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郝-伯二氏病

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1 概述

郝-伯二氏病(sarcoidosis)又称肉样瘤病,还有Boeck肉样瘤,Schaumann良性淋巴肉芽肿病和Besnier冻疮样狼疮等名称,是一种病因未明的慢性多系统肉芽肿性疾病。除坚实无破溃又无自觉症状皮肤损害外,还可侵入粘膜、淋巴结骨骼及身体内部器官而称全身性类肉瘤病。临床上以双侧肺门淋巴结肿大、肺浸润及皮肤、眼睛损害为主要表现,肉芽肿结节可侵犯全身各器官。常见于青壮年,临床上90%以上有肺的改变,以双肺门淋巴结肿大、肺浸润、眼及皮肤损害为特征。肝、脾、淋巴结、唾液腺心脏神经系统肌肉、骨骼和其他器官亦可受累。当具有典型的临床和X线表现,同时组织学上具有非干酪上皮样细胞肉芽肿即可做出诊断,但应除外其他肉芽肿性疾病。该病的免疫学特征为皮肤迟缓过敏反应受到抑制及Ⅰ型辅助T细胞(TH1)免疫反应增强,同时可见循环免疫复合物B细胞反应增高。

郝-伯二氏病由英国医生Hutchison于1877年首先报道,曾一度被称为Mortimer病Boeck病Schaumann病鲍氏肉芽肿病、类肉瘤病及良性淋巴肉芽肿病等。直至1940年,“郝-伯二氏病”(sarcoidosis)这一病名方被广泛采用。

郝-伯二氏病的病程不定对治疗常难以估价。单纯的皮肤及淋巴结病变常能自然缓解,不需治疗。皮质类固醇激素外用和全身使用可抑制炎性反应,促进病变吸收,防止病变的播散和慢性化。皮质类固醇激素治疗的适应症是急性全身性病变有发热活动性眼病、肺病、心脏病、高血钙及中枢神经系统损害。仅皮肤病变或少数郝-伯二氏病变,皮损内注射皮质类固醇激素混悬液能迅速见效。异烟肼链霉素卡介苗维生素D2曾被人应用,但效果不明显。氯喹对慢性肺纤维化及皮肤病变有效,用药期间,要注意眼睛和心脏方面的副作用免疫抑制剂如氨甲喋呤、硫唑嘌呤效果是不明确的。在治疗毁损性皮肤肉样瘤病及肉样瘤眼色素层炎,Vein等学者指出皮质类固醇激素和氨甲喋呤联合应用是有效的。

郝-伯二氏病的病程一般呈良性经过,约75%的患者病情可自行缓解,20%~25%患者出现不同程度的肺功能永久性损害,约有5%~10%的患者最终死亡。一般情况下,胸内郝-伯二氏病在诊断后1年内进行治疗者预后较好,病程超过2年者治疗效果差,因此应尽量早期治疗。死亡原因多为肺纤维化导致的呼吸衰竭肺心病。因长期使用激素治疗未用抗结核药物,并发结核病,也为死因之一。

2 疾病名称

郝-伯二氏病

3 英文名称

sarcoidosis

4 郝-伯二氏病的别名

Boeck病;La Verruga disease;Mortimer病;nodular worm disease;nodule disease;sarcoid;Schaumann病;鲍氏肉芽肿病;伯克肉样瘤伯克氏肉样瘤;结节病;结节线虫病;类肉瘤病;类肉状瘤病;良性淋巴肉芽肿病;肉样瘤病

5 分类

1.皮肤科 > 组织样细胞增生症

2.风湿科 > 骨与软骨疾病

3.呼吸科 > 肉芽性肺疾病

6 ICD

D86

7 流行病学

郝-伯二氏病多见于中青年人,儿童及老人亦可罹患。据统计,20~40岁患者占总人数的55.4%,19岁以下占12.9%,60岁以上占8.3%。我国平均发病年龄为38.5岁,30~49岁占55.6%。男女发病率大致相同,女略多于男(女:男为7:5),黑人女性为男性的2倍。

各种族和民族均可见郝-伯二氏病的发病,男、女均可受累,女性发病率略高,多见于20~40岁的年轻人。在寒冷的地区和国家较多,热带地区较少。种族和民族相互间差异较大,非洲裔美国人郝-伯二氏病的发病率较白人高出10~17倍。而且郝-伯二氏病的临床表现及严重程度也与种族和民族背景有关。瑞典年发病率最高,为64/10万,尸检实际患病率可达267/10万~641/10万。其他北欧地区年发病率为17.6/10万~20/10万。美国年发病率为11/10万~40/10万,以黑人居多。日本自1912年至1990年已报道3106例。我国1958年报道首例,至1991年全国已报道了400余例。郝-伯二氏病在黑人中,起病急且病情重,而白人多见于无症状者和慢性病程者。郝-伯二氏病死亡率各种族间差异不大,大约25%的慢性郝-伯二氏病患者死于呼吸衰竭。

8 郝-伯二氏病的病因

郝-伯二氏病的病因至今未明,过去认为本病是结核病之一,但证据不足。还有提出其他不典型分支杆菌是病因。其他如病毒感染遗传因素的影响,但未能得到证实。

目前认为,郝-伯二氏病可能是一种与感染因素、免疫因素、同时也与遗传因素相关联的自身免疫系统疾病。

免疫病理学假说认为,是T细胞介导的免疫反应起着重要的作用。郝-伯二氏病是在某些未知抗原的作用下,主要由巨噬细胞启动郝-伯二氏病的细胞免疫应答;巨噬细胞释放多种因子,如IL-1,使单核细胞发生聚集;激活的巨噬细胞释放白细胞介素-1,使T细胞分裂增生,T辅助细胞分泌细胞因子,趋化并聚集其他炎症细胞。因则早期病变以T细胞单核细胞、巨噬细胞浸润为主要细胞。随着疾病的发展,受到刺激后的B淋巴细胞产生免疫球蛋白增加,疾病后期,纤维母细胞增生,最后出现广泛的纤维化。上述免疫学变化相互作用导致炎症细胞在受累器官大量增生形成肉芽肿。

9 病机

9.1 特征及表现

细胞免疫功能低下是郝-伯二氏病的重要免疫学特征,表现为外周血淋巴细胞减少,对多种迟发性皮肤试验反应减弱或消失,对郝-伯二氏病患者支气管肺泡灌洗液(BALF)的研究发现,BALF中巨噬细胞和淋巴细胞绝对数均明显增加,但巨噬细胞所占的比例下降而淋巴细胞比例上升,表明病发部位T细胞功能明显增强,与外周血T淋巴细胞下降形成对比,两者呈分离现象。对BALF中T细胞亚群进一步分析发现活动期郝-伯二氏病患者T辅助诱导细胞(CD4)明显增多,而T抑制性细胞毒细胞(CD8)则低于正常。使CD4/CD8比值明显升高。

