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钩体病

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1 概述

钩体病(leptospirosis)是由致病性钩端螺旋体引起的动物源性传染病,简称钩端螺旋体病[1]。钩体病是一种急性全身性感染性疾病,属自然疫源性疾病。钩体病是我国法定乙类传染病,需要及时报告疫情[1]

钩体病几乎遍及世界各大洲,尤以热带和亚热带为主[1]。我国已有28个省、市、自治区发现本病,并以盛产水稻的中南、西南、华东等地区流行较重[1]。发病季节主要集中在夏秋水稻收割期间,青壮年农民发病率较高[1]

鼠类及猪是钩体病的主要传染源,呈世界性范围流行[1]

临床以早期钩端螺旋体败血症中期的各器官损害和功能障碍,以及后期的各种变态反应后发症为特点[1]。重症患者发生肾衰竭和肺弥漫性出血,常危及患者生命[1]

临床特点为起病急骤,早期有高热、全身酸痛、软弱无力、结膜充血腓肠肌压痛、表浅淋巴结肿大等钩体毒血症状;中期可伴有肺出血、肺弥漫性出血、心肌炎溶血性贫血黄疸、全身出血倾向、肾炎脑膜炎呼吸功能衰竭、心力衰竭靶器官损害表现;晚期多数病例恢复,少数病例可出现后发热、眼葡萄膜炎以及脑动脉闭塞性炎症等多与感染后的变态反应有关的后发症。肺弥漫性出血、心肌炎、溶血性贫血等与肝、肾衰竭为常见致死原因。

钩端螺旋体病与我国农民早已发现的“打谷黄”“稻瘟病”,很可能是一类疾病。国外德国医师外耳(Weil)于1886年首次报告一种流行性出血热黄疸病,称外耳病,后来被证实为黄疸型钩端螺旋体病。稻田等于1914年首次用钩端螺旋体病病人血液接种豚鼠后,在肝组织中查到螺旋体。井户等于1916年从86只家鼠和沟鼠的40%肾脏中发现有毒力的出血性螺旋体。野口于1917、1918年注意到这些螺旋体菌株与其他已知螺旋体不同,并命名为钩端螺旋体,沿用至今。我国1934年在广州发现典型黄疸型病人3例,1例血液经豚鼠接种后发现钩体。1939年北京报告2例实验室工作人员在犬型钩端螺旋体病流行中受染,表现为典型的脑膜炎经过。1952~1954年在浙江临海县已证实有钩端螺旋体病流行。1954~1956年在广东不同地区、云南双江、福建晋江地区等处有钩端螺旋体病流行。1957年在河南武陟县证实在黄河北岸有本病流行。1958年四川温江、浙江杭州、贵州贵定等地均报告在无黄疸型钩端螺旋体病流行中,出现一批因大咯血窒息而死亡的病例,成为我国钩端螺旋体病流行各型中最严重的一个临床类型。1963年以后,主要在华北,有5次较大的无黄疸型的洪水型和雨水型的暴发流行。1970年后,我国进一步加强了各地对本病的广泛防治,使钩端螺旋体病的流行逐年下降,多数地区基本上控制了暴发流行。但20世纪90年代以来,在黄河及长江流域一些省、区发生洪涝灾害中,仍出现钩端螺旋体病流行,并出现肺出血、口鼻涌血死亡病例。

2 疾病名称

钩体病

3 英文名称

leptospirosis

4 钩体病的别名

febris hebdomadis;hepatic typhus;nanukayami fever;typhus billosus nostras;钩端螺旋体病;七日热;外耳病;外耳氏病细螺旋体病

5 分类

皮肤科 > 螺旋体病

感染内科 > 螺旋体病

6 ICD

A27

7 流行病学

钩体病遍布世界各地,热带和亚热带地区流行较严重。我国31个省、市、自治区均发现本病。尤以西南和南方各省多见。

7.1 传染源

鼠和猪是钩体病二个主要传染源。它们的带菌率、带菌的菌群分布传染作用等方面因地而异。国内的鼠类中,黑线姬鼠、黄毛鼠和黄胸鼠等带菌率较高,所带菌群亦多。家畜中猪作为宿主动物起着重要作用,因为猪携带的菌群与人的流行菌群完全一致,且具备主要传染源的各项条件:①分布广、数量多;②与人接触密切,猪尿能污染居民点内各种水源;③带菌率高,排菌时间长(370天以上);④尿量大,尿内钩体数量多;⑤猪圈一般多潮湿多水,泥土和积水内存在大量钩体。此外,犬、牛等也是重要的传染源。近年来用血清检查方法说明,蛇、鸡、鸭、鹅、蛙、兔等动物有可能是钩体的储存宿主

