热词榜

赫珀特病

广告
广告
医学百科提醒您不要相信网上药品邮购信息!
特别提示:本文内容仅供初步参考,难免存在疏漏、错误等情况,请您核实后再引用。对于用药、诊疗等医学专业内容,建议您直接咨询医生,以免错误用药或延误病情,本站内容不构成对您的任何建议、指导。本站不出售任何药品、器械,也不为任何药品、器械类厂家提供宣传服务。药品类信息为研究性资料,仅供专业人士参考,请不要依据本站信息自行用药。

目录

这是一个重定向条目,共享了多发性骨髓瘤的内容。为方便阅读,下文中的多发性骨髓瘤已经自动替换为赫珀特病,可点此恢复原貌,或使用备注方式展现

1 概述

赫珀特病(multiple myeloma,MM)是起源于骨髓浆细胞的恶性疾病[1],是恶性浆细胞病中最常见的一种类型,又称骨髓瘤浆细胞骨髓瘤Kahler病。好发于老年人[1]。是一种较常见的恶性肿瘤[1]。虽然早在1844年已有人对赫珀特病作出描述,但直到1889年经Kahler详细报告病例后,赫珀特病才普遍为人们所了解和承认。

赫珀特病的特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。恶性浆细胞无节制地增生、广泛浸润和大量单克隆免疫球蛋白的出现及沉积,正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白分泌受到抑制,从而引起广泛骨质破坏、反复感染贫血高钙血症、高黏滞综合征、肾功能不全等一系列临床表现并导致不良后果。

具有合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞发生恶变,大量单克隆免疫球蛋白(IgC、IgAIgDIgMIgE)或凝溶蛋白(Bence Jones protein,游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生[1]。赫珀特病常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害,而且对细菌性感染的易感性增高,正常免疫球蛋白的生成受抑[1]。发病率估计为(2~3)/10万,男女比例为1.6:1,大部分患者年龄>40岁[1]

赫珀特病病因不明。常见于中老年,多数为50~60岁之间。发病率随年龄增长而增高。40岁以下的患者少见。男性比女性多见。本病的年发病率约为3/10万。约占造血系统肿瘤的10%,为所有癌肿的1%左右。本病的自然病程6~12月,现今化疗有效率可达60~70%,生存期延长。

2 疾病名称

赫珀特病

3 英文名称

multiple myeloma

4 赫珀特病的别名

Kahler病;骨髓瘤;多发性骨髓瘤;赫珀特氏病;浆细胞骨髓瘤

5 疾病分类

皮肤科 > 皮肤肿瘤 > 皮肤淋巴网状组织肿瘤及白血病 > 皮肤B细胞淋巴瘤

肿瘤科 > 皮肤肿瘤 > 皮肤淋巴网状组织肿瘤及白血病 > 皮肤B细胞淋巴瘤

血液科 > 白细胞疾病

6 ICD

C90.0

7 赫珀特病的流行病学资料

赫珀特病的发病率在不同国家、种族之间有所不同。英、美等国白种人男性发病率为2.0/10万~3.1/10万人口,白种人女性发病率2.0/10万~2.5/10万人口,黑种人男性发病率为4.8/10万~7.4/10万人口,黑种人女性发病率4.3/10万~4.7/10万人口。本病在亚洲人种的发病率较低,如在日本男性的发病率为0.9/10万~1.1/10万人口,女性为0.6/10万~0.8/10万人口。新加坡华人的发病率男性为0.8/10万人口,女性为0.7/10万人口。本病在我国的确切发病率尚待调查。MM约占全部恶性肿瘤的1%,约占造血系统恶性肿瘤的10%。

近几年来,赫珀特病的发病率在包括我国在内的许多国家都呈上升趋势,即每年诊断的病例数较前增多。但是进一步的调查研究表明,虽然有本病实际发病率确有增加的因素,但也有由于医疗仪器的进步和诊断技术的提高使检出病例增多的缘故。北京协和医院分析1931~1995年收治本病患者的资料,发现20世纪50年代前诊断为MM者仅寥寥数例,60年代前后诊断为MM的例数也很有限,但在70年代至80年代初期,由于蛋白电泳免疫电泳、免疫球蛋白定量等诊断技术的推广应用,使诊断赫珀特病的病例数显著增多,自80年代中期以后,病例的增加不再像以往明显。国外也有相同的报道。

赫珀特病是中老年疾病。男性患者稍多于女性。欧美国家患者的中数发病年龄约为65岁,男女之比约为1.5∶1。我国患者的发病年龄较欧美患者年轻,中数发病年龄为53岁。发病年龄高峰在欧美国家是70~80岁,而在我国是45~55岁。北京协和医院统计125例MM的中数发病年龄为52.9岁,全部病例均>30岁,其中114例(91.2%)>40岁。男女之比为1.8∶1。上述资料与国内其他报告相近。

8 赫珀特病的病因

赫珀特病的病因迄今尚未完全明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示,电离辐射、慢性抗原刺激遗传因素、病毒感染、基因突变可能与赫珀特病的发病有关。赫珀特病在遭受原子弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群的发病率显著高于正常,而且接受射线剂量愈高,发病率也愈高,提示电离辐射可诱发本病,其潜伏期较长,有时长达15年以上。据报告化学物质石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品塑料橡胶类的长期接触可能诱发本病,但此类报告大都比较零散,尚缺乏足够令人信服的证据。临床观察到患有慢性骨髓炎胆囊炎、脓皮病等慢性炎症的患者较易发生MM。动物试验(向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料)证明慢性炎症刺激可诱发腹腔浆细胞瘤。MM在某些种族(如黑色人种)的发病率高于其他种族,居住在同一地区的不同种族的发病率也有不同,以及某些家族的发病率显著高于正常人群,这些均提示MM的发病可能与遗传因素有关。病毒与MM发病有关已在多种动物试验中得到证实,早先有报告EB病毒与人赫珀特病发病有关,近年来又报道Human Herpes Virus-8(HHV-8)与MM发病有关。但是究竟是偶合抑或是病毒确与MM发病有关,尚待进一步研究澄清。MM可能有多种染色体畸变及癌基因激活,但未发现特异的标志性的染色体异常。染色体畸变是否是MM发病的始动因素,尚待研究证实。恶性肿瘤是多因素、多基因、多步骤改变导致的疾病,MM也不例外。

9 赫珀特病的发病机

关于骨髓瘤细胞的起源,最初依据细胞形态及分泌免疫球蛋白的特点,认为源于浆细胞的恶变。尔后的免疫学分子生物学研究提示骨髓瘤细胞起始于早期前B细胞(pre-B cell)恶变,其根据是MM患者除有单克隆恶变浆细胞外,尚有单克隆淋巴细胞,该淋巴细胞表面的免疫球蛋白及免疫球蛋白基因重排与瘤细胞相同,早期前B细胞胞质IgM可与抗M蛋白抗体发生特异结合反应。但是,近年来的研究又发现骨髓瘤细胞不仅具有浆细胞和B细胞特征,而且还表达髓系细胞、红系细胞、巨核细胞及T细胞表面抗原。还有研究提示T细胞和B细胞的共同前体细胞发生了与瘤细胞相同的免疫球蛋白基因重排,某些MM患者的T细胞亚群能和M蛋白发生特异交叉反应。基于上述研究发现,目前认为MM瘤细胞虽然主要表达B细胞——浆细胞特点,但其起源却是较前B细胞更早的造血前体细胞(hematopoiesis precursor cell)的恶变。

至于造血前体细胞发生恶变的机制,目前尚未完全阐明。有众多证据表明MM的发生与癌基因有关。对诱导产生的小鼠浆细胞瘤的研究发现,90%鼠发生染色体易位,而断裂点几乎都出现在癌基因C-MYC区,形成重组C-MYC(rC-MYC)并得到表达,提示鼠浆细胞瘤与C-MYC有关。在MM患者中已发现有C-MYC基因重排、突变mRNA水平升高。癌基因N-RAS或K-RAS突变见于27%(18%~47%)初诊MM病例及46%(35%~71%)治疗后MM病例。N-RAS突变可导致瘤细胞缺失IL-6条件下,被其他造血因子激活而增殖并减少凋亡。P21的高水平见于部分MM患者,P2l是癌基因H-RAS的产物,表明部分MM患者有癌基因H-RAS的高表达。在动物试验中,将点突变激活的H-RAS基因植入EB病毒感染的人B细胞,结果导致B细胞转化为恶性浆细胞,表现出能在半固体培养基生长,以及使裸鼠生长肿瘤并分泌大量IgM等恶性浆细胞特征。对MM的染色体研究,虽未发现具有标记性的染色体异常,但已肯定出现在MM的一些染色体异常并非是随机性的,其中1,14号染色体重排最为常见。其次3,5,7,9,11号染色体的三体性和8,13号染色体的单体性,以及6号染色体长臂缺失。也较多见于MM。已有研究证明6号染色体长臂缺失与破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor OAF)及肿瘤坏死因子(TNF)生成增多有关,7号染色体异常与多药耐药基因(MDR1)表达有关,8号染色体异常与C-MYC癌基因激活有关。因此,目前一般认为,放射线、化学物质、病毒感染等因素可能引起基因突变或染色体易位,激活癌基因,如点突变激活H-RAS和基因重排,激活C-MYC,导致肿瘤发生。关于染色体异常与癌基因的激活,以及癌基因激活与MM发病之间关系的研究目前正在深入研究之中。