9.2 发病机制

郝-伯二氏病性肉芽肿由上皮样细胞、巨噬细胞和某些效应细胞组成。其机制是在外来抗原的作用下,肺泡内的T细胞和巨噬细胞被激活,释放一系列淋巴因子,其中包括T细胞产生的白介素-2(IL-2)、单核细胞趋化因子(MCF)、单核细胞移行抑制因子(MIF)和巨噬细胞产生的白介素-l(IL-1)。IL-1可促使T淋巴细胞向病变活动部位移行,并促使其增生和分裂,形成了郝-伯二氏病早期以T细胞、单核细胞和肺泡巨噬细胞等炎性细胞或免疫效应细胞浸润为主的肺泡炎,IL-1还可使T细胞表面的IL-2受体暴露,并促使T细胞释放IL-2,IL-2则刺激B细胞,以多克隆的形式产生免疫球蛋白,临床上可见高γ球蛋白血症,当病变继续进展,肺泡炎的细胞成分则不断减少,上皮样细胞逐渐增多,并在其分泌的肉芽肿刺激因子的作用下逐渐形成典型的非干酪性肉芽肿。在郝-伯二氏病后期,巨噬细胞释放的纤维结合蛋白吸收大量的纤维母细胞,与此同时,周围的炎症和免疫效应细胞进一步减少以致消失,最后导致广泛的纤维化。

9.3 组织病理

郝-伯二氏病的早期病理表现主要是T淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞在肺泡内浸润导致的肺泡炎;随着病变进展,肺泡炎的细胞成分不断减少,而巨噬细胞衍生而成的上皮样细胞逐渐增多并占优势,在合成和分泌肉芽肿激发因子的作用下,逐渐形成典型的非干酪样郝-伯二氏病肉芽肿;病变后期,肺泡巨噬细胞释放的连接素能吸引大量成纤维细胞,并使其和细胞外基质黏附,加之巨噬细胞所分泌的成纤维细胞生长因子促使成纤维细胞增生,导致肺广泛的纤维化。急性郝-伯二氏病关节炎腱鞘炎的患者关节滑膜及腱鞘活检病理显示为非干酪性肉芽肿样改变,并有T淋巴细胞浸润;慢性郝-伯二氏病关节炎的关节滑膜成广泛性增生,郝-伯二氏病关节炎的关节积液为炎性渗出液;郝-伯二氏病关节周围炎患者滑膜组织正常。

9.4 病理改变

结节一般发生在真皮内或皮下组织。主要变化是上皮样细胞浸润。上皮样细胞聚集成群,内含少数的巨细胞或没有巨细胞,周围有少数淋巴细胞,但不发生干酪样坏死。细胞群中央偶然发生纤维素样坏死。上皮样细胞群的四周结缔组织增生,嗜银染色则可见网状纤维围绕并穿过上皮样细胞群。细胞群内可见小血管。在这些损害中可见巨细胞,偶见绍曼小体或星状小体。绍曼小体为卵圆形或圆形,并有钙化。由于含钙,因此染色深蓝色。星状小体用磷钨酸苏木素染色,中心为褐红色,星芒为蓝色,此二小体,在其他肉芽肿如结核、麻风中也可见到,并非郝-伯二氏病所特有。当郝-伯二氏病肉芽肿消退时,上皮样细胞逐渐消失,而导致纤维化形成。

10 郝-伯二氏病的临床表现

郝-伯二氏病是一种全身性肉芽肿病,急性起病者较少见,病情经过缓慢,缓解和复发相交替,累及皮肤和许多内部器官。受累的部位除皮肤外,有肺、纵膈及周围淋巴结、指趾骨、心肌、中枢神经系统、肝、脾、肾、眼及腮腺。郝-伯二氏病可以只侵犯一种器官或组织,也可多种器官或组织同时受到侵犯。

常表现为发热、结节性红斑和多关节肿痛、双侧肺门淋巴结肿大等,即Lofgren综合征,多见于妊娠期哺乳期青年女性患者。此型预后大多良好,病情常在2年内自行缓解,只有16%~32%的患者可发展成较严重的病变。大多数患者起病隐袭,早期全身表现轻微。常见的症状有发热、乏力盗汗、食欲减退、体重下降等。其中15%~50%的患者可无任何症状,仅在常规X线检查时偶然发现。慢性起病并有胸外重要器官受损者通常预后不佳。郝-伯二氏病的临床表现及预后因起病方式及受累器官的不同而有明显差异,缺乏特异性

10.1 皮肤表现

皮肤肉样瘤病:发病年龄平均40岁左右,2/3的患者为女性。皮损形态各式各样,可呈丘疹、结节、斑块、皮下结节、瘢痕性,红皮病性、溃疡性、疣状,鱼鳞病样、色素减退性和秃发性等。皮损不对称地分布于面部及四肢等处。皮损通常多发,性质坚实而有弹性,可向真皮扩展,累及整个真皮的厚度,其上表皮可轻度变薄、变色,毛细血管扩张和被覆鳞屑,可呈暗红、紫红、褐色和黄色不等。不溃破,通常无自觉症状。

郝-伯二氏病可有以下类型:

10.1.1 (1)丘疹性肉样瘤病(Papular sarcoidosis)

呈泛发性,损害多数为针头至豌豆大丘疹,又称粟粒样肉样瘤。有时呈苔藓化,中央有凹窝,分布于面部、眼睑、颈部和肩部。玻片按压时,显出类似狼疮结节的淡黄色小点,消退后不留痕迹,有时遗留色素斑、萎缩及瘢痕。

10.1.2 (2)冻疮样狼疮(Lupus pernio)

呈对称出现的浸润较浅的青红或紫红色斑块,表面光滑有光泽,好发于容易发生冻疮的部位,如耳、前额、颊部、鼻及指趾等肢端部位。常伴发手指部骨肉芽肿(穿凿性囊肿)。

10.1.3 (3)Hutchinson斑块(Hutchinson’s plaques)

为斑块型肉样瘤,Hutchinson首先报告了这独特的斑块状损害。为表面扁平且轻微高起,大而分叶状的结节性斑块,常对称发生于面颊、鼻部和臂部。

10.1.4 (4)银屑病样肉芽瘤病(Psoriasiform sarcoidosis)

呈界限清楚的斑块,表面有银屑病样鳞屑,常见于躯干及四肢。

10.1.5 (5)皮下肉样瘤病(Subcutaneons sarcoidosis)

称为Darier-Roussy肉样瘤,约5%的患者发生此型肉样瘤病。皮损为1~3cm大小的坚实的深在性皮下结节,好发于躯干、四肢,颜面罕见,常与其上的皮肤粘连,皮肤表面呈紫红色。无自觉症状。只有活检才能与深在性红斑狼疮鉴别。

10.1.6 (6)瘢痕性肉样瘤病(Sarcoidosis in scars)

肉样瘤损害可发生于由各种损伤形成的搬痕上。如烧伤毛囊炎带状疱疹后疤痕上。使原有的疤痕面积扩大,高度增加,酷似疤痕疙瘩。

10.1.7 (7)黏膜肉样瘤病(Mucosal sarcoidosis)

口腔损害呈针头大丘疹,成群并融合成扁平斑块。常见于硬腭,亦见于颊部、悬雍垂扁桃体弓、睑结膜泪腺

10.1.8 (8)结节性红斑性肉样瘤病(Erythema nodosum in sarcoidosis)

可表现为发热,多发性关节疼,眼色素层炎,双侧肺门淋巴结病,疲劳和结节性红斑,称lofgren综合征。结节性红斑可能为肉样瘤的一种血管反应,临床和组织病理均与结节性红斑同。血沉增快,X线检查肺门淋巴结肿大,面部、背部及四肢伸侧发生散在疼痛性皮下结节,表面皮肤发红,最常见于年轻女性。