钩端螺旋体病患者的尿有时排菌达半年左右,因尿为酸性,多不适宜钩体的生长。另外隐性感染可成为健康带菌者,但因排菌率不高、排菌不规则,所以人作为传染源的意义被忽略。但在越南,有一次钩端螺旋体病的暴发流行,追溯其传染源可能为人。因为66例恢复期病人中有12.1%排菌(尿pH6.2~7.2),带菌者随地排尿,污染地面水,因而人可能被感染钩体。

7.2 传播途径

7.2.1 接触传播

钩体可在野生动物体内长期存在,它可以传染给家畜,通过家畜再传染给人;又可通过家畜传染给野生动物再传染给人。如此长期循环不止。鼠和猪的带菌尿液污染外在环境(水和土壤等),人群经常接触疫水和土壤,钩体经破损皮肤侵入机体。与疫水等接触时间愈长,次数愈多,外在环境如土壤等偏碱,气温22℃以上,钩体容易生长,因而获得感染的机会更多。

7.2.2 鼻腔粘膜或消化道粘膜传播

通过粘膜,包括消化道、呼吸道和生殖系统的粘膜,都是钩体容易侵入的途径。当喝大量水后胃液被稀释,吃了被鼠和猪的带菌尿液污染的食品或未经加热处理的食物后,钩体容易经消化道粘膜入侵体内。

7.2.3 其他

羊水胎盘脐血、乳汁及流产儿的肝肾组织中都分离出钩体,说明可通过哺乳及先天性感染而发病。但经病人菌尿而受染者机会极少。吸血节肢动物如蜱、螨等通过吸血传播也有可能。

7.3 易感人群

人群对本病普遍易感,常与疫水接触者多为农民、渔民、下水道工人、屠宰工人及饲养员,因而从事农业、渔业劳动者发病率较高。在本病流行区,人群在进行生产劳动及生活过程中长期与钩体接触,不少人可经隐性感染或轻感染或经人工预防注射而获得不同程度的特异性免疫,因而处于相同条件下暴露的人群,发病情况有较大差异。从外地进入疫区的人员,由于缺乏免疫力,往往比本地人易感。病后可得较强的同型免疫力。在气温较高地区、屠宰场、矿区等,终年可见散发病例。钩体菌型众多,其免疫力大多只具有型的特异性,因而可以有第二次感染,但部分型间或群间亦发现有一定交叉免疫。例如黄疸出血群、犬群和波摩那群之间,黄疸出血群、流感伤伤寒群和犬群之间,流感伤伤寒群和波摩那群之间,都有一定的相互保护作用。

7.4 流行特征

7.4.1 发病年龄

发病年龄多为青壮年农民(从事牧、渔业劳动者发病率亦高),农村儿童并非少见,年龄分布以10~39岁为最多,男性占80%以上。20~40岁组占病例总数40%左右。疫区学龄儿童下河洗澡、嬉戏,亦易感染。至于性别与职业的发病情况,常取决于人与传染源及疫水等接触的程度。一般农民、渔民的发病率较高,畜牧业者及屠宰工人常与病畜接触,亦易发病。

7.4.2 好发季节

好发季节为7~9月,8、9月达高峰,因而有“打谷黄”、“稻瘟病”之称。由于钩体在外界存活需适当的温度和湿度,因而钩体的感染常在特定的环境下发生。此种特定的感染方式使我国钩端螺旋体病流行主要集中于夏秋之交水稻栽种收割或雨季洪水季节,以8~9月份为高峰。在种植双季稻地区可有两个高峰。洪水型发病高峰往往与洪水高峰相一致。