淋巴因子细胞因子生长因子白细胞介素集落刺激因子与骨髓瘤的关系在近年来受到重视。B细胞的增生、分化、成熟至浆细胞的过程与多种淋巴因子有关:白细胞介素-1(IL-1)可激活IL-2基因表达;IL-2和IL-3促使早期B细胞增生、分化;IL-4可以激活休止期B细胞,促进B细胞增生;IL-5促使B细胞进一步增生、分化;IL-6刺激B细胞增生并最终分化为产生免疫球蛋白的浆细胞;IL-10可促进B细胞向浆细胞分化并直接刺激骨髓瘤细胞增生,但IL-10水平在MM中很低而在浆细胞白血白血病中显著升高,故推测IL-10与MM的晚期病变有关。其中IL-6受到特别注意,因为无论在体内还是在体外,IL-6均可促使浆细胞和骨髓瘤细胞增生,而处于进展期的赫珀特病患者体内,尤其是骨髓中IL-6水平显著高于正常。有实验证明IL-6可促进BCL-XL表达,抑制瘤细胞凋亡。但是对于IL-6是来自正常组织的旁分泌还是骨髓瘤细胞的自分泌,尚存在着不同意见。有些研究者根据人骨髓瘤细胞株RPMI 8226和U266不分泌IL-6这一现象,提出升高的IL-6可能来自骨髓中单核细胞和间质细胞的旁分泌,而非瘤细胞的自分泌。然而多数研究者认为,尽管单核细胞、骨髓间质细胞、T细胞、内皮细胞、肾小球细胞、角化细胞均可分泌IL-6,但骨髓瘤细胞(包括不同株的RPMI 8226和U266)也可自行分泌IL-6。C反应蛋白(CRP)的水平受IL-6的调节,当IL-6水平升高时,CRP水平也随之升高,故CRP水平可间接反映IL-6水平。MM患者的CRP水平常升高。根据多种淋巴因子,尤其是IL-6,是B细胞——浆细胞的生长因子和分化因子,进展性赫珀特病患者骨髓中IL-6水平异常升高,因而推测IL-6等淋巴因子分泌的调节异常可能与MM的发病有关。基于此点,有人试用IL-6抗体治疗MM,疗效尚待评估

溶骨性病变是赫珀特病的重要特征之一。目前认为,溶骨性病变主要并非由瘤细胞直接侵蚀骨质引起。而是由瘤细胞分泌一些因子激活破骨细胞所致,这些因子包括IL-1、淋巴细胞毒素、肿瘤坏死因子(TNF)以及破骨细胞激活因子(OAF),OAF的活性需经IL-1、淋巴细胞毒素、TNF介导。这些因子能够激活破骨细胞,导致骨质疏松、骨质破坏。另有研究指出,6号染色体长臂缺失可促使TNF、OAF增多,加重溶骨性病变。干扰素γ肾上腺皮质激素则可抑制这些因子的产生。

赫珀特病的多种多样的临床表现是由于恶变克隆浆细胞无节制地增生、浸润及其分泌的大量单克隆免疫球蛋白所引起:瘤细胞在原发部位骨髓的过度增生,导致骨髓造血功能抑制;瘤细胞广泛浸润可累及淋巴结脾脏肝脏、呼吸道及其他部位,引起受累组织器官的功能障碍:瘤细胞分泌的一些因子引起溶骨性病变及相关症状;瘤细胞分泌的大量单克隆免疫球蛋白出现于血中引起血液黏度增高及凝血因子功能障碍,而过量轻链自肾脏排泄引起肾脏损害,轻链沉积于组织器官造成淀粉样变性损害,而同时正常多克隆浆细胞增生和多克隆免疫球蛋白合成受到抑制,使机体免疫力减低,易招致继发感染。

赫珀特病最常见侵犯骨骼,病变骨的骨小梁破坏,骨髓腔内为灰白色瘤组织所充塞。骨皮质变薄或被腐蚀破坏,骨质变得软而脆,可用刀切开。瘤组织切面呈灰白色胶样,若有出血则呈暗红色。瘤组织可穿透骨皮质,浸润骨膜及周围组织。在显微镜下瘤细胞呈弥漫分布、间质量少,由纤细的纤维组织及薄壁血管组成。小部分肿瘤可有丰富的网状纤维。瘤细胞是不同分化程度的浆细胞,分化好者酷似正常成熟浆细胞,分化差者类似组织细胞,胞体较大,外形不规则,胞质蓝染,核旁空晕不明显,核大且染色质细致,含1或2个核仁。可见双核或多核瘤细胞。也有瘤细胞呈灶性分布者。骨髓外浸润多见于肝、脾、淋巴结及其他网状内皮组织,也见于肾、肺、心、甲状腺睾丸卵巢消化道、子宫肾上腺及皮下组织。部分病例(8%~15%)的瘤组织及脏器有淀粉样物质沉着,即免疫球蛋白轻链沉着,用刚果红染色,在普通光学显微镜下和旋光显微镜下分别呈示特殊绿色和二色性。用免疫荧光法可鉴定其为轻链。在此种淀粉样物质沉着周围有异物巨细胞反应。常见受累器官为舌、肌肉、消化道、肾、心肌、血管、关节囊及皮肤。

10 赫珀特病的临床表现

赫珀特病较少见。男多于女,大多发生在50~70岁。若因骨髓瘤细胞侵犯骨骼,肿瘤常发生于扁骨长骨,大多为多发性,可引起疼痛和压痛或病理性骨折;异常浆细胞增生可导致高球蛋白血症,引起血流滞缓,血管壁损伤,甚至凝血功能障碍,引起出血;同时由于干扰了正常免疫球蛋白的产生而容易感染,约半数病例以上反复肺部感染,约1/3病例有尿路感染。此外,浅表淋巴结特别是肝、脾常肿大。肿瘤也可发生于甲状腺、子宫,卵巢、睾丸、肾脏、肾上腺、胃肠道心脏脑膜和皮肤。皮肤损害可分为:①特异性损害:大多为结节,由肿瘤直接蔓延引起,偶或为转移性病灶的一部分。②非特异性损害:可表现为皮肤淀粉样蛋白沉积(伴内脏淀粉样蛋白沉积,见原发性系统性淀粉样变性),见于10%~15%患者;或冷球蛋白紫癜,约见于5%患者;或弥漫性血脂正常性扁平黄瘤;也可表现为秃发、鱼鳞病样皮损、红斑、色素沉着脂溢性皮炎样等。此外,也可因骨髓瘤细胞累及内脏而引起继发性皮损,如累及肾脏,可引起瘙痒、凹陷性水肿。波及肺脏,引起甲基半月嵴消失和杵状指神经神经节受累可引起带状疱疹,甚至因汗腺萎缩而产生无汗症。

10.1 骨痛

骨痛是本病的主要症状之一。疼痛程度轻重不一,早期常是轻度的、暂时的,随着病程进展可以变为持续而严重。疼痛剧烈或突然加剧,常提示发生了病理性骨折。据北京协和医院125例MM首发症状分析,80例(64.0%)以骨痛为主诉,骨痛部位以腰骶部最常见(28.0%),其次为胸肋骨(27.0%),四肢长骨较少(9.0%),少数患者有肩关节或四肢关节痛。绝大多数(90%~93%)患者在全病程中都会有不同程度的骨痛症状,但确有少数患者始终无骨痛。

除骨痛、病理骨折外,还可出现骨骼肿物,瘤细胞自骨髓向外浸润,侵及骨皮质、骨膜及邻近组织,形成肿块。在赫珀特病,这种骨骼肿块常为多发性,常见部位是胸肋骨、锁骨头颅骨鼻骨、下颌骨及其他部位。与孤立性浆细胞瘤不同的是,其病变不仅是多发的,而且骨髓早已受侵犯,并有大量单克隆免疫球蛋白的分泌。

10.2 贫血及出血倾向

贫血是本病另一常见临床表现。据北京协和医院125例分析,绝大多数(90%)患者都在病程中出现程度不一的贫血,其中部分(10.4%)患者是以贫血症状为主诉而就诊。贫血程度不一,一般病程早期较轻、晚期较重,血红蛋白可降到<50g/L。造成贫血的主要原因是骨髓中瘤细胞恶性增生、浸润,排挤了造血组织,影响了造血功能。此外,肾功不全、反复感染、营养不良等因素也会造成或加重贫血。

出血倾向在本病也不少见。北京协和医院125例中8例是以出血为首发症状而就医,而在病程中出现出血倾向者可达10%~25%。出血程度一般不严重,多表现为黏膜渗血和皮肤紫癜,常见部位为鼻腔牙龈、皮肤,晚期可能发生内脏出血及颅内出血。导致出血的原因是血小板减少和凝血障碍。血小板减少是因骨髓造血功能受抑,凝血障碍则因大量单克隆免疫球蛋白覆盖于血小板表面及凝血因子(纤维蛋白原凝血酶原,因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ等)表面,影响其功能,造成凝血障碍。免疫球蛋白异常增多使血液黏度增加,血流缓慢不畅,损害毛细血管,也可造成或加重出血。

10.3 反复感染

本病患者易发生感染,尤以肺炎球菌肺炎多见,其次是泌尿系感染败血症。病毒感染中以带状疱疹、周身性水痘为多见。北京协和医院125例中以发热、感染为主诉而就医者18例(占14.4%),其中多数系肺部感染。部分患者因反复发生肺炎住院,进一步检查方确诊为MM并发肺炎。对晚期MM患者而言,感染是重要致死原因之一。本病易感染的原因是正常多克隆B细胞——浆细胞的增生、分化、成熟受到抑制,正常多克隆免疫球蛋白生成减少,而异常单克隆免疫球蛋白缺乏免疫活性,致使机体免疫力减低,致病菌乘虚而入。此外,T细胞和B细胞数量及功能异常,以及化疗药物和肾上腺皮质激素的应用,也增加了发生感染的机会。

10.4 肾脏损害

肾脏病变是本病比较常见而又具特征性的临床表现。由于异常单克隆免疫球蛋白过量生成和重链与轻链的合成失去平衡,过多的轻链生成,相对分子质量仅有23000的轻链可自肾小球滤过,被肾小管重吸收,过多的轻链重吸收造成肾小管损害。此外,高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润,均可造成肾脏损害。患者可有蛋白尿、本-周(Bence- Jones)蛋白尿、镜下血尿,易被误诊为“肾炎”。最终发展为肾功能不全。肾功能衰竭是MM的致死原因之一。在大多数情况下,肾功能衰竭是慢性、渐进性的,但少数情况下可发生急性肾功能衰竭,主要诱因是高钙血症和脱水,若处理及时得当,这种急性肾功能衰竭还可逆转。