10.1.9 (9)红皮病型肉样瘤

呈弥漫性分布的浸润性红斑及鳞屑性斑片,边界不清。

10.1.10 (10)其他皮肤损害

郝-伯二氏病可合并有甲下钙沉着、痒疹多形性红斑、瘢痕性秃发,眼睑肿胀,甲营养不良及毛囊炎表现。皮肤萎缩、角化过度、色素增加或减退也可由郝-伯二氏病引起。

10.2 系统性郝-伯二氏病

郝-伯二氏病是一全身性疾病,除皮肤损害外,还有许多器官受累。

10.2.1 (1)淋巴结病变

全身淋巴结肿大占50%。郝-伯二氏病的早期往往仅限于颈部或腋部淋巴结肿大,后来全身淋巴结肿大,除侵犯肺门、纵隔淋巴结外,以右侧斜角肌处最为多见。

10.2.2 (2)眼部损害

郝-伯二氏病眼受累约占25%~30%,有虹膜炎、虹膜睫状体炎。最常见的是虹膜肉芽肿性结节。泪腺受累及,可见单侧或双侧无痛的结节性肿胀,泪腺病变常伴有颈部淋巴结肿大,颌下腺、唾液腺及腮腺也受累及(Mikulicz综合症)。也可有结膜炎角膜炎脉络膜炎巩膜炎视网膜炎及视神经损害,引起失明。也可表现为急性结合膜炎和干燥性角膜结膜炎。晚期可并发白内障继发性青光眼前葡萄膜炎、腮腺炎和面神经麻痹,合称Heerfordt’s综合征

10.2.3 (3)肺部损害

肺脏受累于郝-伯二氏病较常见。X线检查为点状、条状或片状阴影。肺门淋巴结肿大。早期临床症状较轻,但丝检查却表现特别明显;后期肺部纤维化明显。

肺改变为肉样瘤的常见表现,多为双侧性,呈大而致密的阴影,向外放射状扩展。肺下叶呈网状,并可发展为慢性肺纤维化,为郝-伯二氏病的常见死因。肺门淋巴结常肿大。淋巴结特别是纵隔和肺门淋巴结以及全身性淋巴结或颈、腋部淋巴结病,可为肉样瘤病的初发症状。

10.2.4 (4)骨关节和肌肉

骨损害于郝-伯二氏病常见,手足特别是远端指(趾)骨放射线所见为较特征性损害。指趾骨关节肿胀、疼痛,X线检查可有海绵状空洞,表现为圆形穿凿性斑,是由上皮样细胞团构成的囊肿,与皮肤所见的损害相似。可有骨质疏松、囊样或同样改变和外观上的手(脚)指变形及指(趾)甲营养不良。关节炎见于5%~37%的患者,有对称性和游走性的特点,且经常自愈,通常不发生结构性破坏,不遗留关节变形。肌肉肉芽肿常无症状,常侵及胸肌、肩部肌肉及腓肠肌。郝-伯二氏病也可伴发痛风

10.2.5 (5)肝脏

约20%郝-伯二氏病病人肝受累。主要表现肝结节,肝肿大血清碱性磷酸酶显著增高,胆汁性肝硬化和高胆固醇血症,门静脉高压症食管静脉曲张等。

10.2.6 (6)心脏

郝-伯二氏病患者常有心动过速、心律不齐、房室传导阻滞肺动脉高压充血性心力衰竭。还可表现为心律失常(多为室性)、心绞痛、室壁瘤、反复的心包积液或猝死。伴有高钙血症者可导致致命性室性心律失常。郝-伯二氏病导致肺心病见于严重的肺纤维化。其他系统损害还包括原发性心肌肉样瘤病,郝-伯二氏病可直接侵犯心肌,形成心脏肉芽肿或纤维化病变,但通常不表现症状。

10.2.7 (7)肾脏

肾脏受累可引起肾功能损伤。由于血钙、尿钙增加引起肾脏结石或肉样瘤性血管球性肾炎,导致肾功能衰竭。一般高血钙发生于重症和病变受累范围较广的病例。

10.2.8 (8)脾

脾功能亢进

10.2.9 (9)神经系统

郝-伯二氏病几乎可以累及神经系统的任何部分,中枢神经及周围神经都可受到损害,约占8%。可有颅神经瘫痪,神经肌病,颅内占位性病变,肉芽肿性脑膜炎等。以面神经麻痹最为常见,大部分面神经麻痹为单侧性,约占65%。累及下丘脑垂体后叶则可致尿崩症

10.3 胸内郝-伯二氏病

呼吸系统是郝-伯二氏病最常见的受累部位,约见于90%以上的患者,但仅有30%~50%的患者有呼吸道症状。较常见的表现包括咳嗽,咳少许黏痰,偶有少量咯血,个别有胸痛。当肺纤维化严重时可出现胸闷,活动后气促通常由纤维化或肉芽肿性肺实质病变引起,发展成广泛肺纤维化时,气促加重,甚至发绀,出现呼吸衰竭。

10.4 胸外郝-伯二氏病

郝-伯二氏病的胸外表现复杂多样,全身各器官均可受累,其中以皮肤、眼、周围淋巴结常见,发生率分别为20%~32%、21%~25%、73%。皮肤病变根据组织学上能否证明结节性肉芽肿,将其分为非特异性的结节性红斑及特异性的皮疹(包括斑片或结节性病变、冻疮样狼疮、斑疹、丘疹、皮肤斑点、鱼鳞癣、红皮病、皮肤溃疡、银屑病皮损、瘢痕性脱发、皮下病变、皮肤萎缩等)两种。其中以结节性红斑最常见,可为早期表现。眼病包括虹膜睫状体炎、角膜炎、结膜炎、视网膜炎等,但以肉芽肿性色素膜炎最常见,表现为畏光流泪、疼痛、视力下降,少数患者可失明。浅表淋巴结肿大可发生在全身任何部位,但以右颈部最常见,大多可活动,质韧、无压痛。2%~10%的郝-伯二氏病侵犯心脏,可表现心衰、心律失常、心包积液、传导阻滞,甚至猝死。临床表现有肝、脾肿大者约占25%,尸检发现70%有病理改变,可导致肝功能受损。胃肠受累罕见,可类似克罗恩病回肠炎。神经系统及肾脏郝-伯二氏病少见。神经系统可表现为脑病、占位性病变或肉芽肿性脑膜炎。病变也可侵犯周围神经或脑神经,以面神经麻痹最常见。肾脏受累可表现为肾小球肾炎肾性尿崩症肾小管酸中毒,部分患者可出现结石,个别患者可出现肾功能损害。

10.5 郝-伯二氏病的风湿病样表现

骨郝-伯二氏病多发生在病情较重并有皮肤改变的患者中,其发生率为1%~13%,常无症状,因此多在X线检查时发现。主要累及指(趾)骨,其他长骨颅骨肋骨椎骨鼻骨等也可受累。X线可表现为溶骨性骨缺损、骨硬化或两者并存。关节炎见于20%~25%的患者,分急性、慢性两种类型。急性起病者多见,表现为对称性、游走性多关节炎。最常累及的关节为踝和膝,手、腕等小关节也可受累。急性关节炎常伴有结节性红斑及发热,酷似风湿热。此型预后较好,关节症状常持续几天或几周可缓解。少数慢性关节炎症状可持续存在1年以上,类似类风湿关节炎,但一般不导致关节畸形,罕见有发生Jaccoud畸形。关节受累顺序依次为踝、膝及手,骶髂、颞颌关节也可受累。慢性关节炎多出现在病变晚期且有肺实质性改变及其他器官受累的患者中。关节肿胀,但较少有积液,滑液可呈血性、渗出性。肌肉病变可表现为肌病型及肌瘤型。肌病型以近端肌无力及肌萎缩为主要表现,与多发性肌炎相似。肌瘤型则表现为病变处肌肉大小不一的多发肿块。肌酶可正常或升高,肌电图显示肌源性或神经源性损害。肌肉活检可发现非干酪性肉芽肿。此外,郝-伯二氏病肉芽肿还可侵犯大、中、小血管,引起血管炎表现,但一般经过良好。当肉芽肿侵犯腮腺、泪腺时可引起口干、眼干、腮腺肿大等干燥综合征的表现。