7.4.3 流行形式

根据我国钩端螺旋体病的流行特点,大致可分四个主要流行;①雨水型:降雨连绵之时,村庄内外积水,带菌动物的粪尿外溢,污染环境;②稻田型:鼠类是稻田型流行的主要传染源,鼠在稻田中偷吃稻谷,排尿于田中,农民接触疫水而感染;③洪水型:当洪水泛滥,有钩体存在的畜舍、厕所等被冲溢,使水被污染。多呈暴发流行,猪为主要传染源;④散发型:因钩体带菌动物种类繁多,分布较广,故很多场所可被污染。人们在生产劳动和生活中,可因接触污物而得病。一般无明确之接触虫,临床表现复杂,经常被误诊

国外报道钩端螺旋体病多呈散发流行。但由于对本病缺乏认识和警惕,常忽视本病的存在或低估实际的发病率。另自20世纪70年代后本病有从职业发病向野外活动变动倾向,病例多为打猎或从事水上活动者。但90年代后已陆续报道有较大规模的流行发生。如1995年尼加拉瓜洪水后发生钩体流行,发病2259例,死亡原因为肺出血,肝、肾衰竭。在韩国、泰国、印度、斯里兰卡均有钩端螺旋体病流行。

7.4.4 易感人群

外来人员易感性强。从外地进入流行区的人群,由于缺乏免疫力,往往比本地人容易得病。因钩体菌型众多,虽有一定程度的交叉免疫性,但可发生第2次感染。

8 钩体病的病因

钩端螺旋体病的病原体为致病性钩端螺旋体(Leptospira,简称钩体)。钩体属中分为两个种,一为问号状钩体(L.interrogans),即寄生性(致病性)钩体;另一种是双曲钩体(L.biflexa),即腐生性(非致病性)钩体。问号状钩体能在人或动物体内寄生,并可引起人或动物患钩端螺旋体病。双曲钩体多营自由生活,在自然界分布广泛,尤以水中为多,因此又称水生株或腐物寄生株。另一种钩体科中的细螺旋体属所包括的伊尼利螺旋体(Leptonema illini)与短小螺旋体(Leptonema parva),与钩体形态相似但不致病。

钩体在形态学上具有特殊的外形及特殊的结构。菌体非常纤细,螺旋盘绕细致,规则而紧密,一般长约6~10μm,有12~24个螺旋,直径0.1~0.2μm,在靠近菌体的一端或两端常弯曲成钩状,在暗视野显微镜下,钩体沿长轴作快速旋转运动,可通过0.1~0.45μm微孔。因钩体革兰染色阴性,不易被苯胺染料着色,故常用镀银染色法来检查组织中存在的钩体。在电镜下观察,钩体的基本结构是由圆柱形菌体、细长轴丝和透明外膜所组成。圆柱形菌体为一外具细胞壁,内充满原生质的螺旋状结构。轴丝有2条,细而弯曲,直径20~34μm,与圆柱体互相缠绕,其末端嵌入圆柱形菌体末端,称终端结与插盘。轴丝是一种细菌鞭毛相似的运动器官,其冲动来自终端结与插盘。圆柱形菌体与轴丝的外面,包以一层薄而透明的外膜,外膜具有抗原活性,与相应抗体能产生凝集现象。外膜具有免疫原性,将外膜免疫动物,能抵抗强毒株的攻击而获得保护(图1)。

钩体在培养特性上为需氧菌,常用含兔血清的柯氏(Korthof)培养基,pH7.2左右,温度28~30℃进行培养。本菌生长繁殖缓慢,一般需1周左右。如采用动物接种,可明显提高分离钩体的阳性率。钩体对酸性及碱性环境都较敏感,在pH 7.0~7.5之间最适宜生长。钩体对外界理化因素的抵抗力比细菌弱,在无杂菌污染的中性自来水中,可存活40 天;在潮湿而酸碱度适宜的土壤中,则可生存达3个月。对常用的各种消毒剂均无抵抗力,极易被稀盐酸甲酚皂溶液苯酚、70%乙醇及肥皂所杀死,对干燥也很敏感。