10.5 高钙血症

血钙升高是由于骨质破坏使血钙逸向血中、肾小管对钙外分泌减少及单克隆免疫球蛋白与钙结合的结果。增多的血钙主要是结合钙而非离子钙。血钙>2.58mmol/L即为高钙血症。高钙血症的发生率报告不一,欧美国家MM患者在诊断时高钙血症的发生率为10%~30%,当病情进展时可达30%~60%。我国MM患者高钙血症的发生率约为16%,低于西方国家。高钙血症可引起头痛呕吐、多尿、便秘,重者可致心律失常昏迷甚至死亡。钙沉积在肾脏造成肾脏损害,重者可引起急性肾功能衰竭,威胁生命,故需紧急处理。

10.6 高黏滞综合征

血中单克隆免疫球蛋白异常增多,一则包裹红细胞,减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集,二则使血液黏度尤其血清黏度增加,血流不畅,造成微循环障碍,引起一系列临床表现称为高黏滞综合征。常见症状有头晕、头痛、眼花视力障碍、肢体麻木、肾功能不全,严重影响脑血流循环时可导致意识障碍癫痫样发作,甚至昏迷。眼底检查可见视网膜静脉扩张呈结袋状扩张似“香肠”,伴有渗血、出血。因免疫球蛋白包裹血小板及凝血因子表面,影响其功能,加之血流滞缓损伤毛细血管壁,故常有出血倾向,尤以黏膜渗血(鼻腔、口腔、胃肠道黏膜)多见。在老年患者,血液黏度增加、贫血、血容量扩增可导致充血性心力衰竭发生。雷诺现象也可发生。

高黏滞综合征的发生既与血中免疫球蛋白浓度有关,也与免疫球蛋白类型有关。当血液黏度(血浆或血清黏度)超过正常3倍以上、血中单克隆免疫球蛋白浓度超过30g/L时,易发生高黏滞综合征。在各种免疫球蛋白类型中,IgM相对分子质量大、形状不对称,并有聚集倾向,故最易引起高黏滞综合征。其次,IgA和IgG3易形成多聚体,故也较易引起高黏滞综合征。

10.7 高尿酸血症

血尿酸升高>327μmol/L者在MM常见。北京协和医院MM 91例中,61例(67%)有高尿酸血症。血尿酸升高是由于瘤细胞分解产生尿酸增多和肾脏排泄尿酸减少的结果。血尿酸升高虽然很少引起明显临床症状,但可造成肾脏损害,应予预防和处理。

10.8 神经系统损害

瘤细胞浸润、瘤块压迫、高钙血症、高黏滞综合征、淀粉样变性以及病理性骨折造成的机械性压迫,均可成为引起神经系统病变和症状的原因。神经系统症状多种多样,既可表现为周围神经病和神经根综合征,也可表现为中枢神经系统症状。胸椎、腰椎的压缩性病理性骨折可造成截瘫。北京协和医院125例中12例有神经系统病变,周围神经病变3例、神经根损害3例、颅内损害2例、脊髓受压而致截瘫4例。

10.9 淀粉样变性

免疫球蛋白的轻链与多糖的复合物沉淀于组织器官中即是本病的淀粉样变性。受累的组织器官常较广泛,舌、腮腺、皮肤、心肌、胃肠道、周围神经、肝、脾、肾、肾上腺、肺等均可被累及,可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块或苔藓病、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻或便秘、外周神经病、肝脾肿大、肾功能不全,等等。淀粉样变性的诊断依赖组织活检病理学检查,包括形态学、刚果红染色及免疫荧光检查。欧美国家报告淀粉样变性在MM的发生率为10%~15%,而我国的发生率为1.6%~5.6%。由淀粉样变性损害正中神经引起的“腕管综合征”(carpal tunnel syndrome)在西方国家多见,而国内尚未见有报告。

10.10 肝脾肿大及其他

瘤细胞浸润、淀粉样变性导致肝脾肿大。肝大见于半数以上患者,脾大见于约20%患者,一般为肝、脾轻度肿大。淋巴结一般不肿大。少数患者可有关节疼痛,甚至出现关节肿胀、类风湿样结节,系骨关节发生淀粉样变性的表现。皮肤损害如瘙痒、红斑、坏疽样脓皮病、多毛仅见于少数患者。个别患者有黄瘤病,据认为是单克隆免疫球蛋白与脂蛋白结合的结果。

11 赫珀特病的并发症

11.1 骨折

病理性骨折,常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊柱骨骨折等。

11.2 高钙血症

骨髓瘤合并高钙血症在欧美患者中的发生率可达30%~60%,临床可表现为食欲不振、恶心、呕吐、烦渴性多尿、昏迷。

11.3 肾脏损害

肾脏损害是赫珀特病常见和重要的并发症,也是患者死亡的主要原因之一。

11.4 高黏滞综合征

在赫珀特病患者中发生率为10%,常表现视力下降、意识障碍、中枢神经系统紊乱、心衰等。

11.5 血液系统并发症

贫血、出血、血栓。

11.6 感染

赫珀特病在病程中可反复出现感染、发热。如皮肤感染、肺部感染等。

11.7 淀粉样变性

引起相应的临床表现,包括舌肥大、腮腺肿大、心肌肥厚、心脏扩大、腹泻、外周神经病、肝脾肿大等。

11.8 神经系统损害

赫珀特病合并神经系统损害的发病率28.6%~40%,包括脊髓压迫、神经根脊髓压迫等。

12 赫珀特病的诊断

赫珀特病的临床表现多种多样,且多变异型,易与其他疾病混淆,误诊及漏诊发生率较高。因此,制定赫珀特病的诊断标准有重要的临床意义。赫珀特病的诊断,需依据对患者的临床症状、体征及有关实验室检查(重点是骨髓象、M成分和骨质病变检查)的结果综合分析。

由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变,诊断主要依据以下三方面实验室检查[1]

①骨髓:出现一定比例的异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证实为骨髓瘤细胞[1]

血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰,又称M蛋白)或尿单克隆免疫球蛋白轻链(即尿本周氏蛋白)[1]

③无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松[1]

12.1 WHO诊断MM的标准

世界卫生组织(WHO)于2001年组织有关专家在审阅、参考已有的各家赫珀特病诊断标准之后,制定了赫珀特病(MM)的诊断标准。

(1)诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准,或者具有至少3项次要标准而且其中必须包括①项和②项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。

(2)主要标准:

①骨髓中浆细细胞增多(>30%)。

②组织活检证实有浆细胞瘤。

③M成分:血清IgG>3.5g/dl或IgA>2.0g/d1,尿本-周蛋白>1g/24h。

(3)次要标准:

①骨髓中浆细细胞增多(10%~30%)。

②M成分存在但水平低于上述水平。

③有溶骨性病变。

④正常免疫球蛋白减少50%以上:IgG<600mg/dl,IgA<100mg/dl,IgM<50mg/dl。

12.2 我国国内MM的诊断标准

我国的血液学家根据国内临床研究结果并参照国外诊断标准而制定。

(1)骨髓中浆细细胞>15%并有异常浆细胞(骨髓瘤细胞)或组织活检证实为浆细胞瘤。

(2)血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(M成分):IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgD>2.0g/L,IgE>2.0g/L,IgM>15g/L,或尿中单克隆免疫球蛋白轻链(本-周蛋白)>10g/24h。少数病例可出现双克隆或三克隆性免疫球蛋白。

(3)无其他原因的溶骨性病变或广泛性骨质疏松。

符合上述3项或符合(1) (2)或(1) (3)项,即可诊断为MM。但是诊断IgM型MM时,除符合(1)项和(2)项外,尚需具备典型的MM临床表现和多部位溶骨性病变。只具有(1)项和(3)项者属不分泌型MM,需进一步鉴别属不合成型抑或合成而不分泌型。对仅有(1)和(2)项者(尤其骨髓中无原浆、幼浆细胞者),须除外反应性浆细胞增增多和意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)。

综观国内、国外制定的MM诊断标准,可以归纳为3个方面:①骨髓中浆细细胞异常增生,必须强调不仅是浆细胞数量增多,而且必须有骨髓瘤细胞(原浆、幼浆细胞)出现。因为反应性浆细胞增增多增多症骨髓中浆细细胞可能>10%而达到20%~30%,但不会出现骨髓瘤细胞。②血和尿中出现单克隆免疫球蛋白或其轻链且水平较高。③骨质改变,即弥漫性骨质疏松和多发性溶骨性病变。符合上述3方面的病变或符合第①+②项或第①+③项病变均可诊断为MM。

12.3 关于M蛋白

几乎所有的诊断标准均把M蛋白的量作为MM诊断的重要指标之一,但许多医师往往忽略了正常免疫球蛋白的量,在MM诊断标准中,均强调了正常的免疫球蛋白的减少在MM诊断中的价值,如果M蛋白的量没有达到诊断标准,或没有检测到M蛋白,此时如果有正常免疫球蛋白的减少,同时骨髓浆细胞比例升高伴有形态异常,并有溶骨性损害,也应作出 MM的诊断。另外,某些慢性疾病,如风湿性疾病、感染、肾病,以及B细胞恶性疾病等均可能检测到M蛋白,并且骨髓浆细胞比例可能升高,应该特别注意的是,尽管此时出现M蛋白,但是正常的免疫球蛋白一般是正常的,而且这些疾病的M蛋白水平也不像MM那么高,更重要的是没有溶骨性损害,此种 M蛋白会随着原发病治疗的好转而下降[1]

12.4 分型

应用血清蛋白电泳、免疫电泳、轻链定量方法,可确定骨髓瘤细胞是否分泌单克隆免疫球蛋白以及所分泌的单克隆免疫球蛋白的类型。根据骨髓瘤细胞是否分泌和分泌的单克隆免疫球蛋白类型的不同,可将赫珀特病分为下述8个类型:

12.4.1 (1)IgG型

其单克隆免疫球蛋白的重链是γ链,轻链是κ链或λ链。IgG型是最常见的MM亚型,约占MM的50%左右。此型具有MM的典型临床表现。此外,正常免疫球蛋白减少在此型尤为显著,继发感染更为常见。

12.4.2 (2)IgA型

其单克隆免疫球蛋白的重链是α链,轻链是κ链或λ链。IgA型约占MM的15%~20%。除具有MM的一般表现外,尚有骨髓瘤细胞呈火焰状、IgA易聚集成多聚体而引起高黏滞血症、易有高钙血症和高胆固醇血症等特点。在血清蛋白电泳上,单克隆IgA所形成的M成分常处于α2区而非γ区。