10.6 症状及体征

非特异性症状如疲倦、乏力、体重减轻、食欲减退、发热或多汗,其他表现如下:

10.6.1 (1)肺郝-伯二氏病

肺郝-伯二氏病早期无明显症状,可出现咳嗽,少量咯血。病变广泛时可出现胸闷、气急,甚至发绀,可侵及纵隔及浅表淋巴结。

10.6.2 (2)肺外郝-伯二氏病

10.6.2.1 ①眼郝-伯二氏病

眼郝-伯二氏病表现为肉芽肿性葡萄膜炎、虹膜睫状体炎、急性葡萄膜炎、角膜-结膜炎及视神经炎,可出现眼痛、流泪、畏光、发红、视力模糊及睫状体充血,继发性青光眼等。

10.6.2.2 ②皮肤郝-伯二氏病

皮肤郝-伯二氏病的特异性病变包括面部、眼睑、鼻、耳、颈肩及手指等处的冻疮样狼疮、斑疹、丘疹、瘢痕浸润斑片或结节性病变等,皮下结节、皮肤溃疡、银屑病样皮损、指甲改变、皮肤萎缩及脱发,非特异性改变为结节红斑等。

10.6.2.3 ③肝郝-伯二氏病

50%~75%的郝-伯二氏病患者有肝大脾大

10.6.2.4 心脏郝-伯二氏病

心脏是郝-伯二氏病的重要受累器官之一。肉芽肿侵犯心肌可引起传导障碍、心律失常、心力衰竭及猝死。

10.6.2.5 ⑤骨郝-伯二氏病

最常见于手指和足趾骨。骨郝-伯二氏病侵犯手形成手部骨弥漫的“海绵状”增厚。

10.6.2.6 ⑥关节郝-伯二氏病

A.急性郝-伯二氏病关节炎,特征是对称性、游走性和多发性关节炎,常累及膝、踝和近指(趾)间关节,腕关节及肘关节。主要表现为疼痛、肿胀和活动受限急性炎症征象,常合并红斑结节、双侧肺门淋巴结肿大。

B.慢性郝-伯二氏病关节炎,以膝关节、踝关节等受累常见,也有颞颌关节慢性破坏的报道。少见隐匿性发作或多关节的破坏和功能丧失,郝-伯二氏病关节周围炎可表现为关节表面皮肤发红、发热及触痛,但不累及滑膜。

10.6.2.7 ⑦肌肉郝-伯二氏病

A.肌瘤型,表现为肌肉内可触及的多发性大小不一的实性肿块。可引起局部疼痛、肿胀、压迫感和瘤性肌痉挛。

B.肌病型,以四肢近端肌力降低和肌萎缩为主要表现,肌肉活检标本可以找到典型的非干酪性肉芽肿,肌电图显示肌源性或神经源性损害。

10.6.2.8 ⑧神经郝-伯二氏病

5%的郝-伯二氏病患者出现中枢性和末梢性神经系统受累,表现有麻木、面神经麻痹、癫痫、中枢性瘫痪、脑占位性病变及脑膜炎等。

11 郝-伯二氏病的并发症

郝-伯二氏病合并胸膜病变并不少见。

特别指出,肾脏和肝脏损害或心脏异常,可能是由于常见的合并症,而不是郝-伯二氏病本身引起的。

眼郝-伯二氏病晚期可并发白内障及继发性青光眼。

鉴于我国结核病发病率较高,因长期使用激素治疗未用抗结核药物,并发结核病。

12 实验室检查

郝-伯二氏病为全身性疾病,患者血常规多无异常,但偶有贫血。活动期血象变化多为周围血淋巴细胞中度减少。嗜酸性粒细胞可暂时性增高。偶见血小板减少及紫癜。血沉可加快;有2%~10%合并高钙血症和高尿钙症。免疫球蛋白浓度一般增多,IgMIgAIgG升高,黑人多于白人。C-反应蛋白少数病例可增高。病变侵及骨骼和肝脏时,血清碱性磷酸酶可升高。脑磷脂凝集试验通常阳性。高血钙发生占1/3。

13 辅助检查

胸部体检通常正常(但X线可能存在广泛异常)。除了Lofgren’s综合征之外,通常无发热。其他阳性体征多与特殊器官系统的肉芽肿或纤维化有关。如皮下结节或肌肉结节。裂隙灯检查可能发现眼部病变。触诊可及淋巴结中度增大和肝脾肿大。远端指趾骨可见海绵状空洞损害,趾指变形提示骨骼病变,慢性病例可表现出指(趾)甲缺乏营养。此外,还可能存在急性关节炎体征。

13.1 普通透视检查和胸部的CT检查

胸片是发现胸内郝-伯二氏病的主要手段,主要表现在以下几个方面:

13.1.1 (1)胸内淋巴结肿大

胸内淋巴结肿大包括肺门、纵隔淋巴结肿大。肺门淋巴结肿大以两侧对称性为特征,占90%~95%,仅一侧肺门淋巴结肿大者只占1%~3%。右侧肺门肿大一般较左侧明显。多组淋巴结肿大是其特点。增大的各组淋巴结则可以大小接近,也可以某组淋巴结增大更为突出。肿大的淋巴结境界清晰,密度均匀,呈圆形或马铃薯形。纵隔淋巴结肿大在后前位片上,表现为一侧或双侧纵隔阴影增宽,约有半数病例伴有右上气管旁淋巴结肿大。最常侵犯的淋巴结为双侧肺门、右上纵隔和主动脉窗淋巴结。

13.1.2 (2)肺实质改变

肺实质改变可以有多种形态:

①间质性改变:最为常见,病变轻微时表现为肺纹理增粗,有时出现粗乱的索条影。有时交织成网。

②肺泡型改变:表现为边缘不清的片、絮状阴影,呈节段分布。

③粟粒样改变:呈双肺散在粟粒状阴影,边缘清楚,直径约1mm。

④肺内肉芽肿性病变:表现为肺内多发性大结节,不超过叶间裂。此种变化极为少见。

⑤纤维瘢痕病变:双肺毛玻璃状阴影、网状影、结节状影,并可夹杂境界不清的浸润性阴影,是郝-伯二氏病的晚期表现,可并发肺大疱、空洞、囊状支气管扩张气胸,最后发展为肺动脉高压和肺心病。

13.1.3 (3)胸膜病变

过去认为郝-伯二氏病一般很少侵犯胸膜,出现胸腔积液者少于1%;现证实郝-伯二氏病合并胸膜病变并不少见,近年来的统计有积液者可达10%,但一般不引起大量胸腔积液。

目前国际上将胸内郝-伯二氏病按X线表现分为五期:

0期:肺部X线检查正常。常表现为肺外郝-伯二氏病,见于5%~10%的病例;

I期:双侧肺门和(或)纵隔淋巴结肿大,而无肺浸润,约见于40%的病例;