钩体革兰染色阴性。在暗示野显微镜下较易见到发亮的活动螺旋体。电镜下观察到的钩体结构主要为外膜、鞭毛(又称轴丝)和柱形的原生质体(柱形菌体)三部分。钩体是需氧菌,营养要求不高,在常用的柯氏(korthof)培养基中生长良好。孵育温度25~30℃。钩体对干燥非常敏感,在干燥环境下数分钟即可死亡,极易被稀盐酸、70%酒精漂白粉、来苏儿、石炭酸、肥皂水和0.5%升汞灭活。钩体对理化因素的抵抗力较弱,如紫外线温热50~55℃,30min均可被杀灭。

钩体的抗原结构较复杂,一般可通过血清学方法,将具有相关抗原结构的钩体划分为同一血清群(serogroup),而将抗原结构上一致的菌株称为同一血清型(serotype)。国际权威机构新近公布全世界已有23个血清群,223个血清型。新型仍在不断发现。

我国目前常见的钩体有1979年北京药品生物制品检定所对全国钩体菌株进行型别鉴定的参考标本株13个血清群,15个血清型(表1),现已证实有18群70型。为世界上钩体群型存在最多的国家之一。问号状钩体抗原结构复杂,群型间交叉反应明显,传统的双向交叉吸收凝集反应存在许多技术困难和不足之处。新近的单克隆抗体技术与限制性核酸内切酶分析法对弄清问号状钩体分类学很有帮助。而近年应用分子生物学技术对钩体的DNA进行同源性测定分析,并将其分为17个基因种。不同血清型别钩体对人的致病性有所不同。很多实验材料说明,某些致病菌型在体内外,特别是在体内可产生钩体代谢产物如内毒素样物质、溶血素、细胞毒性因子或细胞致病作用物质等。

表1 我国钩端螺旋体13群15型标准菌株

血清群serogroup血清型serotype
黄疸出血(L.icterohemorrhagie)(L.lai)
爪哇(L.javania)爪哇(L.java-5)
(L.canicola)(L.canicola)
拜伦(L.ballom)拜伦(L.ballom)
致热(L.pyrogenes)致热(L.pyrogenes)
蛮耗(L.manhao)蛮耗(L.manhaoⅡ)
秋季(L.autumralis)秋季(L.autumralis)
澳洲(L.australis)澳洲(L.australis)
波摩那(L.pomona)波摩那(L.pomona)
流感伤寒(L.grippotyphosa)流感伤寒(L.grippotyphosa)
七日热(L.hebdomadis)七日热(L.hebdomadis)



阿尔夫(L.hebdomadis w olffi)



溶血(L.hemolytica)
巴达维亚(L.batavia)巴什赞(L.batavia)
拉索(L.tarassovi)塔拉索夫(L.tarassovi)

9 钩体病的发病机

钩体经人体正常或损伤的皮肤,亦可经黏膜如口腔、鼻、肠道、眼结膜等进入人体,迅速从淋巴系统和血液到达全身,出现菌血症。再进入各器官、组织、细胞,甚至还可侵入蛛网膜下腔、眼前房等组织。这种穿透力可能与其特别的、灵活的螺旋状运动有关,与菌体内含有透明质酸酶成分亦有一定关系。菌血症初期,临床上出现感染中毒症状,全身毛细血管、肺、肝、肾、心、中枢神经系统等器官发生急性、严重的功能改变。钩端螺旋体病是全身广泛性疾病,早期主要是感染中毒性微血管功能的改变,其特点是病理形态改变轻微而功能改变较为显著。钩体的侵袭力可能由其黏附细胞作用或其毒性产物侵入细胞,引起细胞超微结构变化,如线粒体肿胀、变空、嵴突消失、溶酶体增多;微血管充血,偶见微血管壁破损、毛细血管渗血或有纤维蛋白渗出。随着病情的进展,钩体及其毒物进一步引起肺、肝、肾、心、横纹肌、淋巴结、中枢神经系统等器官的功能和形态损害,出现肺出血、黄疸、肾衰竭、脑炎等器官损害症状。由于钩体菌型、毒力以及人体反应的不同,钩端螺旋体病的表现复杂多样,轻重程度不一,临床上往往以某种脏器病变占优势,而出现不同类型。钩端螺旋体病组织形态损害一般较轻,经治疗后,可完全恢复,不留瘢痕。钩体侵入人体后,血液中的中性粒细胞首先增多,有不同程度吞噬钩体的活动,出现微弱炎症反应,但无明显白细胞浸润,也不化脓。单核巨噬细胞增生,有明显吞噬钩体能力。腹股沟及其他表浅淋巴结肿大。钩体发病后1周左右,血液中开始出现特异性抗体,以后随病程抗体效价逐渐增高,距发病开始后1个月左右可达高峰,凝溶抗体效价有时高达1∶10000。IgM首先出现并效价逐渐增高时,血循环中钩体开始减少并消失,此后病程中钩体很少在血循环中出现。当血清中抗体出现、钩体减少消失时,肾脏中的钩体并不受血液中特异性抗体的影响,能在肾脏中生存繁殖并常随尿排出体外。在感染钩体后肿大的淋巴结中可见到生发中心及髓质迅速增大而副皮质区相对减少,浆细胞大量增加,表现出明显的骨髓依赖淋巴细胞B细胞)增生反应。在免疫反应出现、当钩体从血液中消失时,可出现特异性的免疫反应。患者出现后发热、眼和神经系统后发症等与超敏反应有关的临床表现。实验动物研究,曾提出钩体毒素、钩体黏附、钩体中毒阈值、器官钩体含量等因素为引发本病的理论,但均未获完全证实。