12.4.3 (3)轻链型

其单克隆免疫球蛋白是单克隆κ链或单克隆λ链,而重链缺如。此型约占MM的15%~20%。由于轻链的分子量仅23000,远小于血清白蛋白(分子量69000),故在血清蛋白电泳上不出现M成分,必须应用免疫电泳和轻链定量测定,方可发现患者血和尿中存在大量单克隆轻链(尿本-周蛋白阳性)。此型瘤细胞常分化较差,增殖迅速,骨骼破坏多见,肾功能损害较重。

12.4.4 (4)IgD型

其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链,轻链是κ链或λ链。国外报告此型仅占MM的1%~2%。但国内报告此型约占MM的8%~10%,并不少见。此型除具有MM的一般表现外。尚具有发病年龄相对较年轻、髓外浸润、骨质硬化病变相对多见等特点。

12.4.5 (5)IgM型

其单克隆免疫球蛋白的重链是μ链,轻链是κ链或λ链。此型少见,仅占MM的1%左右。除具有MM的一般临床表现外,因其分子量较大(分子量950000)且易形成五聚体而使血液黏滞性增高,故易发生高黏滞综合征是其特点。

12.4.6 (6)IgE型

其单克隆免疫球蛋白的重链是δ链,轻链是κ链或λ链。此型罕见,至今国际上仅有数例报告,国内尚未见有报告。据国外报告,此型患者血清中单克隆IgE可高达45~60g/L,轻链多为λ链,溶骨性病变少见,但外周血中浆细细胞增多,可呈现浆细胞白血白血病的征象。

12.4.7 (7)双克隆或多克隆型

此型少见,仅占MM的1%以下。双克隆常为单克隆IgM联合单克隆IgG,或单克隆IgM联合单克隆IgA,双克隆免疫球蛋白的轻链多属于同一类型(κ或λ链),偶为两种轻链即κ链和λ链。双克隆轻链型MM(即单克隆κ链联合单克隆λ链)虽有病例报告,但属罕见。多克隆(三克隆或四克隆)型MM罕见。双克隆免疫球蛋白既可来自单一克隆浆(瘤)细胞的分泌,也可来自两个克隆浆(瘤)细胞的分泌。

12.4.8 (8)不分泌型

此型约占MM的1%。患者有骨髓中浆(瘤)细胞增生显著、骨痛、骨质破坏、贫血、正常免疫球蛋白减少、易发生感染等MM的典型临床表现。但血清中无M成分,尿中无单克隆轻链(尿本-周蛋白阴性),此型骨髓瘤可用免疫荧光法进一步分为不合成型和不分泌型,前者的瘤细胞不合成免疫球蛋白,后者的瘤细胞虽有单克隆免疫球蛋白合成,但却不能分泌出来。

因为MM的分型既和MM的临床诊断有关,也和MM的治疗及预后有关,故当确定MM诊断后,也应明确其分型。

12.5 临床分期

临床分期反映病程的早晚,而MM病程的早晚主要取决于患者体内骨髓瘤细胞的总数量(瘤负荷)。当瘤细胞数量有限时不引起临床症状,患者可无察觉,称临床前期。此期一般为1~2年,少数病例的临床前期可长达4~5年或更长时间。当瘤细胞总数量≥1×1011时,开始出现临床症状。随着瘤细胞数量增加,病情逐渐加重。当瘤细胞数量增至相当大时将导致死亡。

瘤细胞数量的测定既可用直接测定法,也可用间接推算法。直接测定法是先用放射免疫法测出体内单克隆免疫球蛋白的合成率和分解率,再用组织培养法测出单个瘤细胞的免疫球蛋白合成率,即可推算出患者体内的瘤细胞总数。此法虽直接、准确,但很难应用于临床实践。间接推算法是根据患者体内瘤细胞总数量与血清单克隆免疫球蛋白的水平、尿中单克隆轻链水平、血红蛋白水平、骨质破坏程度、血钙水平密切相关,测定上述有关指标,即可间接推算出瘤细胞总数,判断患者病期的早晚。此法简单、易行,故广泛应用于临床实践。Durie和Salmon。根据间接推算法原则。于1975年提出了赫珀特病的临床分期标准,见表1。

临床实践证实,Durie和Salmon的分期标准有肯定的应用价值。据国外多中心对135名MM患者的研究结果,按Durie和Salmon分期标准划分的Ⅰ期患者中位生存期为48个月,Ⅱ期为32个月,Ⅲ期为20个月。表明临床分期与预后有关。

近年来的研究发现,血清β2-微球蛋白水平与瘤细胞量及预后有关。β2-微球蛋白是Ⅰ类(ClassⅠ)主要组织相容性抗原(MHC)轻链的组成部分,骨髓瘤细胞也分泌β2-微球蛋白,因此,β2-微球蛋白水平与骨髓瘤细胞总量有关。由于β2-微球蛋白分子量(12000)小,主要由肾脏排出和重吸收,故依据β2-微球蛋白水平判断体内肿瘤量时,应排除肾功能不全等因素。此外,近年来研究还发现骨质破坏的有无和破坏程度与体内肿瘤量无显著相关性,故Alexanian和Dimopoulos于1995年提出了新的赫珀特病肿瘤量分级标准(表2)。

此外,Bataille等根据β2-微球蛋白水平与体内肿瘤细胞量的关系密切,提出了以β2-微球蛋白和血清白蛋白水平作为肿瘤量分级的更为简便的分期标准(表3)。

在上述分期标准中,Durie和Salmon分期标准在临床实践中应用最早、最广,而且行之有效,故目前国内多采用Durie和Salmon分期标准,但应同时参考β2-微球蛋白水平作为分期标准。

12.6 诊断评析

(1)MM是原发于骨髓的恶性肿瘤,因此在骨髓中发现骨髓瘤细胞是诊断MM的基本必备条件。骨髓瘤细胞是恶变的浆细胞,在形态上不同于正常成熟的浆细胞,而与原始或幼稚浆细胞相似。骨髓中正常成熟浆细胞增多见于多种疾病(参见鉴别诊断),但出现骨髓瘤细胞则仅见于MM。因此,不能仅仅依据骨髓中浆细细胞增多作为诊断MM的依据,而必须找到骨髓瘤细胞方可作为诊断依据。

(2)单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的出现是MM的特点之一,但并非MM所特有,因为其他疾病(参见鉴别诊断)也可伴有单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链。此外,MM的不分泌型在血清中不出现单克隆免疫球蛋白或其轻链。因此,单克隆免疫球蛋白或其轻链的出现是MM的重要特点和诊断依据,但不能仅仅依据此项确诊或排除MM。

关于单克隆免疫球蛋白或单克隆免疫球蛋白轻链的检测,仅仅依赖血清蛋白电泳是不够的。因为轻链分子量远小于白蛋白,在血清蛋白电泳上泳动速度快于白蛋白而逸出电泳胶外故不会出现“M”带。IgD和IgE在血清中含量极少,即使血清中存在有增多的单克隆IgD或IgE,也难于在电泳胶上形成明显的“M”带。但若作血清免疫电泳以及血和尿轻链定量,就可检测出血清中含量较少的单克隆IgD或IgE并可确定有无单克隆轻链的存在。此外,血清蛋白电泳不能鉴别单克隆免疫球蛋白的类型,而免疫电泳可以明确单克隆免疫球蛋白和其轻链的类型。因此,要确定有无单克隆免疫球蛋白或其轻链的存在,并明确其类型,必须同时进行血清蛋白电泳、免疫电泳、血和尿免疫球蛋白轻轻链定量3项检查。应该指出,既往检测尿中轻链的加热法(尿本-周蛋白测定)因特异性和敏感性较差,已被尿轻链定量法取代。

(3)广泛性骨质疏松和(或)溶骨性病变是MM的另一重要特征,其中以颅骨穿孔样溶骨病变和胸腰椎压缩性骨折最具代表性。但骨质疏松和骨质破坏也可见于其他疾病(参见鉴别诊断),而且MM患者并非都具有上述典型骨质改变。因此,不能仅仅根据有无广泛性骨质疏松和(或)溶骨性病变肯定或排除MM的诊断,而需结合有无其他2项诊断标准作出判断。

12.7 实验室检查

实验室检查对MM的诊断、分型、临床分期及预后判断都有重要意义。

12.7.1 外周血

贫血见于绝大多数患者,随病情进展而加重。一般属正细胞正色素性贫血,但可有大细胞性贫血伴骨髓幼红细胞巨幼样变,也可因有失血而表现小细胞低色素性贫血。红细胞常呈缗钱状排列,血沉也明显加快,常达80~100mm/h以上,此因异常球蛋白包裹红细胞表面使红细胞表面负电荷之间排斥力下降而相互聚集的结果。红细胞聚集现象可能给红细胞计数血型检查造成困难。

白细胞计数正常或减少。白细胞减少与骨髓造血功能受损及白细胞凝集素的存在有关。白细胞分类计数常显示淋巴细胞相对增多至40%~55%。外周血涂片偶可见到个别瘤细胞,若出现大量瘤细胞,应考虑为浆细胞白血白血病。

血小板计数正常或减少。血小板减少的原因是骨髓造血功能受抑和血小板凝集素存在的缘故。当血小板表面被异常球蛋白覆盖时,功能受到影响,可成为出血的原因之一。

12.7.2 骨髓象

骨髓瘤细胞的出现是MM的主要特征。瘤细胞数量多少不等,一般都占有核细胞5%以上,多者可达80%~95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象,各系统比例与瘤细胞数量有关,当瘤细胞所占比例较小时,粒细胞和红细胞系比例可大致正常,巨核细胞数也可在正常范围;当瘤细胞数量较多,所占比例较大时,粒细胞系、红细胞系及巨核细胞均可明显减少。值得提出的是,在部分患者,特别在病程早期,骨髓瘤细胞可呈灶性分布,单个部位骨髓穿刺不一定检出骨髓瘤细胞,此时应作多部位骨髓穿刺或骨髓活检,方可发现瘤细胞。瘤细胞易位于涂片尾部,应注意检查涂片尾部。