Ⅱ期:双侧肺门淋巴结肿大同时有肺野病变,见于30%~50%的病人;

Ⅲ期:肺部弥漫性病变,不伴淋巴结肿大,见于15%的病人;

Ⅳ期:广泛的肺纤维化、肺大疱、肺囊肿,预后很差。

郝-伯二氏病开始以肺泡内病变为多见。肺野病变、纤维化病变为进展时期的特征。

13.2 活组织检查

活组织检查是确诊郝-伯二氏病的重要手段。若临床表现、胸部X线检查符合郝-伯二氏病,组织学上证明有非干酪性上皮样细胞肉芽肿形成,或Kveim-Siltzbach皮肤试验阳性,诊断即可确定。可供活组织检查的组织有浅表淋巴结、纵隔淋巴结、肿大的腮腺、鼻黏膜病变、皮下结节、眼结合膜和肺组织等。

13.3 Kveim-Siltzbach皮肤试验

Kveim试验是一种特异性细胞免疫异常反应。方法如下:在无菌操作下,取确诊的郝-伯二氏病患者的肺或淋巴结的组织捣碎,加入生理盐水稀释成1:10浓度后,用纱布过滤,滤液在60℃下消毒两小时,经过需氧和厌氧培养及豚鼠接种而确定无菌后,加入等量的石炭酸的生理盐水,稀释成含0.25%石炭酸的Kveim-Siltzbach抗原,试验时,0.1~0.2ml抗原于受试者前臂内侧注射皮内,注射后1周即可出现反应,4~6周达到高峰,局部呈红色丘疹,逐渐增大到3~8mm,此时切除注射部位皮肤上的丘疹作皮肤活检,如有典型郝-伯二氏病的肉芽肿性病变,病理学改变则为阳性。此试验的阳性率随取材的脏器及抗原的性质不同而异。实验不够精确,且本材料来源必须排除HBSAg感染和HIV感染,故所需抗原不易得到,因此已经很少应用。

13.4 支气管肺泡灌洗

正常人BALF中淋巴细胞数不应超过10%,郝-伯二氏病时可增至33%,甚至高达60%。一般认为,BALF中淋巴细胞数增多,>20.5%对活动性郝-伯二氏病的诊断有一定意义,其敏感性为69.1%,但特异性较差,为56.3%。BALF中增多的淋巴细胞主要为T淋巴细胞,T辅助性淋巴细胞(CD4+)的百分比明显增高,而T抑制性淋巴细胞(CD8+)的百分比则下降或无变化,CD4+/CD8+比值增高是活动期郝-伯二氏病的表现。正常人BALF中CD4+/CD8+比值为(1.5~1.8):1,郝-伯二氏病活动期CD4+/CD8+比值可达正常的5~10倍。而外周血中CD4+/CD8+比值(1:2)与BALF中CD4+/CD8+比值呈高度分离现象。

13.5 皮内试验

首次以1:2000旧结素0.1ml作皮内试验,如阴性,再用1:100旧结素0.1ml作皮试,如仍阴性,有助于郝-伯二氏病的诊断。

13.6 放射性核素肺扫描

枸橼酸67Ga注入人体后可以被正常或异常的细胞组织所吸收。由于炎症区血流增加,血管溢漏,并因67Ga与炎症细胞和蛋白结合,故67Ga多聚集于病变区。典型的郝-伯二氏病的67Ga放射性核素征象头面部为“熊猫征(panda sign)”,即头面部的两侧泪腺、鼻黏膜、两侧腮腺均有放射性核素浓聚,看上去似熊猫的面部外观;双侧肺门和纵隔淋巴结处也有放射性核素的浓聚,与增大的淋巴结一致,称为“lambda sign”,因为其外观看起来似一个倒置的“Y”,或阿拉伯字母“λ”。panda sign和lambda sign除了见于郝-伯二氏病以外,很少见于其他疾病,因此可以协助诊断。67Ga虽是反映肺部郝-伯二氏病活动性较为灵敏的检查,但由于肺的其他肉芽肿性疾病,如铍肺或肺炎、肺肿瘤等疾病时,67Ga放射性核素扫描也可呈阳性反应,因此不能单独用于郝-伯二氏病的诊断。

13.7 血清血管紧张素I转化酶(sACE)活性

血管紧张素转化酶(angiotensin conkerting enzyme;ACE)主要存在于肺泡巨噬细胞和类上皮细胞的表面,是一种存在于肺毛细血管内皮细胞的膜结合糖蛋白,能使血管紧张素Ⅰ转化为有升压作用的血管紧张素Ⅱ,使血压增加。有人认为,sACE活性增高与全身的肉芽肿负荷有关。根据我国对875例郝-伯二氏病患者的测定结果,sACE的平均值为37.5±7.6U/ml,>37.5±2S(标准差)为异常。活动期病人有60%~81%sACE增高,晚期水平正常。sACE活性随病情的变化而改变,病情缓解时,sACE活性逐渐下降直至恢复正常。病情复发时,sACE活性再度增高。因此sACE活性的测定对活动期郝-伯二氏病的判断和观察病情演变有一定意义。但因有一定比例的假阳性假阴性,所以sACE测定对郝-伯二氏病的活动性的判断价值有限。

13.8 结核菌素试验

结核菌素试验大多数为阴性或弱阳性。

14 郝-伯二氏病的诊断

14.1 诊断标准与依据

郝-伯二氏病的诊断主要依据临床表现、病理学证据并排除其他肉芽肿疾病后方可诊断。1993年中华医学会呼吸病学会郝-伯二氏病学组对郝-伯二氏病的临床及病理诊断进行了第3次修订,诊断标准如下。

14.1.1 (1)临床诊断标准

①胸片显示双侧肺门及纵隔对称性淋巴结肿大(偶见单侧肺门淋巴结肿大),伴或不伴有肺内网状、结节状、片状阴影。必要时参考胸部CT进行分期。

②组织活检证实或符合郝-伯二氏病(注:取材部位可为肿大的浅表淋巴结、肿大的纵隔淋巴结、支气管内膜的结节、前斜角肌脂肪垫淋巴结及肝脏穿刺或肺活检等)。

③Kveim试验阳性反应。

④血清血管紧张素转换酶(SACE)活性升高(接受激素治疗或无活动性的郝-伯二氏病患者可在正常范围)。

⑤5TU PPD-S试验或5TU结核菌素试验为阴性或弱阳性反应。

⑥高血钙、高尿钙症,碱性磷酸酶增高,血浆免疫球蛋白增高,支气管肺泡灌洗液中T淋巴细胞及其亚群的检查结果等可作为诊断郝-伯二氏病活动性的参考。有条件时可作。67Ga核素注射后,应用SPECT显像或照像,以了解病变侵犯的程度和范围。

具有①、②或①、③条者可诊断为郝-伯二氏病。第④、⑤、⑥条为重要的参考指标。注意综合判断、动态观察。

14.1.2 (2)病理诊断标准

郝-伯二氏病的病理变化缺乏特异性,因而病理诊断必须结合临床。以下特点支持郝-伯二氏病病理诊断。

①病变主要为上皮样细胞组成的肉芽肿性结节,结节体积较小,大小形态比较一致,边缘清楚。

②结节内无干酪样坏死,偶见结节中央有小灶性纤维素样坏死。

③结节内常有多核巨细胞以及少量散在的淋巴细胞。周围有较多淋巴细胞浸润,后期为纤维组织包绕,结节多时可彼此融合,但通常仍保留原有结节轮廓。

④巨细胞内出现包涵物舒曼(Schaumann)小体,双折光结晶星状体的概率较结核结节为多,尤其是较多舒曼小体,或偏光显微镜下见较多双折光结节时,提示郝-伯二氏病。

