印迹方法或全切片PCR技术可检测到免疫球蛋白基因重组。但也可能检测(-)。类似NLPHL,它们常为EMA ,但CD15-、CD30- 和EBV-。背景淋巴细胞为CD57- 的T细胞,缺乏FDC聚集。

在与NLPHL鉴别诊断方面,大细胞的免疫表型的价值是有限的,因为二者的免疫表型很相似;但在T/HRLBCL往往容易检测到Ig轻链。此外.对CD20进行染色可显示结节形状和富B细胞背景,有利于NLPHL的诊断。滤泡中有FDC聚集(CD21 )和存在大量CD57  细胞同样提示NLPHL。在鉴别T/HRLBCL与经典霍奇金淋巴瘤时,免疫表型的检测是必要的,有帮助的。如果大细胞表达CD20,而不表达CD15和CD30,诊断倾向于T/HRLBCL,若表达CD15或CD30则提示经典霍奇金淋巴瘤。若诊断为经典霍奇金淋巴瘤的病例仅表达CD20,则其预后比表达CD15和(或)CD30,CD20 /- 的霍奇金淋巴瘤病例明显不佳(表11)。

表11 霍奇金淋巴瘤的鉴别诊断

18.2 间变性大细胞性淋巴瘤(ALCL)

间变性大细胞性淋巴瘤是一种以恶性大细胞为特征的淋巴瘤,具有明显的核仁和丰富的胞质,可类似单核或多核的RS细胞变异型。肿瘤细胞呈黏附性生长,常侵犯淋巴结窦。此外肿瘤细胞通常比RS细胞小。核仁较不明显,常为豆形或马蹄形,核仁外周无晕轮。与单核RS细胞的圆形细胞核相反,ALCL的肿瘤细胞具有一个明显的核旁核窝。ALCL在年龄分布上呈双峰曲线,在儿童和成人各有一个发病高峰。虽然ALCL临床上呈侵袭性,但它典型的具有良好的治疗反应。尤其是儿童。由于ALCL的治疗和霍奇金淋巴瘤不同。所以正确的诊断非常重要。

18.3 慢性淋巴结炎

一般的慢性淋巴结炎多有感染灶,有急性期,如足癣感染,可致同侧腹股沟淋巴结肿大,或伴红、肿、热、痛等急性期症状,或只有淋巴结肿大伴疼痛。急性期过后,淋巴结缩小,疼痛消失。而慢性淋巴结炎的淋巴结肿大一般约0.5~1.0cm,质地较软、扁、多活动。与之相反,霍奇金淋巴瘤肿大淋巴结具有大、丰满、质韧的特点,必要时需切除活检。

18.4 急性化脓性扁桃体炎

除有不同程度的发热外,扁桃体多为双侧肿大,红、肿、痛,且其上附有脓苔,扪之质地较软,炎症控制后,扁桃体可缩小。而霍奇金淋巴瘤侵及扁桃体,可双侧也可单侧,也可不对称的肿大,扪之质地较硬、韧,稍晚则累及周围组织,有可疑时可行扁桃体切除或活检行病理组织学检查。

18.5 淋巴结结核

淋巴结结核为特殊慢性淋巴结炎.肿大的淋巴结以颈部多见,多伴有肺结核,如果伴有结核性全身中毒症状,如低热、盗汗、消瘦乏力等则与霍奇金淋巴瘤不易区别;淋巴结结核之淋巴结肿大,质较硬、表面不光滑,质地不均匀,或因干酪样坏死而呈囊性,或与皮肤粘连。活动度差,OT试验呈阳性反应。淋巴结穿刺或活检可找到郎汉斯细胞或上皮样细胞。

值得注意的是,霍奇金淋巴瘤病人可以患有结核病,这可能是由于长期抗瘤治疗、机体免疫力下降,从而易患结核等疾患,因此临床上应当提高警惕。我国医学科学院肿瘤医院曾有一例霍奇金淋巴瘤患者,经抗肿瘤治疗后缓解一段时间,但后来持续低热、双肺门有放射状阴影,经抗炎、抗真菌治疗无效,而怀疑霍奇金淋巴瘤复发,给予化疗,最后尸检证实为结核,未找到霍奇金淋巴瘤证据。