骨髓瘤细胞形态呈多样性。分化良好者与正常成熟浆细胞形态相似,分化不良者呈典型骨髓瘤细胞形态,而多数瘤细胞形态似幼浆细胞或浆母细胞形态。同一患者的骨髓中可出现形态不一的骨髓瘤细胞。典型骨髓瘤细胞较成熟浆细胞大,直径为30~50μm细胞外形不规则,可有伪足,胞质蓝染,核旁空晕消失或不明显,胞质中可见泡壁含核糖核酸、泡内含中性核蛋白的空泡,也可见到含本-周蛋白的类棒状小体,以及外层含免疫球蛋白,而内含糖蛋白的拉塞尔小体(Ruseu小体),核较大,核染色质细致,有一或两个核仁。少数瘤细胞具有双核或多核,但核分裂并不常见。IgA型骨髓瘤细胞胞质经瑞特染色可呈火焰状,此因嗜碱性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的缘故。据观察,瘤细胞形态近似成熟浆细胞者病程进展较慢,瘤细胞形态呈分化不良者病程进展较快。

在透射电子显微镜下,瘤细胞的显著特征是内质网的增多和扩大,高尔基(Golgi)体极为发达。扩大的粗面内质网内含无定形物、椭圆形小体,这些物质与血清中M蛋白有关。发达的高尔基体内含致密小体和空泡。线粒体也增多、增大,嵴丰富。常可见到胞质内有空泡、拉塞尔小体、结晶体、包涵体。胞核大而圆,常偏于一侧,核染色质较粗,核仁大而多形化,有时可见核内包涵体。胞核与胞质发育成熟程度不成比例是瘤细胞在透射电子显微镜下的重要特征。

应用抗免疫球蛋白的重链抗体和抗免疫球蛋白轻链抗体,进行免疫荧光法检查,可发现骨髓瘤细胞呈阳性,但仅含有一种重链和一种轻链,与其血清中M蛋白(M protein)的重链、轻链类型一致。

12.7.3 血清异常单克隆免疫球蛋白

异常单克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血症是本病的重要特征之一。血清清蛋白减少或正常,A/G比例常倒置。异常单克隆免疫球蛋白大量增多的同时,正常免疫球蛋白常明显减少。检测血清异常单克隆免疫球蛋白的方法有下述几种:

12.7.3.1 (1)血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳

异常增多的单克隆免疫球蛋白表现为一浓集的窄带,经密度扫描仪绘出的图像表现为一窄底高峰,其峰高度至少较峰底宽度大2倍以上,即M成分(或称M蛋白)。这是由于单克隆免疫球蛋白的相对分子质量大小氨基酸组成、所带电荷完全相同,因而在电场的泳动速度完全相同的缘故。M成分可出现在γ区(IgG,IgM)、β或α2区(IgA),这取决于单克隆免疫球蛋白的类型。当M成分显著增多时,其他免疫球蛋白及血清清蛋白常明显减少。

12.7.3.2 (2)免疫电泳

单克隆免疫球蛋白在免疫电泳上表现为异常沉淀弧,在出现一种异常重链沉淀弧和一种异常轻链沉淀弧的同时,另一种轻链和其他类型重链常明显减少。根据免疫电泳结果可以确定单克隆免疫球蛋白类型,从而对赫珀特病进行分型,即IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、轻链型、双克隆或多克隆型、不分泌型。

12.7.3.3 (3)聚合酶链反应PCR

近年来采用PCR技术检测免疫球蛋白重链基因重排作为单克隆B细胞——浆细胞恶性增生的标记,用于本病的诊断及与良性反应性免疫球蛋白增多的鉴别诊断。用上述方法检出单克隆免疫球蛋白后,尚需进行定量,目前多采用速率散射比浊法(rate nephelometry)确定免疫球蛋白浓度。

12.7.4 尿液

常规检查常发现有蛋白尿、镜下血尿,但管型少见,有时可见到浆(瘤)细胞。具有诊断意义的是尿中出现本周蛋白,又称凝溶蛋白,该蛋白在酸化的尿液中加热至50~60℃时发生凝固,但进一步加热则又溶解。本-周蛋白就是自肾脏排出的免疫球蛋白轻链。在赫珀特病,瘤细胞不仅合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白,而且重链与轻链的合成比例失调,往往有过多轻链生成,故血中轻链浓度明显升高。轻链的相对分子质量仅23000,可通过肾小球基底膜而排出,故出现本-周蛋白尿。由于单克隆浆(瘤)细胞仪能合成一种轻链(κ或λ链),故本-周蛋白仅为一种轻链。应用免疫电泳可确定本-周蛋白为何种轻链。近年来采用速率散射比浊法定量测定尿中轻链含量,显著提高了尿液轻链检测的敏感度和精确度。既往用酸加热法检测本-周蛋白的阳性率为30%~60%,且有假阳性。而采用尿液轻链定量法的阳性率几近100%,且不出现假阳性。正常人尿中有κ和λ两种轻链,含量均低。尿中出现大量单一轻链,而另一种轻链含量减低甚至检测不出,是MM的特征之一。

12.7.5 肾功能

肾功能常受损,尤多见于病程中期、晚期。血肌酐尿素氮内生肌酐清除率测定、酚红排泄试排泄试验、放射性核素肾图等检查可确定肾功能是否受损及受损程度。晚期可发生尿毒症,成为死因之一。当患者有大量本-周蛋白尿时,应避免进行静脉肾盂造影,因造影剂可能与本-周蛋白发生反应而导致急性肾功能衰竭。

12.7.6 血液生化异常

血钙常升高,国外报告高钙血症在MM的发生率为30%~60%,国内报告发生率为15%~20%。血磷一般正常,肾功能不全时磷排出减少可引起血磷升高。胆固醇可正常、升高或降低,高胆固醇血症多见于IgA型骨髓瘤,低胆固醇血症多见于IgG型骨髓瘤。碱性磷酸酶可正常、降低或升高,既往曾认为本病有骨质破坏而无成骨过程,故碱性磷酸酶不升高,并以此作为本病与甲状旁腺功能亢进、骨转移癌的鉴别点之一,但近年来国内外均有研究证明并非所有MM患者均无成骨活动,部分患者的碱性磷酸酶水平可高于正常,故不可凭借碱性磷酸酶水平升高排除本病。高尿酸血症在本病常见,可并发泌尿道结石

12.8 辅助检查

12.8.1 X射线及其他影像学检查

X射线检查在本病诊断上具有重要意义。本病的X射线表现有下述4种:

①弥漫性骨质疏松:瘤细胞浸润及瘤细胞分泌激活破骨细胞的因子(IL-1、淋巴细胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨质疏松。脊椎骨、肋骨、盆骨、颅骨常表现明显,也可见于四肢长骨。

②溶骨性病变:骨质疏松病变的进一步发展即造成溶骨性病变。多发性圆形或卵圆形、边缘清晰锐利似穿凿样溶骨性病变是本病的典型X射线征象,常见于颅骨、盆骨、肋骨、脊椎骨,偶见于四肢骨骼。

③病理性骨折:骨折在骨质破坏的基础上发生,最常见于下胸椎和上腰椎,多表现为压缩性骨折。其次见于肋骨、锁骨、盆骨,偶见于四肢骨骼。

④骨质硬化:此种病变少见,一般表现为局限性骨质硬化,出现在溶骨性病变周围。弥漫性骨质硬化罕见。IgD型骨髓瘤较易并发骨质硬化。

γ-骨显像是近年来用于检查骨质异常的手段之一。在本病,溶骨性病变表现为病变部位有放射线浓集。此法可一次显示周身骨骼,且较X射线敏感。X射线仅在骨骼脱钙达30%以上时才能显示出病变,而γ-骨显像在病变早期即可出现放射线浓集征象。但值得指出的是,γ-骨显像虽然敏感性较高,但特异性却不高,任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓集征象,故应注意鉴别。CT磁共振成像MRI)也用于本病的诊断性检查,特别当骨髓瘤侵犯中枢神经系统或脊椎骨压缩性骨折损伤脊髓、神经根时,CT及(或)MRI检查可为诊断提供重要信息

12.8.2 B超

肾功能损害,泌尿结石、心肌肥厚者可提示。

12.8.3 放射性核素

肾图检查可确定肾功能损害程度。

13 需要与赫珀特病鉴别的疾病

赫珀特病是较易发生误诊的内科疾患之一。在临床上常被误诊为“骨质疏松”、“骨转移癌”、“腰椎结核”、“肾病”、“复发性肺炎”、“泌尿系感染”等病。在诊断时又需与反应性浆细胞增增多增多症、意义未明单克隆免疫球蛋白血症、原发性巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变性、伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多、骨转移癌、原发于骨的肿瘤、原发性肾病、甲状旁腺功能亢进等病鉴别。国内曾有报道2547例MM的临床误诊率高达69%,可见MM的鉴别诊断是临床医师应该注意的重要问题。

13.1 反应性浆细胞增增多增多症

因此,多种病原体(病毒、结核菌等)、抗原(药物、肿瘤等)、机体免疫功能紊乱(舍格伦综合征类风湿性关节炎等)均可引起反应性浆细胞增增多和免疫球蛋白水平增高,需与赫珀特病鉴别。鉴别要点如下:

(1)骨髓瘤中中浆细胞增多有限:一般≥3%但<10%且均为正常成熟浆细胞,而MM骨髓浆细胞常>15%且有幼稚浆细胞(骨髓瘤细胞)出现。

(2)反应性浆细胞增增多增多症:所分泌的免疫球蛋白属正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L),而MM分泌的免疫球蛋白是单克隆性(即M成分)且水平升高显著(如IgG>30g/L)。

(3)反应性浆细胞增增多增多症本身不引起临床症状:其临床表现取决于原发病,故无贫血、骨痛、骨质破坏、低白蛋白血症、正常免疫球蛋白减少、高钙血症、高黏滞综合征等MM的相关临床表现。

(4)反应性浆细胞增增多增多症有其原发性疾病的临床表现。

13.2 意义未明单克隆免疫球蛋白血症MGUS

MGUS和MM同为老年性疾患,且都有单克隆免疫球蛋白增多,两者有相似之处,易于混淆。但是,MGUS不需治疗,仅需随诊观察,而MM为恶性肿瘤,应接受治疗,且预后不良,故需注意两者的鉴别(表4)。