⑤镀银染色可见结节内及结节周围有大量网状纤维增生。

⑥特殊染色未见结核菌(油镜多视野检查)或真菌病原微生物

⑦结节内可偶见薄壁小血管。

14.1.3 (3)郝-伯二氏病的诊断用语

根据病理组织学特点,结合临床资料可考虑以下3种情况的诊断用语。

①诊断为郝-伯二氏病:病理所见典型,临床特征也典型。

②不除外郝-伯二氏病:为肉芽肿性病变,病理特征不典型,临床表现典型或不典型。

③局部性郝-伯二氏病样反应:组织学上基本符合郝-伯二氏病,但同时存在其他已明确的疾病,如恶性肿瘤等。

郝-伯二氏病是一种病因及发病机制均不清楚的肉芽肿性疾病。临床表现依据受累的器官不同而表现各异。诊断的重点在于排除其他疾病。胸片、血清ACE水平及活组织检查是诊断郝-伯二氏病的主要手段。67Ga核素扫描对早期发现病变范围、部位有帮助。

14.2 诊断评析

郝-伯二氏病患者中,90%以上有胸片改变,因此胸片是发现郝-伯二氏病的主要途径。但普通平片敏感性较低,正确率仅50%,CT扫描及高分辨CT对细支气管、间质纤维化诊断率较高,可更敏感、精确地反应病变程度、范围,三者联合应用可提高胸内郝-伯二氏病诊断的准确性。

确诊郝-伯二氏病最重要的手段是组织病理学检查。可供活检的部位很多,阳性率分别为:浅表淋巴结65%~81%;前斜角肌脂肪垫40%~75%;经纤维支气管镜肺活检阳性率62%,如X线有斑状结节阳性率为80%~90%,X线无改变阳性率为50%~60%;X线Ⅰ期69%,Ⅱ期80%,Ⅲ期83%。多处活检可提高阳性率:4处为88%,6处(分3期):Ⅰ期89%,Ⅱ期98%,Ⅲ期88%,10处100%。胸、肺、纵隔活检最有价值,阳性率可达95%~100%,但胸、肺活检创伤大,危险大,纵隔活检技术要求高,临床应用较少。

14.3 诊断方法

14.3.1 (1)病史及体检

郝-伯二氏病好发于20~30岁的成人,国内以40岁以上女性多见。由于该病缺乏特征性的临床表现,诊断上易误诊、漏诊,大多数患者是在发现肺、眼、淋巴结等病变后方得到正确诊断。因此当有下列情况时需警惕。

①发热、盗汗、食欲不振、体重下降、乏力等全身症状。

②反复多发皮疹、关节痛。

呼吸困难胸骨后压迫感、咳嗽等。

④浅表淋巴结、肝脾肿大。

⑤眼睛病变双侧葡萄膜炎及各种视网膜病变

⑥其他如腮腺肿大,中枢、末梢神经系统受累(面神经瘫、尿崩症),心脏、肾脏、血管受累,精神症状等。

14.3.2 (2)诊断标准归纳

郝-伯二氏病的诊断决定于临床症状和体征及组织活检,并除外其他肉芽肿性疾病。其诊断标准可归纳为:

①胸部影像学检查显示双侧肺门及纵隔淋巴结对称肿大,伴或不伴有肺内网格、结节状或片状阴影;

②组织学活检证实有非干酪性坏死性肉芽肿,且抗酸染色阴性;

③SACE或SL活性增高;

④血清或BALF中sIL-2R 高;

旧结核菌素OT)或PPD试验阳性或弱阳性;

⑥BALF中淋巴细胞>10%,且CD4+/CD8+比值≥3;

⑦高血钙、高尿钙症;

⑧Kveim试验阳性;

⑨除外结核病或其他肉芽肿性疾病。

以上9条条件中,①、②、③为主要条件,其他为次要条件。

14.3.3 (3)诊断目标

郝-伯二氏病的诊断依赖于临床表现和组织学证实非干酪性肉芽肿的存在,并排除其他临床及组织学上与之相似的疾病。单个器官如皮肤显示有非干酪性肉芽肿并不能确诊郝-伯二氏病,郝-伯二氏病的诊断应建立以下目标:

①组织学证实;

②确定器官受损的范围及程度;

评估疾病的活性程度;

④决定是否需要治疗。

15 鉴别诊断

和郝-伯二氏病需要鉴别的皮肤病有:寻常狼疮、结核型麻风、皮肤白血病、晚期梅毒、硬斑病、硬红斑皮肤利什曼病、面部肉芽肿、深部红斑狼疮、环状肉芽肿、结节性黄色瘤、多形日光疹、类脂性渐进性坏死、结节性红斑、淋巴细胞瘤、蕈样肉芽肿及网织细胞增生症。

Kvein试验及活体组织病理学检查有鉴别价值。

郝-伯二氏病的鉴别诊断很大程度上依赖于患者的临床表现。当肺门淋巴结增大时,首先应排除淋巴瘤。在中国结核病高感染的情况下,肺门淋巴结结核,也是排除的重点。表现为肺实质病变时,则必须与弥漫性间质病变鉴别;同时还必须鉴别结核和其他肉芽肿性肺部感染。当存在尿崩症时,特别要鉴别嗜酸性肉芽肿。发现肺、乳房大脑内的结节灶时,需与原发性或转移性肿瘤鉴别。此外,肺门退缩形成的球形病变或淋巴结的蛋壳样钙化可能与硅沉着病混淆。且接触铍产生的症状与郝-伯二氏病非常相似。郝-伯二氏病并发气道阻塞可能要与哮喘鉴别。郝-伯二氏病导致的高钙血症,需要与许多代谢异常或恶性病变鉴别,尤其是原发性甲状旁腺功能亢进。与郝-伯二氏病有关的关节炎或关节疼痛应与痛风或急性风湿热鉴别。组织活检发现的独立的肉芽肿应排除异体反应、真菌或结核感染,以及与肉芽肿反应有关的恶性疾病。肝脏发生的孤立性肉芽肿可能与肉芽肿性肝炎相混淆。肠壁肉芽肿可能被认为是克罗恩(Crohns)病。最后应指出,肾脏和肝脏损害或心脏异常可能是由于常见的合并症,而不是郝-伯二氏病本身引起的。

15.1 急性痛风性关节性关节炎

郝-伯二氏病患者5%~25%可侵犯关节,其中部分表现为急性关节炎。25%的患者可伴血尿酸增高,故易误诊为痛风。但这类关节炎多呈对称性,多关节受累。受累部位以膝、踝近端指(趾)关节及腕、肘关节最常见,单关节炎极罕见。而痛风则90 %以上为单一关节起病,受累部位最常见为第一跖趾关节。且痛风好发于青壮年男性,生育期妇女罕见,而郝-伯二氏病女性多于男性。另外,痛风性关节性关节炎关节液中可找到尿酸盐结晶,可与郝-伯二氏病鉴别。

15.2 风湿热

两者均可表现多关节、游走性炎症,伴有皮肤结节性红斑。但风湿热更常见于青少年,且病前常有链球菌咽炎病史。实验室检查可发现ASo升高,而SACE多正常。此外,风湿热较郝-伯二氏病更易出现心脏炎症表现,而肺受累的情况明显减少。