钩体侵入人体引起感染后,由于人体与钩体型别及其毒物性质不同,其相互作用的结果,可表现为不同临床类型的钩端螺旋体病。在一般情况下,毒力较强的黄疸出血型、秋季型、澳洲型、犬型等菌型的感染,较易引起黄疸或出血等较重的临床表现;而感冒伤伤寒型、七日热型,特别是波摩那型等毒力较弱的感染,则常引起钩端螺旋体病的轻型。但黄疸出血型等毒力较强菌型的感染,也可出现轻型无黄疸型,反之,如流感伤伤寒型的感染,也可引起一定程度的黄疸或出血。这可能与人体原有免疫状态高低有关。

不同型的钩端螺旋体病病变差异悬殊,而同型钩端螺旋体病的不同病例各器官组织损伤程度,也有明显差异。对比钩端螺旋体病肺弥漫出血型与黄疸出血型的病理形态,这两型的主要损伤器官及其基本病理形态变化不一致,但也有其共同的基本病理变化。

9.1 肺弥漫出血型的主要病变

9.1.1 尸检肉眼观察

国内外虽有不少黄疸出血型尸体解剖病例报告,个别病例也有广泛性肺出血、肺水肿,但对于无黄疸型肺出血的病例,文献上尚少见记载。

1958年华西医科大学钩端螺旋体病研究室对16例钩端螺旋体病肺弥漫性出血的死者进行了尸体解剖,死者均有口鼻涌血的历史,从发病到死亡,最短者2天,最长者5 天,平均4.6天,年龄14~29岁,无1例黄疸,11例于肝或(和)肾内找到钩体,心外膜有轻度充血,心腔扩大不明显;肺严重出血者13例,肉眼见两肺各叶严重膨胀,脏层胸膜紧张。整个肺外表呈紫黑色,切面全部或大部为出血性实变,呈暗红色,酷似血凝块。细致观察,在近肺膜及肺叶中心尚可见无出血的肺组织呈小岛状存留。其中有大小不等的暗红色斑点。

1964年陈钦材等总结33例肺弥漫性出血型钩端螺旋体病者尸体解剖材料,30例两肺各叶体积均肿大,重量增加1~1.5倍,多呈斑点或片状出血,以双肺背面及隔面为最显著,严重时整个肺脏外表呈暗紫红色。切面酷似大叶性或全肺性出血实变,具融合性改变24例,片块状6例,斑点状改变3例,但在融合块仍有无出血的肺组织残存。切面上流出血性泡沫状液体。1976年华西医科大学钩端螺旋体病研究室对1例钩端螺旋体病肺弥漫性出血死者的肺组织大片切片进行了观察,发现在肺出血区中可见许多未出血的肺组织(图1)。