应当强调,在符合MGUS诊断标准的患者中,有相当部分患者最终会发展为MM或其他恶性浆细胞病或B淋巴细胞恶性疾病。Kyle等报告,1960~1999年在Mayo临床医学中心诊断MGUS 1384例,长期随诊10年后12%、随诊20年后20%、随诊30年后25%的MGUS将发展为MM或其他浆细胞疾病(巨球蛋白血症、系统性淀粉样变性)或B淋巴细胞恶性增殖性疾病(慢性淋巴细胞白血病非霍奇金淋巴瘤),即MGUS以每年1%的速度转化为恶性疾病,其中主要是转化为MM。Cesana等报告1104例MGUS,随诊中位时间65个月(12~239个月),64例(5.8%)发展为MM,1例发展为髓外浆细胞瘤,12例发展为Waldenström巨球蛋白血症,6例发展为非霍奇金淋巴瘤,1例发展为慢性淋巴细胞白血病。Gregerson等报告丹麦的North Jutland在1978~1993年共诊断MGSU 1324例。其中97例(9.3%)最终发展为MM或其他恶性浆细胞病。

MGUS转化为MM或其他恶性浆细胞病的机制尚未阐明。Rasillo和Konigsherg等的研究提示,染色体13q-与MGUS转化为MM有关,但Fouseca等的研究结果却未发现13q-与MGUS转化为MM有相关性。Loveras等认为染色体18单体(monosoml18)可能与MGUS转化为MM有关,但尚未得到他人的研究证实。Ablaski等的研究表明,MGUS向MM转化与HHV-8(human herpes virus-8)也无关系。

由于MGUS向MM转化的机制未明,也没有明确MGUS的预后因素,因此强调对MGUS患者的长期随诊,定期检查有关指标。若患者的PCLI有所增长,M蛋白呈上升趋势,骨髓中出现有核仁的浆细胞,或患者出现MM相关症状(贫血、骨痛等),则应警惕MGUS在向MM转化。

13.3 肾病

肾脏损害是MM的重要临床表现之一。MM患者常有蛋白尿、镜下血尿、低蛋白血症、水肿以及肾功能不全、贫血等表现,易与“慢性肾小球肾炎”、“肾病综合征”混淆,而被误诊。

鉴别肾脏疾病(肾炎、肾病等)与MM并不困难,关键在于临床医师能否想到MM的可能性。如果临床医师想到MM是引起肾脏损害的疾病之一并保持警惕,尤其遇到老年患者有肾脏损害的同时还有骨骼疼痛或与肾功能不全并不平行的贫血(肾性贫血与肾功能不全程度平行)时,进行有关MM检查如骨髓穿刺和(或)骨髓活检、蛋白电泳和(或)免疫电泳、骨X线检查等,即可发现有无骨髓瘤细胞、M成分、溶骨性损害,而确定或排除MM。一般而言,当出现肾脏损害时,MM已不处于疾病早期,进行上述检查当可明确诊断而避免误诊。

13.4 原发性巨球蛋白血症

此病的特点是血清中出现大量单克隆免疫球蛋白IgM,骨髓中有淋巴浆细胞样细胞(lymphoplasmacytoid cell)增生、浸润。与MM相似,均多发于老年人,血清中又都可有大量单克隆IgM,因此需与IgM型MM鉴别。对于是否存在IgM型MM,既往曾有争论。目前认为的确存在IgM型MM,其与原发性巨球蛋白血症的鉴别要点如下:

(1)原发性巨球蛋白血症骨髓中是淋巴细胞样浆细胞增生:该细胞形态类似淋巴细胞多于类似浆细胞,仅在少数情况下类似浆细胞多于类似淋巴细胞,但仍不同于幼稚浆细胞(骨髓瘤细胞)。MM骨髓中是浆细胞增生,且可见到骨髓瘤细胞(原始浆细胞、幼稚浆细胞、异型浆细胞)。

(2)多发性溶骨性病变常见于MM:原发性巨球蛋白血症一般无溶骨性病变。

(3)高钙血症、肾功能不全多见于MM而少见于原发性巨球蛋白血症。

13.5 原发性系统性淀粉样变性

原发性系统性淀粉样变性与MM同属恶性浆细胞病范畴,MM可以伴发系统性淀粉样变性,两者在临床表现上也有相似之处,但治疗及预后却有不同之处,故应鉴别。

但是,原发性系统性淀粉样变性患者骨髓中无骨髓瘤细胞浸润,骨骼无溶骨性病变。无高钙血症、高黏滞综合征,是与轻链型MM的不同之处,进行骨髓穿刺、骨骼X线检查、有关血液生化检查即可鉴别。应当强调,MM常并发系统性淀粉样变性。当确诊为MM后,其系统性淀粉样变性是继发性,而非原发性系统性淀粉样变性。

13.6 重链病

临床表现和实验室检查所见均依重链类型不同而不同。重链病和MM的鉴别主要依赖免疫电泳发现血中仅有单克隆免疫球蛋白重链存在,而无单克隆免疫球蛋白轻链存在。血和尿中免疫球蛋白轻链定量测定可帮助鉴别重链病和MM,前者血和尿中无而后者血和尿中有单克隆免疫球蛋白轻链存在。

13.7 伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多

单克隆免疫球蛋白增多虽然是恶性浆细胞病的重要特征,但也可见于非浆细胞疾病。如:慢性感染(结核病、骨髓炎巨细胞病毒感染丙型肝炎艾滋病)。自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、舍格伦综合征(干燥综合征)、多发性肌炎硬皮病结节性动脉周围炎天疱疮),恶性血液病急性淋巴细胞白血病骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾患),非恶性血液病(血管性血友病纯红细胞再生障碍性贫性贫性贫血),非血液系统恶性肿瘤(胆管癌乳腺癌肝癌肺癌卵巢癌前列腺癌、子宫癌、黑色素瘤Kaposi肉瘤、少突神经胶质细胞瘤、血管肉瘤),神经系统疾病(周围神经病、POEMS综合征运动神经元病),皮肤病(盘状狼疮、苔藓黏液性水肿、坏疽性脓皮病、弥散型盘状黄瘤病、周期性系统性毛细血管渗漏综合征),器官移植(肾移植肝移植)以及其他疾病(胆道疾病、急性卟啉病、戈谢病结节病、Paget骨炎等)。

鉴别要点如下:

(1)伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增高水平有限:通常IgG<35g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L,而MM的单克隆免疫球蛋白水平通常高于上述水平,且呈持续增高趋势。

(2)伴发于非浆浆细胞病的单克隆免疫球蛋白增多本身不引起任何临床症状:其临床表现完全取决于原发病。而MM则有由于单克隆免疫球蛋白增多引起的相关症状:高黏滞综合征、肾脏损害、出血倾向等,骨痛、骨折、贫血、高钙血症、高尿酸血症、继发感染等。

(3)骨髓穿刺发现骨髓瘤细胞,X线检查发现溶骨性病变,可资鉴别。

13.8 腰痛性疾病

赫珀特病常被误诊为“腰肌劳损”、“椎间盘突出”、“腰椎结核”、“骨质疏松”等疾病。因为腰痛是赫珀特病的主要症状之一,常是患者求医的主诉之一,可能选择普通外科、骨科就诊。若临诊医生对赫珀特病无警惕性或认知不足,特别是腰椎X线检查未显示有腰椎压缩性骨折病变时,容易发生漏诊或误诊。应当强调,当老年患者以腰痛为主诉就诊时,尤其腰痛呈持续性和活动后加重、局部有压痛、伴有贫血或血沉显著增快时,尽管X线检查未见溶骨性病变或压缩性骨折,也应进行有关检查(骨髓穿刺、蛋白电泳、免疫电泳等),排除或肯定赫珀特病的诊断。

13.9 骨转移癌

肺癌、胃癌结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等恶性肿瘤易发生骨转移,引起骨痛、溶骨性病变、贫血等临床表现,与赫珀特病有相似之处,需予以鉴别。

(1)赫珀特病血中有显著增多的单克隆免疫球蛋白(M成分),而骨转移癌一般血中无M成分。即使骨转移癌偶伴发单克隆免疫球蛋白增多,其增高水平也有限。

(2)骨髓穿刺或活检可见成堆转移癌细胞:该细胞形态及分布与骨髓瘤细胞显著不同。免疫表型检查可帮助鉴别,骨髓瘤细胞、浆细胞CD38、CD138、CD56阳性,而转移癌(多为腺癌类肿瘤,如上述)为AE1/AE3阳性。

(3)骨转移癌患者有其原发肿瘤的临床表现,不同于赫珀特病的临床表现。

13.10 其他需与MM鉴别的疾病与其他侵犯骨骼疾病的鉴别

甲状旁腺功能亢进有高钙血症、骨关节疼痛、骨质疏松、病理性骨折等与MM相似的临床表现。鉴别要点:①甲状旁腺功能亢进的骨质改变特点是广泛脱钙、纤维囊性骨炎和骨囊肿形成,与MM的穿凿样溶骨性病变不同;②甲状旁腺功能亢进的血和尿中无单克隆免疫球蛋白或其轻链,骨髓中无骨髓瘤细胞。

14 赫珀特病的治疗

无症状稳定期骨髓瘤无须治疗,定期随访,血或尿中M蛋白进行性升高或出现临床症状者,必须治疗[1]

14.1 支持治疗

支持治疗在本病的治疗上占有重要地位,不容忽视。

长期卧床患者容易发生骨骼脱钙、高钙血症、肾功不全,鼓励患者进行适当的经常性活动有助于改善上述状况。若骨痛限制活动时,可予止痛剂或局部放射达到止痛效果。胸肋骨或胸腰椎有病变者,应配用轻便矫正性支架加以保护。既可减轻疼痛,又可防止病理性骨折。对已有严重胸和(或)腰椎压缩性骨折并有可能损及脊髓而截瘫患者,需限制活动。胸椎、腰椎有溶骨性病变患者应睡铺有软垫的木板硬床,防止脊柱弯曲过度引起骨折而损伤脊髓。