15.3 类风湿关节炎

当郝-伯二氏病的关节损害呈慢性经过,并累及手、腕等小关节时需与类风湿关节炎相鉴别。但郝-伯二氏病的慢性关节改变多在郝-伯二氏病晚期出现,故常同时并存肺及其他器官受累的表现及血清ACE升高。另外,郝-伯二氏病的关节损害多呈非侵蚀性,而RA的病变主要在关节,呈侵蚀性关节破坏,关节外受累少、轻,除RF外,可找到如抗Sa、AKAAPF、抗RA33/36等其他抗体。滑膜活检郝-伯二氏病呈非干酪样肉芽肿。

15.4 Paget病

郝-伯二氏病可表现溶骨性改变,也可有骨硬化,或两者同时存在,类似骨Paget病。但郝-伯二氏病的骨改变常合并慢性皮肤改变,血清ACE水平升高,而AKP水平正常,骨活检非干酪样肉芽肿,可与Paget骨病区别。

15.5 干燥综合征

当郝-伯二氏病侵犯泪腺、腮腺可导致口干、眼干及腺体肿大,易与干燥综合征相混淆。但干燥综合征应有特异性的自身抗体如抗SS-A、抗SS-B或RF、ANA等。病理检查可见淋巴细胞呈灶性浸润,而非干酪样肉芽肿的表现。

15.6 多发性肌炎

肌病型肌肉郝-伯二氏病以近端肌力降低和肌萎缩为主,CK可升高。肌电图也可表现肌原性损害。但对糖皮质激素治疗的反应差,肌活检有助于两者鉴别。

15.7 血管炎

血管炎可累及大、中、小血管,当侵犯大血管时酷似大动脉炎。活检可鉴别。

15.8 肺门淋巴结结核

肺门淋巴结结核患者年龄常在20岁以下,可有结核中毒症状,结核菌素试验阳性,有时痰中找到结核菌可确诊。X线检查肺门淋巴结肿大,多为单侧,肺部可见原发病灶。Kveim试验阴性。

15.9 肺癌

肺癌,尤其是中心型肺癌,常伴有肺门淋巴结转移,导致同侧肺门淋巴结肿大,但原发性肺癌或肺外肿瘤转移皆有相应症状。体层摄影、肺CT、纤维支气管镜活检、痰细胞学检查等均有助于鉴别诊断。

15.10 淋巴瘤

淋巴瘤在临床、X线和免疫学改变上与郝-伯二氏病颇为相似。常见的全身症状有发热,体重减轻和贫血等,肺门淋巴结肿大常倾向于与右心缘相融合(郝-伯二氏病的肺门淋巴结则常与右心缘分开),常有肺门淋巴结压迫症状。

15.11 肺霉菌病

肺霉菌病的胸部X线检查有时与郝-伯二氏病相似,痰找霉菌及霉菌培养有助于鉴别诊断。

15.12 其他疾病

如左向右分流的先天性心脏病矽肺病毒性肺炎、铍肺等也能导致双侧肺门淋巴结肿大,而Crohn’s病、原发性胆管硬化症也属于慢性肉芽肿性病变,但根据各自的特点应不难作出鉴别。

16 郝-伯二氏病的治疗

郝-伯二氏病的病程不定对治疗常难以估价。单纯的皮肤及淋巴结病变常能自然缓解,不需治疗。

皮质类固醇激素外用和全身使用可抑制炎性反应,促进病变吸收,防止病变的播散和慢性化。皮质类固醇激素治疗的适应症是急性全身性病变有发热、活动性眼病、肺病、心脏病、高血钙及中枢神经系统损害。

仅皮肤病变或少数郝-伯二氏病变,皮损内注射皮质类固醇激素混悬液能迅速见效。

郝-伯二氏病糖皮质激素治疗的适应证仍有争议,对一些轻度病例,如皮肤损害、前葡萄膜炎或咳嗽等,仅需要局部皮质激素治疗,可在皮肤损害内注射皮质类固醇激素治疗,或外用皮质类固醇激素乳膏封包治疗,全身性郝-伯二氏病则通常需要口服皮质激素。心脏及神经系统病变,高血钙及对局部治疗无效的眼部病变是口服皮质激素治疗的适应证。肺及其他肺外郝-伯二氏病的全身皮质激素治疗仍有争议,但多数学者认为有症状并且进行性发展时应考虑全身皮质激素治疗。无症状但有持续性肺部浸润或进行性肺功能丧失时也应考虑全身性皮质激素治疗。对需要长期皮质激素治疗的患者,应考虑抗疟药和细胞毒药物的使用,极少难治性病例可考虑施行肺移植术。

异烟肼、链霉素、卡介苗及维生素D2曾被人应用,但效果不明显。氯喹对慢性肺纤维化及皮肤病变有效,用药期间,要注意眼睛和心脏方面的副作用。免疫抑制剂如氨甲喋呤、硫唑嘌呤效果是不明确的。在治疗毁损性皮肤肉样瘤病及肉样瘤眼色素层炎,Vein等学者指出皮质类固醇激素和氨甲喋呤联合应用是有效的。

16.1 郝-伯二氏病治疗原则

进行可能的局部治疗;一旦使用激素,应该使用至少1年(逐渐减量);缓解症状的诱导剂量大于维持剂量。治疗方案应根据病情决定。

16.2 糖皮质激素

郝-伯二氏病病因未明,无特效疗法。一种观点认为郝-伯二氏病有一定自限性,不需激素治疗。一旦疾病自限,仅极少数会再发。激素治疗可以使肉芽肿减轻,但不能改变自然病程,停药后肉芽肿可能复发。另一种观点认为激素可抑制T淋巴细胞增殖和T淋巴效应细胞的功能,防止淋巴因子的释放,抑制肺泡炎及肉芽肿的形成,从而减少肺功能损害,故主张早期应用。但考虑到郝-伯二氏病有自限性,且激素有明显的副作用,因此通常仅当重要器官(肺、肾、心或中枢神经系统)功能受累或存在高钙血症时,才予激素治疗。

早期研究表明,短期口服皮质激素可缓解呼吸道症状,改善X线显示的肺浸润及肺功能,重复活检也显示较长期的可的松治疗可使肉芽肿缓解。然而,停止治疗常可导致症状及肺部浸润复发,有报道在停止治疗2年内有多达1/3以上的患者复发。

关于皮质激素治疗的合适剂量和疗程尚缺乏统一标准,但应个体化。对肺郝-伯二氏病,初始剂量通常是隔天给予20~40mg泼尼松强的松)或等效的其他皮质激素,心脏或神经系统病变应适当增加剂量,1~3个月后应评估疗效,经3个月治疗仍无效者即使再延长时间也不会有效,应寻找治疗失败的原因,如不可逆性纤维化、剂量不够、内源性激素耐受等,激素治疗有效时应逐渐减量至每天或隔天5~10mg,治疗应持续至少12个月,皮质激素减量或停止后应注意复发,部分患者由于反复复发需要长期小剂量维持治疗。

郝-伯二氏病皮肤损害,虹膜炎/葡萄膜炎,鼻息肉或气道病变可用局部皮质激素治疗,肺郝-伯二氏病也可以采用吸入皮质激素。

I期病人可暂不需治疗,6个月复查1次。有气短、咳嗽、胸痛的Ⅱ期病人应进行治疗;对无症状的Ⅱ期病人应先作67Ga扫描与BAIF中淋巴细胞检查,病变有高度活动性者应给予治疗,活动性不明显者6个月复查1次。Ⅲ期病人均应作67Ga扫描及BAL检查,病变活动者必须治疗。胸外郝-伯二氏病原则上都应治疗。