除肺出血外,心脏浆膜有少数出血点,其他部位无出血改变。

9.1.2 光学显微镜检查

支气管腔有大量红细胞肺泡腔亦普遍充满红细胞。有的出血区红细胞比较新鲜完整,无白细胞反应,且少数肺泡尚含有气体或偶见少量浆液渗出,但无一般肺水肿改变;有的出血区则红细胞大部或全部崩解,亦可见巨噬细胞,肺泡壁毛细血管模糊不清,仅个别小动脉或小静脉残存,但充血显著,管腔极度扩张,内皮细胞肿胀,管壁肿胀疏松,Foot银浸法可见肺泡壁嗜银纤维稀松,轮廓模糊,甚至崩解。出血灶与出血区肺泡腔内血性浆液很少见到,未见大血管破裂,肺出血原发部分主要是毛细血管。镜下查见75.8%的病例心肌出血,均较弥散,心肌纤维普遍浊肿,部分病例有局灶性心肌坏死,87.9%的病例有心肌炎改变。

9.1.3 电子显微镜观察

1974年华西医科大学钩端螺旋体病研究室曾在1例血培养阳性的钩端螺旋体病肺弥漫性出血死者身上,取出一块2cm×3cm大小的肺组织。另一例用穿刺针取肝组织。均对其进行电子显微镜观察。可见肺泡腔及肺泡组织中大部分肺泡内可见红细胞、纤维素及少量白细胞。白细胞核及胞质结构清楚,有的胞质内有变性之钩体。肺泡壁表面覆有I型及Ⅱ型上皮细胞,大部分上皮细胞微细结构清晰,少量内皮细胞有不同程度改变,有的胞质内胞饮小泡及小泡增加;有的胞质肿胀,变空;有的线粒体肿胀,变空;有的浆膜破裂,但未见有缺口形成。内皮细胞见有变性之钩体,内皮细胞及上皮细胞基底膜大部分清楚,可分明带及暗带,但局部有肿胀、增宽,使明带与暗带辨别不清,聚有浆液性物质,肺泡壁中间质细胞微细结构清楚(图2)。

总之,从肉眼、光学显微镜、组织连续切片、电子显微镜观察,均说明钩端螺旋体病肺弥漫性出血以肺出血为主,出血呈进行性,但是如此迅猛的大量出血,却未见大血管破裂,仅有毛细血管的轻度损伤,这是钩端螺旋体病肺弥漫性出血的一大特点。

9.2 黄疸出血型的主要病变

9.2.1 肝脏

肉眼观察肝脏明显肿大,表面光滑,呈棕黄色,可见包膜下出血。光镜观察,肝细胞离散零乱,细胞大小形态不一,肝小梁结构已经丧失,易见双核肝细胞,偶见小块灶性坏死,多靠近汇管区,并有少数淋巴细胞浸润,门静脉周围区明显水肿,淋巴细胞及少数中性粒细胞浸润,间质为主小叶中央水肿使肝小梁分离,肝细胞有轻微的胆汁染色,个别可见胆汁栓。

9.2.2 肾脏

肉眼观察,一般均较正常肿大,呈绿棕色,表面光滑,肾包膜下点状出血,包膜易剥离,切开后可见广泛点状出血,水肿,皮层变宽,肾盂黏膜下可见出血。光镜观察,肾小球腔局限性扩大,肾小球毛细血管细胞轻度肿大,集合管中有红细胞和血红蛋白管型,肾曲小管肿胀至坏死病变,间质高度水肿并有淋巴细胞、中性粒细胞浸润。电镜观察,灶性足突融合,灶性基膜增厚,肾小管上皮细胞刷状缘部分或全部消失,小管上皮细胞解离,小管上皮细胞线粒体肿大,嵴突消失,致密小体增加。

9.2.3 毛细血管出血

全身均可有出血点,最多见于腹膜、胸膜、胃肠道、肾、鼻黏膜、肾上腺、皮肤、心内膜、心外膜、肝包膜下及肝汇管区、肠系膜、脾、胰、膀胱气管、支气管及肺出血。

9.2.4 横纹肌病变

病变以腓肠肌改变最明显,其他如胸大肌、三角肌及背部肌肉等均可出现病变。肉眼观察可以正常或点状出血。光镜下则常见部分肌纤维肿胀,横纹消失,有透明变性及空泡形成;肌纤维间有广泛出血灶,出血灶内及附近有大量单核细胞及中性多核白细胞浸润。