贫血应得到改善或纠正。输红细胞使血红蛋白浓度维持在80g/L以上,以改善患者一般情况,使之能够耐受化疗。红细胞生成素(erythropoietin,EPO)皮下或静脉注射有助于改善贫血。血小板减少引起出血时,可输浓缩血小板悬液。当高黏滞综合征严重时,可采用血浆交换法,迅速去除异常大量免疫球蛋白,降低血浆黏滞度,缓解症状。高钙血症用静脉注射降钙素(calcitonin)5~10U/(kg·d)、静脉滴注帕米膦酸二二钠(博宁阿可达)60~90mg/d,口服泼尼松(60mg/d)可有效降低血钙。高尿酸血症者口服别嘌醇(allopurinol)300~600mg/d可有效降低血尿酸水平。脱水是由尿钙增多引起多尿、肾小管功能不全引起多尿以及高钙血症引起呕吐等因素所造成,治疗上一方面给予补液,使尿量达到1500~2000ml/d,另一方面及时处理高钙血症。对肾功能不全患者,按肾功能不全治疗原则处理。

赫珀特病患者易并发感染,应注意预防感冒,保持口腔卫生。一旦发生感染,应针病原菌选用有效抗生素,力求早期控制感染。肌内注射人血丙种球蛋白难以达到有效预防感染作用。静脉输注大剂量人血丙种球蛋白在本病预防和治疗感染的作用尚在研究之中。

14.2 化疗

化疗是赫珀特病的主要治疗手段。新化疗药物的应用和用药方法的改进是近年来本病疗效提高的关键因素。

作为单药治疗,苯丙氨酸氮芥米尔法兰左旋苯丙氨酸氮芥)、环磷酰胺氮甲甲酰溶肉瘤素N-甲)、丙卡巴肼甲基苄肼)、卡莫司汀双氯乙亚硝脲卡氮芥,BCNU)、洛莫司汀(氯乙环己基亚硝脲、罗氮芥CCNU)、长春新碱多柔比星阿霉素)、依托泊苷足叶乙甙、VPl6)等均有疗效。

传统化疗方案治疗MM完全缓解率很低,新的靶向治疗药物组成的化疗方案完全缓解率10%~40%[1]

14.2.1 传统化疗方案

常用以下化疗方案:

①VAD方案:长春新碱每日0.4mg,静滴,第1~4天;多柔比星每日10mg,静滴,第1~4天;地塞米松每日40mg,静滴,第1~4,9~12,17~20天。每4周一疗程,在骨髓瘤治疗中广泛应用[1]

②M2方案:长春新碱1.2mg/m2,静滴,第1天;卡莫司汀20mg/m2,静滴,第1天(卡莫司汀250mg/m2相当于225mg/m2司奠司汀,约合50mg司莫司汀);环磷酰胺400mg/m2,静滴,第1天;美法仑每日8mg/m2,口服,第1~4天;泼尼松每日20mg/m2,第1~14天。间歇5周重复1疗程[1]

③MP方案:美法仑每日5mg/m2,口服,第1~7天;泼尼松每日40mg/m2,第1~7天[1]

联合化疗方案:应用最久、疗效较好的是应用联合化疗。

①MP方案:苯丙氨酸氮芥(马尔法兰) 8mg/m2,口服,第l~4天(或4mg/m2,口服,第1~7天);泼尼松 60~80mg,口服,第1~7天,4周为1疗程。MP的有效率约为50%,中数生存期24~30个月,80%患者在5年内死亡。

②M2方案:卡莫司汀(卡氮芥)0.5mg/kg,静注,第1天;环磷酰胺10mg/kg,静注,第1天;苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)0.25mg/kg,口服,第l~4天;泼尼松1mg/kg,口服,第1~7天,0.5mg/kg,口服,第8~14天;长春新碱0.03mg/kg,静注,第21天,5周为1疗程。

③VBMCP方案:长春新碱1.2mg/m2,静注,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)20mg/m2,静注,第1天;苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)8mg/m2,口服,第l~4天;环磷酰胺400mg/m2,静注,第1天;泼尼松40mg/m2,口服,第1~7天,20mg/m2,口服,第8~14天,5周为一疗程。

④VMCP/VBAP方案:长春新碱1mg/m2,静注,第1天,苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)6mg/m2,口服,第l~4天,环磷酰胺125mg/m2,口服,第l~4天,泼尼松60mg/m2,口服,第l~4天,3周为一疗程;长春新碱1mg/m2,静注,第1天;卡莫司汀(卡氮芥)30mg/m2,静注,第1天;多柔比星(阿霉素)30mg/m2,静注,第1天;泼尼松60mg/m2,口服,第l~4天,3周为1疗程。两个方案交替使用。

(2)目前对难治性病例多采用VAD方案或大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)(HDM)方案治疗。

①VAD方案:长春新碱0.4mg/24h持续静脉滴入4天,多柔比星(阿霉素)10mg/(m2· 24h)持续静脉滴入4天,地塞米松40mg,口服,第1~4天、第9~12天、第17~20天,25天为1疗程。此方案对难治性病例的有效率为45%~66%,中数生存期11~16个月,主要副作用是大剂量地塞米松招致的继发性感染。对证实有多药耐药基因高表达的难治性病例,可在化疗的同时加用MDR逆转剂,即维拉帕米(异博定)40~80mg 口服,3次/d,或环孢素4mg/kg,静注,2次/d ,第1~3天,2.5mg/kg 静注,2次/d,第4~5天。也可1∶3服,环孢素(CsA) 5mg/(kg·d)。

②大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)方案:苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)50~100mg/m2,静注,第1天。此方案的有效率约40%,主要副作用是骨髓抑制,需加以注意。

除上述VAD、VAD加MDR逆转剂和HDM方案外,对难治性病例尚可选择CBV(环磷酰胺、卡莫司汀(卡氮芥)、依托泊苷(足叶乙甙)方案或EDAP[依托泊苷(足叶乙甙)、地塞米松、多柔比星(阿霉素)、顺铂]方案。两者的有效率均约40%。有报道大环内酯类抗生素克拉霉素(clarithromycin)500mg,2次/d对本病有效,甚至对化疗耐药的病例也可能奏效。口服沙利度胺反应停)由200mg/d逐渐增至400~800mg/d,用药6周以上,有效率约为30%,副作用有嗜睡、便秘、乏力、周围神经病等。

14.3 新的靶向治疗药物及方案

新的化疗方案如下:TD(沙利度胺+地塞米松);BD(硼替佐米+地塞米松);BCD(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松); PAD(硼替佐米+多柔比星+地塞米松);BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松);RD(来那度胺1+地塞米松);VRD(硼替佐米+来那度胺+地塞米松)等[1]

①沙利度胺(具有调节免疫和抗血管新生作用,用于本病治疗单药有效率为30%左右,剂量为每日100~200mg[1]

蛋白酶体抑制剂硼替佐米,1.3mg/m2,静注或皮下注射,第1、4、8、11天[1]

③来那度胺:是继沙利度胺后新一代调节免疫和抗血管新生作用药物。为口服制剂,可用于MM的诱导、巩固及门诊维持治疗。剂量为每日10~25mg[1]

14.4 维持治疗

关于维持治疗,在20世纪70年代末期和80年代曾采用MP或联合用药方案间歇治疗作为化疗取得完全缓解后的长期维持治疗,但均未能取得明显延长缓解期的肯定效果。这是由于残留瘤细胞多系耐药细胞,故化疗难以奏效。近年来研究免疫治疗,例如将患者瘤细胞与其树突状细胞(Dendritic cell)在体外融合,制成瘤苗,接种于缓解期患者,期望激活患者免疫效应细胞,杀伤残留的MM细胞。

14.5 干扰素及其他生物反应调节剂

干扰素是具有抗病毒、影响(抑制或刺激)细胞生长、调节免疫等多种功能的细胞因子。干扰素对细胞(包括肿瘤细胞)生长的影响多表现为抑制作用,同时干扰素也有激活自然杀伤细胞、激活细胞毒性T细胞、刺激B细胞合成免疫球蛋白等调节免疫作用,因此被用于肿瘤包括本病的治疗。应用干扰素α(3~5)×106U皮下注射,1周3次,至少6周以上,单药治疗本病初治患者的有效率为10%~20%,多为部分缓解。若与化疗合并使用,是否优于单用化疗尚有争论,虽然较多报告肯定化疗合并干扰素α可提高缓解率和延长缓解期,但部分报告认为加用干扰素α对疗效并无影响。至于难治性病例,各家报告均认为干扰素α很难奏效。对于化疗取得完全缓解后患者的维持治疗,虽然部分研究报告持否定态度,但是多数研究肯定应用干扰素α[(3~5)×106U皮下注射,1周3次,长期注射]作为维持治疗,可以获得延长缓解期的效果。此一争论尚待进一步研究澄清。

白介素6(IL-6)是诱导B细胞分化和刺激B细胞-浆细胞生长的重要细胞因子。人骨髓瘤细胞体外培养需要IL-6,骨髓瘤患者骨髓中及血清中IL-6水平也显著升高,这些都提示IL-6在本病的发病机制中起着重要作用,因此有研究应用抗IL-6单克隆抗体治疗本病,初步报告有一定疗效,但有待进一步研究证实。

骨痛是本病的主要症状之一,帕米膦酸二二钠(博宁、阿可达)通过抑制破骨细胞活性而减轻骨痛和溶骨性病变,用法为60~90mg,静脉滴注,每月1次,可重复使用。新近报道应用OAF抑制剂(SD-7784,Statins)治疗溶骨性病变,已进入临床试验。

有研究报告维A酸通过对IL-6受体的负调控,抑制骨髓瘤细胞生长,而取得一定疗效。对血清IL-6水平升高患者口服维A酸治疗的研究仍在进行之中。

14.6 放射治疗

放射治疗适用于不宜手术切除的孤立性骨浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤的治疗,同时也是减轻局部剧烈骨痛的有效治疗手段。此外,对于化疗无效的复发性或耐药性患者采用半身放疗或半身放疗加联合化疗,有效率约为50%。放射剂量一般为上半身625cGy,或下半身850cGy。近年来由于骨髓移植的进展,周身放疗多作为移植前预处理措施之一,而不再单独使用。

14.7 手术治疗

当胸椎或腰椎发生溶骨性病变使患者卧床不起并可能因发生压缩性骨折而导致截瘫时,可以进行病椎切除、人工椎体置换固定术。成功的手术将使患者避免发生截瘫,在一定程度上恢复活动能力,提高生命质量。