18.6 结节病

结节病多见于青少年及中年人,多侵及淋巴结,可以多处淋巴结肿大,常见于肺门淋巴结对称性肿大,或有气管旁及锁骨上淋巴结受累,淋巴结多在2cm直径内,质地一般较硬,也可伴有长期低热。结节病的确诊需取活检,可找到上皮样结节,Kein试验在结节病90%呈阳性反应,血管紧张素转换酶在结节病人之淋巴结及血清中均升高。

18.7 组织细胞性坏死性淋巴结炎

组织细胞性坏死性淋巴结炎在中国多见,多为青壮年,临床表现为持续高热,但周围血之白细胞数不高,用抗生素治疗无效,酷似恶性网织细胞增生症。组织细胞性坏死性淋巴结炎之淋巴结肿大,以颈部多见,直径在1~2cm,质中或较软,不像霍奇金淋巴瘤的淋巴结。确诊需行淋巴结活检,本病经过数周后热退而愈。

18.8 Castleman病

Castleman病是一种少见的慢性淋巴结增生性疾病,临床分为局灶性和多中心性。局灶型以单个胸、腹腔或浅表淋巴结缓慢性肿大,直径多为3~7cm。以胸腔内特别是纵隔最常见,其次为颈部、腋下、腹部,亦可见于结外组织。多中心型以多处淋巴结缓慢增大,形成巨大肿块,伴有全身症状。实验室检查示:贫血(100%)或同时有白细胞、血小板计数降低,多克隆免疫球蛋白增高,ESR增快,类风湿因子抗核抗体可阳性。淋巴结穿刺见血管显著增生和透明样变或伴浆细胞增多。

18.9 白血病

从血及骨髓象即可作出诊断,但究竟为淋巴细胞白血病还是淋巴瘤累及骨髓需结合病史、临床及实验室检查进行鉴别。临床上一般以淋巴结肿痛为主要症状者称为淋巴瘤,当出现白血病血象者即认为淋巴瘤合并白血病。

18.10 淋巴结转移癌

淋巴结转移癌有原发病灶的表现。淋巴结活检有助于鉴别。

19 霍奇金病的治疗

19.1 治疗常规

霍奇金病一般按临床分期采用化疗和放射治疗。

(1)ⅠA和ⅡA期首选放射治疗(次全淋巴结照射或区域照射)。

(2)ⅠB、ⅡB和ⅢA期首选全淋巴结照射。

(3)ⅢB期和LD亚型首选化疗,以后可酌情进行放射治疗。

(4)纵隔大肿块(横径>1/3胸腔横径)应先作化疗2周期,肿物缩小后再放疗。

(5)Ⅳ期病人以化疗为主,目前为多数学者接受的治疗方案(图1)。

图1 霍奇金病的治疗程序

①剂量:每4~6周40~44Gy。

②照射野:次全淋巴结(STLI)照射膈上病变采用斗篷野和全肋形野照射,膈下病变采用倒丫野和斗篷野。全淋巴结(TLI)照射即斗篷野加倒丫野。

③儿童患者由于处于发育期:为了防止放射引起的发育障碍,放疗剂量应适当降低,照射野也适当限制,如改为局部扩大野。

根据不同年龄剂量调整如下:<5岁 20Gy,5~10岁 25Gy,11~15岁 30Gy。早期霍奇金病通过照射可取得良好根治性效果。美国Stanford大学的结果如表12。近年来对于早期霍奇金病由于治愈率高和减少第2原发癌的发生,治疗趋向保守。适当病例可以进行区域性照射加化疗,远期结果和全淋巴结照射相同。

表12 Ⅰ、Ⅱ期霍奇金病放射治疗的结果

19.2 化学治疗

随着新药的增多,特别是近20年来联合化疗的发展和经验的积累,霍奇金病的化疗效果已有明显提高。常用化疗方案如表13。

表13 霍奇金病的常用化疗方案

约75%~80%的霍奇金病病人通过MOPP治疗可达完全缓解,约60%~65%的病人可得治愈。ABVD作为与MOPP不交叉耐药的补充治疗,可在一定程度上提高MOPP的疗效(表14,15)。

经多年的临床研究,ABVD方案对男性生殖细胞的抑制较MOPP轻,为暂时性;第2原发尤其是急性白血病很少。进一步研究,意大利学者比较了半程MOPP加半程ABVD即MA/MA比全程MOPP加全程ABVD,即MM/AA的结果,完全缓解率均为90%,5年无病生存率前者为78%,后者为72%,也无显著区别。