9.2.5 心脏

肉眼观察,心外膜和心内膜有瘀点状出血,心脏往往扩大,部分病例心肌质地较软,切面混浊,失去正常光泽。组织学观察:①心肌变性和灶性坏死,心肌细胞有明显混浊、肿胀,部分可见局灶性凝固性坏死及肌纤维的溶解;②心肌间质炎,肌束间有散在的炎症细胞浸润,以大单核细胞为主,夹杂少数中性粒细胞、淋巴细胞;③间质中的出血和水肿,以心肌间质的出血更为普遍。电镜下心肌线粒体肿胀、变空、嵴突消失。肌纤维模糊、断裂、闰盘消失。

9.2.6 其他组织器官的病变

脾、淋巴结均有网状细胞轻度增生,部分病例的神经系统有脑及脑膜充血、出血,神经细胞变性及炎性浸滑,轻度颈交感神经节炎。肾上腺病变除出血外,多数病例有皮质类脂质减少或消失,皮质、髓质有灶性或弥漫性炎症。

9.3 晚期后发病

9.3.1 眼后发症

最常见的是葡萄膜炎,多发生于退热后1~34天(平均为17 天);表现为虹膜睫状体炎,炎症仅限于葡萄膜前部,或呈全葡萄膜炎。前部为明显的虹膜睫状体炎,后部为弥漫性脉络膜炎。钩端螺旋体病的早期,钩体侵犯眼组织,但稍后即由眼内消失,因而以后发生的葡萄膜炎可能是超敏反应所致。

9.3.2 神经系统后发症

急症期症状消失后1/2~9个月(多为1~6个月),出现偏瘫、失语等症状。主要变化是脑底多发性栓塞动脉炎及由它所引起的脑实质损害,即脑供血不足、梗死、出血、坏死、水肿等病变。发病原理可能是钩体直接损害脑血管,或是超敏反应所致。

10 钩体病的临床表现

钩体病的潜伏期为2~14天(平均10天)。临床表现轻重不一,有的无症状,仅血清呈阳性反应,有的可累及内脏器官如肝、脾、肾、肺、肌肉、脑膜等而出现不同的表现。起病突然,常似流感样症状,有发热、畏寒、全身乏力、肌痛、头痛胸痛,部分患者怕光、结膜充血、喉痛、咳嗽恶心呕吐腹泻。在第4天可出现疏散或融合、边缘不清的略隆起的红斑,大小为2~5cm,并对称分布于胫前(故称胫前热)。病情继续加剧可出现黄疸、出血、尿闭、神志不清等症状。皮肤黄染,轻者呈柠檬色,重者呈深橙色。皮肤黏膜出现瘀点,以胸部较多。约经半个月,症状好转。本病可复发,一般病情较轻,病程亦较短。

Edward和Domm将钩端螺旋体病分为第一期(即败血症期)、第二期(即免疫反应期)。国内曹氏将本病的发展过程分为早期、中期和晚期。这种分期对指导临床实践、特别是早期诊治,具有重要的意义:

10.1 早期(钩体血症期)

多在起病后3天内,本期突出的表现是:

1.发热 多数病人起病急骤,伴畏寒及寒战体温短期内可高达39℃左右。常见弛张热,有时也可稽留热,少数间歇热。

2.头痛较为突出,全身肌痛,尤以腓肠肌或颈肌、腰背肌大腿肌及胸腹肌等部位常见。

3.全身乏力,特别是腿软较明显,有时行走困难,不能下床活动。

4.眼结膜充血,有两个特点,一是无分泌物,疼痛畏光感;二是充血持续,在退热后仍持续存在。

5.腓肠肌压痛,双侧偶也可单侧,程度不一。轻者仅感小腿胀,压之轻度痛,重者小腿痛剧烈,不能走路,拒按

6.全身表浅淋巴结肿大,发病早期即可出现,多见于腹股沟,腋窝淋巴结。多为黄豆或蚕豆大小,压痛,但无充血发炎,亦不化脓。

本期还可同时出现消化系统症状如恶心,呕吐,纳呆,腹泻;呼吸系统症状如咽痛,咳嗽,咽部充血,扁桃体肿大。部分病人可有肝、脾肿大,出血倾向。极少数病人有中毒精神症状。