14.8 造血干细胞移植

化疗虽在本病取得了显著疗效,但未能治愈本病,故自20世纪80年代起试用骨髓移植配合超剂量化疗和周身放射根治本病。同基因、异基因、自身骨髓(包括外周血干细胞)移植均已应用于本病的临床治疗。

65岁以下患者应积极进行自体造血干细胞移植,65~75岁应酌情处理,原则上应尽量进行造血干细胞移植,75岁以上不宜进行[1]。自体造血干细胞移植为赫珀特病治疗的一大进步,无疾病进展时间较常规化疗延长,但总体生存无差异[1]。双次序贯自体外周血干细胞移植用于第一次移植后未获得 VGPR以上疗效的患者[1]。自体移植造血恢复快,已被广泛采用[1]。异基因造血干细胞移植是根治本病的唯一方法,但相关死亡率高,主要用于有合适供者的高危年轻患者[1]

骨髓移植前的预处理目的在于清除患者体内的瘤细胞并抑制患者的免疫能力使骨髓容易植活。对于本病,多采用大剂量苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140~200mg/m2(-2天)和周身放射(TBI)850cGy(-1天)作为预处理。也有采用卡莫司汀(卡氮芥)120mg/m2(-8天)、依托泊苷(足叶乙甙)250mg/m2(-8天、-6天)、苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)140mg/m2(-2天)和TBI 850cGy(-1天)作为预处理。近年来的总结性研究认为,单用苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)200mg/m2作为预处理效果相对较好。①同基因骨髓移植:美国西雅图研究中心报告7例本病患者接受了同卵双生兄弟的同基因骨髓移植,其中2例已分别无病生存8年和15年以上(1994)。瑞典报告6例同基因骨髓移植,其中3例已存活6年以上。表明骨髓移植可能治愈本病。②异基因骨髓移植:欧洲骨髓移植组织报告90例、美国西雅图组报告50例、意大利报告27例、加拿大报告17例本病患者接受了异基因骨髓移植,结果相近:4年生存率约30%,10年生存率约20%,但移植相关病死率高达40%~50%。对异基因骨髓移植后复发患者输注供者去CD8的T淋巴细胞,产生移植物抗肿瘤效应(GVL)可能使部分患者重获缓解。目前一般认为,异基因骨髓移植对本病虽有肯定疗效并有望治愈部分患者,但此疗法有一定的危险性,特别是移植物抗宿主病(GVHD)的发生率和骨髓移植相关病死率较高,故应注意选择合适病例进行异基因骨髓移植。多数学者主张对年龄55岁以下、有HLA相合血缘相关供髓者、预后较差的本病患者应争取尽早进行骨髓移植,而对具有上述条件但预后较好的患者,则应推迟至第1次复发时再进行骨髓移植。③自体骨髓移植:由于目前采用的预处理方案难于保证彻底清除患者体内瘤细胞,同时又缺少有效的体外净化骨髓的方法,因而进行自体骨髓移植后的复发率较高,疗效有限。虽有研究报告肯定自体骨髓移植可提高缓解率,但对能否延长缓解期则无定论。自体骨髓移植对本病疗效的提高有赖于预处理方案的改进和体外骨髓净化研究的进展。④自体外周血干细胞移植:本病患者外周血中仅有少量瘤细胞是应用此法治疗本病的有利之处。通常在化疗后骨髓造血功能恢复早期,配合应用G-CSF等细胞因子动员骨髓造血干细胞逸入外周血收集并储存外周血干细胞,待患者接受大剂量化疗和TBI后,再回输给患者。不同医疗中心报告的疗效有所不同,一般认为,无论在缓解率抑或在无病生存期方面自体外周血干细胞移植可能优于单纯化疗,但最终难免复发。对此疗法的研究,目前正在积极进行之中。

14.9 CD20单克隆抗体治疗赫珀特病

利妥昔单昔单抗(美罗华)375mg/m2,1次/周×4周,共用4次为1个周期,间歇6个月进行第2个周期,总共6个周期,给利妥昔单昔单抗(美罗华)的第35天予苯丙氨酸氮芥(马尔法兰)0.25mg/kg,口服,第1~4天,泼尼松100mg,口服,第1~4天,每4~6周重复1次。

14.10 疗效判断标准

判断本病疗效的重要指标是:血清M蛋白和(或)尿本-周蛋白减少50%以上,浆细胞瘤两个最大直径缩小50%以上及骨骼溶骨性损害改善。次要标准,骨髓中浆(瘤)细胞减少<5%,血红蛋白增加20g/L,血钙及尿素氮降至正常水平,凡经治疗后,M蛋白消失,其他上述各项指标均可达到正常水平者为完全缓解达到至少1项,主要指标和至少2项次要指标者为部分缓解。完全缓解率和部分缓解率之和为总有效率。

14.11 转诊

诊断治疗困难时转三级综合医院或专科医院治疗[1]

15 赫珀特病的预后

赫珀特病的自然病程平均为6~12个月。化学治疗后,生存期可延长至24~50个月,少数长达7年,中位生存期为3年。

与本病预后有关的因素有:临床分期(包括肾功能)、免疫球蛋白分型、浆(瘤)细胞分化程度、血清β2-微球蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平以及浆细胞标记指数。临床分期IA的中数生存期可达5年,而临床分期ⅢB的中数生存期则短于2年。免疫球蛋白类型对预后也有影响。轻链型预后较差,IgA型预后也逊于IgG型。浆(瘤)细胞分化不良者预后劣于浆(瘤)细胞分化较好者。β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-M)系低相对分子质量(11800)蛋白,是HLA-A、B、C组织相容性抗原复合物的轻链部分,正常血清β2-M含量<2.7mg/L,几乎全部由肾脏排出,近端肾小管以胞饮形式摄取,在肾小管细胞溶酶体降解为氨基酸。在本病由于瘤细胞增生、细胞周转加速及肾功能损害而导致血、尿β2-M水平升高。目前公认β2-M是本病的重要预后因素,血清β2-M明显升高为高危因素之一。血清乳酸脱氢酶(LDH)水平升高由组织坏死释放引起,见于多种炎症、组织或肿瘤坏死,虽不具特异性,但LDH明显升高是本病的另一高危因素。浆细胞标记指数(plasma cell labelling index,PCL1)代表浆(瘤)细胞合成DNA状况,反映骨髓瘤进展状态,PCLI<1.0属低危组,PCLI<3.0表示骨髓瘤处进展状态,属高危组。此外,对于C反应蛋白(CRP)和胸苷激酶(thymidine kinase,TK)是否为独立的具有预后意义的因素,目前存在不同意见,尚无定论。

赫珀特病的病程在不同患者之间有很大差异。按上述预后因素分析,可将本病患者分为低危组、中危组和高危组。目前尚无公认的、统一的划分标准,下述划分标准仅作为参考。低危组在诊断时临床分期为Ⅰ期,如β2-M<2.7mg/L、PCLI<1%,此组中数生存期>5年;中危组在诊断时临床分期为Ⅱ期,β2-M≥2.7mg/L或PCLI≥1%,此组中数生存期约为3年;高危组在诊断时临床分期为Ⅲ期,β2-M≥2.7mg/L,同时PCLI≥1%,此组中数生存期约为1年半。就本病总体而言,在目前的以化疗为主要治疗的条件下,本病患者的中数生存期为30~36个月。导致患者死亡的主要原因是感染、肾功能衰竭、骨髓瘤进展所致周身衰竭或多器官衰竭,少数患者因胃肠道或颅内出血而死亡。约有5%患者转变为急性白血病,多为急性浆细胞白血白血病,但也可为急性单核细胞白血病、急性粒-单核细胞白细胞或急性粒细胞白血病。

16 赫珀特病的预防

避免或减少有害物质的接触。

17 相关药品

肿瘤坏死因子、干扰素、刚果红、凝血酶、核糖核酸、醋酸尿素、降钙素、帕米膦酸、帕米膦酸二钠、泼尼松、别嘌醇、人血丙种球蛋白、苯丙氨酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、氮甲、丙卡巴肼、卡莫司汀、洛莫司汀、长春新碱、阿霉素、依托泊苷、地塞米松、维拉帕米、环孢素、顺铂、克拉霉素、沙利度胺、维A酸、利妥昔单抗

18 相关检查

浆细胞、C反应蛋白、干扰素、免疫球蛋白轻链、血红蛋白、纤维蛋白原、血清黏度、红细胞计数、白细胞计数、白细胞分类计数、血小板计数、棒状小体、尿素氮、内生肌酐清除率、酚红排泄试验、血清蛋白电泳、血清白蛋白、尿免疫球蛋白、红细胞生成素、降钙素、尿钙、丙氨酸、血清乳酸脱氢酶

19 参考资料

  1. ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编.国家基本药物临床应用指南:2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:162-164.

赫珀特病相关药物


治疗赫珀特病的穴位


治疗赫珀特病的中成药


相关文献

开放分类:白细胞疾病皮肤肿瘤皮肤淋巴网状组织肿瘤及白血病血液系统疾病疾病皮肤B细胞淋巴瘤皮肤科疾病血液科肿瘤科
词条赫珀特病banlang创建,由sun进行审核
参与评价: ()

相关条目:

参与讨论
  • 评论总管
    2019/5/27 17:49:38 | #0
    欢迎您对赫珀特病进行讨论。您发表的观点可以包括咨询、探讨、质疑、材料补充等学术性的内容。
    我们不欢迎的内容包括政治话题、广告、垃圾链接等。请您参与讨论时遵守中国相关法律法规。
抱歉,功能升级中,暂停讨论
特别提示:本文内容仅供初步参考,难免存在疏漏、错误等情况,请您核实后再引用。对于用药、诊疗等医学专业内容,建议您直接咨询医生,以免错误用药或延误病情,本站内容不构成对您的任何建议、指导。

本页最后修订于 2016年12月13日 星期二 0:50:20 (GMT+08:00)
关于医学百科 | 隐私政策 | 免责声明
京ICP备13001845号
互联网药品信息服务资格证书:(京)-非经营性-2018-0290号

京公网安备 11011302001366号


链接及网站事务请与Email:联系 编辑QQ群:8511895 (不接受疾病咨询)