MOPP-ABV方案取消了达卡巴嗪氮烯咪胺),多柔比星阿霉素)剂量加到35mg/m2,给药方法也有一定改善,通过170例7年随访说明:①完全缓解率84%,②7年生存率80%,③7年无病生存率65%,与MOPP-ABVD无明显区别,但病人耐受性较好。欧洲新设计的CHLVPP/EVA方案:苯丁酸氮芥瘤可宁)6mg/m2口服,丙卡巴肼(甲基苄肼)90mg/m2口服,泼尼松龙50mg口服,第1~7天;VP-16 75~100mg/m2,口服,第1~5天;长春新碱1.4mg/m2静脉注射,第1天;长春碱6mg/m2和多柔比星(阿霉素)50mg/m2静脉注射,第8天。通过701例5年随访说明:5年生存率92%,5年无病生存率85%,但病人发生急性粒细胞白血病和MDS的相对较少。

20 预后

从上述讨论,不难看出通过适当的治疗多数霍奇金病可能治愈。除了注意前述的治疗原则以外,应注意以下两方面:

20.1 复发病人的处理

对于初次治疗失败或治疗后复发的病人,应采取特殊的强化处理。这些病人的肿瘤细胞大都具有一定抗药性,甚至具有多药耐药基因(mdr)和P糖蛋白的表达。因此,选用互不交叉耐药的化疗如ABVD方案及高剂量化疗加自体骨髓移植粒细胞-集落刺激因子G-CSF)可取得较好的疗效。Armitage等和Carella等报道,这样治疗的病人可有35%~45%长期生存。造血干细胞输注也已取得一定结果,但远期疗效有待观察。目前认为,这样的治疗主要适用于第1次治疗缓解期不是1年的霍奇金病病人,不适于年迈、一般状况不佳、多处病变且对常规化疗抗拒的病人。

20.2 治疗的远期并发症

由于有效的治疗可使多数病人长期生存,化疗及(或)放疗的远期并发症值得注意。其中比较重要的有:

20.2.1 (1)急性粒细胞白血病(AML

发生于治疗后2~10年,可有多种分子生物学异常,特别是第5和第7染色体。目前一般认为:①单放射很少引起AML;②MOPP 6周期治疗的病人在10年内发生AML的风险为1.5%~3.0%;③ABVD单用也很少引起AML;④有些报告认为烷化剂与放疗有协同作用,美国NCI统计在应用MOPP方案治疗的霍奇金病病人中,14例发生AML,其中13例为合并放疗的病人。发生AML的风险在5年为3%,10年为10%,高峰为治疗后6年。这组霍奇金病病人AML的发生率为正常人的96倍。意大利米兰的报告单用MOPP治疗的病人12年积累发生AML的占1.4%;MOPP加放疗的为10.2%;先做放疗以后再用MOPP解救的病人为15.5%。但最近的报告则说明这种协同效应并不明显。⑤霍奇金病病人治疗后10~12年,发生AML的风险恢复到正常。因之烷化剂如氮芥、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、亚硝脲类、丙卡巴肼是主要引起AML的药物。

20.2.2 (2)NHL

长期生存的霍奇金病病人发生NHL已屡有报道。多数为中度恶性结外NHL,特别是原发于消化道B细胞NHL。我院1243例霍奇金病中有2例分别在治后6年和12年发生NHL。

20.2.3 (3)其他实体瘤

也有一定程度的增多,特别是照射区域如甲状腺癌等。

21 霍奇金病的预防

由于霍奇金病的病因尚不十分明确,所以预防的方法不外:①尽可能减少感染,避免接触放射线和其他有害物质,尤其是对免疫功能有抑制作用的药物;②适当锻炼,增强体质,提高自身的抗病能力。

22 相关药品

氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松、肿瘤坏死因子、胶原、尿素、达卡巴嗪、阿霉素、苯丁酸氮芥、泼尼松龙、长春碱

23 相关检查

浆细胞、血清铁、血清铁蛋白、血清碱性磷酸酶、血清乳酸脱氢酶、红细胞沉降率、尿素氮

霍奇金病相关药物


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  • 评论总管
    2019/8/19 14:25:36 | #0
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