治疗郝-伯二氏病通常选用泼尼松。疗法及剂量如下。

(1)每天疗法:初始剂量为每天30~40mg,重症者40~60mg/d,6个月后减量,直至维持量10~15mg/d。疗程1~2年。

(2)间日疗法:泼尼松50~50mg/d,在2~6周后应予减量,最终的维持剂量应当是可以保持治疗效果的最低剂量,通常是泼尼松10~15mg/d就可以维持治疗作用且副作用较低。疗程1~1.5年。

(3)吸入治疗:吸入布地奈德(Budesonide) 0.8mg,2次/d,用于Ⅱ、Ⅲ期患者可全部或部分代替口服激素。开始2~3个月与口服泼尼松同时用药,以后改为单用吸入作维持治疗,疗程同全身用药。活动性肺郝-伯二氏病无肺外病灶者,可单用激素治疗,症状严重者可用全身疗法加局部治疗。激素副反应及处理:减少剂量可以大大减少机会性感染的发生。体重增加和液体潴留可以通过饮食来控制糖尿病可能因用激素而加重,应慎用。在应用激素治疗中,鉴于我国结核病的发病率较高,必要时可同时加服异烟肼每天0.3g。

16.3 细胞毒药物

在部分郝-伯二氏病患者中细胞毒药物已证实有确切的临床疗效,其中甲氨蝶呤和硫唑嘌呤较为安全有效。复发病例也可考虑应用环磷酰胺。国外一份报道表明,50例患者中33例对甲氨蝶呤有效,另外9例须加用小剂量泼尼松,但停药可出现复发,多数患者重新给予甲氨蝶呤后仍然有效,表明甲氨蝶呤仅仅缓解而非治愈郝-伯二氏病,甲氨蝶呤对肺纤维化和皮肤病变有一定效果,但长期用药也可导致肺纤维化。有报道显示,单用硫唑嘌呤或与皮质激素合用对慢性郝-伯二氏病的疗效与甲氨蝶呤相仿,硫唑嘌呤100mg,4次/d,疗程3个月,用于用激素和氯喹无效的患者。苯丁酸氮芥瘤可宁)也有有效的报道,但因毒性较大已逐渐淘汰。环磷酰胺也由于毒性大,目前仅用于难治性病例。

16.4 其他药物

抗疟药如氯喹和羟氯喹常用于郝-伯二氏病治疗,氯喹0.25g,3次/d疗效不稳定,有报道用氯喹治疗43例肺及皮肤郝-伯二氏病半数以上有效,但晚期肺郝-伯二氏病反应差,氯喹对冻疮样狼疮及高血钙患者尤其有效,但长期服用氯喹可能导致不可逆的视网膜病变和失明,因而给药3~6个月后应行仔细的眼部检查。氯喹疗程最好不超过半年。

羟氯喹视网膜损害较少,因而优于氯喹,但羟氯喹可导致肝内胰岛素降解,抑制糖原异生,增加外周组织对葡萄糖的利用。

氨基苯甲酸对肺纤维化、冻疮性狼疮有效,可与皮质激素、氯喹交替使用。

非激素类药物还对郝-伯二氏病引起的肌肉骨骼症状和结节红斑有明显疗效。

抗真菌药酮康唑可以降低高血钙郝-伯二氏病患者的血钙水平。

环孢素对于激素和免疫抑制剂治疗无效的肺和神经系统郝-伯二氏病仍可能有效。

吲哚美辛和其他非甾体类抗炎药对Loffgren’s综合征的关节炎有效。对激素不能适应或用后疗效不佳者也可选用。如可用羟基保太松,100mg/d,疗程3~6个月,疗效似激素。

阿维A酯依曲替酯)据报告亦有效。

沙利度胺反应停)、乙酮可可碱、褪黑激素也有报道对部分病例有效。

免疫增强剂左旋咪唑转移因子胸腺素等。

此外,放射治疗也对部分郝-伯二氏病患者有效。

避免日晒是否会显著影响郝-伯二氏病的钙代谢尚待确定。如果存在高钙血症,可以考虑限制饮食中的钙摄入量

16.5 并发症治疗

肺纤维化患者,常并发支气管扩张,常需抗生素治疗。郝-伯二氏病支气管扩支气管扩张的一个特殊并发症为曲菌球,可出现致命的大咯血外科手术切除和支气管动脉栓塞对部分郝-伯二氏病患者有效。骨质疏松的问题更为复杂,皮质激素治疗的确增加了这种危险性,然而,停止激素治疗后至少对于50岁以下的患者来说骨质疏松可以恢复,补充维生素D和钙剂可预防骨质疏松,但由于郝-伯二氏病常有高血钙和高尿钙,因此服用钙剂时应予特别注意,应定期检查。静息状态或运动后低氧血症应予吸氧。

因多数郝-伯二氏病病人可自行缓解,病情稳定、无症状的病人不需治疗。凡症状明显的Ⅱ、Ⅲ 期病人及胸外郝-伯二氏病如眼部郝-伯二氏病、神经系统有郝-伯二氏病侵犯、皮肤、心肌受累、血钙、尿钙持续增高,SACE水平明显增高等可用激素治疗。常用泼尼松每天30~60mg,1次口服(或分次服用),用4周后逐渐减量为15~30mg/d,维持量为5~10mg/d用1年或更长。长期服用糖皮质激素应严密观察激素的副作用,其次可选用氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等治疗。

凡能引起血钙、尿钙增高的药物如维生素D,列为禁忌

16.6 中医疗法

健脾除湿,活血化瘀。方用人参健脾健脾健脾丸活血散瘀汤加减。

17 预后

郝-伯二氏病的病程一般呈良性经过,约75%的患者病情可自行缓解,20%~25%患者出现不同程度的肺功能永久性损害,约有5%~10%的患者最终死亡。一般情况下,胸内郝-伯二氏病在诊断后1年内进行治疗者预后较好,病程超过2年者治疗效果差,因此应尽量早期治疗。死亡原因多为肺纤维化导致的呼吸衰竭和肺心病。因长期使用激素治疗未用抗结核药物,并发结核病,也为死因之一。

18 郝-伯二氏病的预防

1.郝-伯二氏病病因未明,因此尚须探讨有效预防措施,但治疗上目前肾上腺皮质激素仍为首选药物,在不影响治疗的同时减少剂量可以大大减少机会性感染的发生。

2.糖尿病患者可能用激素而加重,应慎用。

19 相关药品

纤维结合蛋白、旧结核菌素、可的松、泼尼松、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、氯喹、羟氯喹、葡萄糖、酮康唑、环孢素、沙利度胺、氧、阿维A、阿维A酯、依曲替酯、布地奈德、异烟肼、吲哚美辛、苯甲酸、左旋咪唑、转移因子、人参、人参健脾丸、健脾丸

20 相关检查

循环免疫复合物、血清碱性磷酸酶、尿钙、胰岛素、维生素D

郝-伯二氏病相关药物


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开放分类:风湿科组织样细胞增生症骨与软骨疾病呼吸科肉芽性肺疾病疾病皮肤科疾病
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  • 评论总管
    2019/9/17 15:11:51 | #0
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