10.2 中期(器官损伤期)

约在起病后3~14日,此期患者经过了早期的感染中毒败血症之后,出现器官损伤表现,如咯血、肺弥漫性出血、黄疸、皮肤粘膜广泛出血、蛋白尿、血尿、管型尿和肾功能不全、脑膜脑炎等。

此期的临床表现是划分肺出血型、黄疸出血型、肾型和脑膜炎型等的主要依据。

10.2.1 流感伤寒型

多数患者以全身症状为特征。起病急骤,发冷,发热(38~39℃)头痛,眼结膜充血,全身肌痛尤以腓肠肌为显著,并有鼻塞、咽痛、咳嗽等。临床表现类以流行性感冒、上呼吸感染或伤寒。无黄疸,也无中枢神经系统症状,脑脊液正常,肺无明显病变。是早期钩体血症症状的继续。自然病程5~10天。也有少数严重病人,有消化道、皮肤、阴道等处出血;部分严重病人以胃肠道症状为主,如恶心、呕吐、腹泻。可有低血压休克表现。

10.2.2 肺出血型

在钩体血症基础上,出现咳嗽、血痰或咯血,根据胸部X片病变的深度和广度,以及心肺功能表现,临床上可分肺普通出血型与肺弥漫性出血型。

⑴普通肺出血型:临床与钩体血症类似,伴有不同程度咯血或血痰,胸部体征不显,X片显示轻度肺部病变(肺部纹理增加),如不及时治疗,也可转为肺弥漫性出血型。

⑵肺弥漫性出血型(肺大出血型):在钩体侵入人体后,经过潜伏期和短暂的感染早期后的2~3天,突然出现面部苍白,以后心率和呼吸增快,心慌烦躁不安,最后进入循环与呼吸功能衰竭。双肺布满湿罗音,咯血进行性加剧,但也可无咯血。主要为广泛的肺脏内部溢血,是近年来无黄疸型钩端螺旋体病引起死亡的常见原因。X片显示双肺广泛弥漫性点片状软化阴影。病人在临终时大量鲜血从口鼻涌出,直至死亡。如能及时应用青霉素氢化考的松治疗,多数患者可获转机,3~5天内自觉症状改善,体征亦迅速缓解,肺部病灶多在2~4天内可完全消散。据华西医科大学对本型的研究,认为这是由于机体对病原体及其有毒物质的超敏反应。其理由是:①临床上来势猛,恢复也迅速,肺部病灶消失快,没有血管破裂现象。提示大出血为充血、瘀血和溢血的严重后果;②激素治疗有特效;③凝血机制正常,没有DIC现象,不需要抗凝治疗。

本型尚可分下述三期,但三期并非截然分开。①先兆期:患者面色苍白(个别也可潮红),心慌,烦躁。呼吸、心率进行性加快,肺部逐渐出现罗音,可有血痰或咯血,X线胸片呈纹理增多,散在点片状阴影或小片融合。②出血期:如未及时治疗,可在短期内面色转极度苍白或青灰,口唇发绀,心慌,烦躁加重,呼吸、心率显著加快,第一心音减弱或呈奔马律,双肺湿罗音逐渐增多,咯血不断,X线胸片点片状阴影扩大且大片状融合。③垂危期:若未能有效地控制上述症状,患者可在短期内(1~3小时左右)病情迅速进展,由烦躁不安转入昏迷。喉有痰鸣,呼吸不整,极度发绀,大口鲜血连续不断地从口鼻涌出(呈泡沫状),心率减慢,最后呼吸停止。

10.2.3 黄疸出血型

黄疸出血型原称外耳病,多由黄疸出血血清型钩体引起。临床以黄疸出血为主,病死率较高。本型可分为3期,即败血症期、黄疸期和恢复期。于病后3~7天出现黄疸,80%病例伴有不同程度的出血症状,常见有鼻衂、皮肤和粘膜瘀点、瘀斑、咯血、尿血、阴道流血、呕血,严重者消化道出血引起休克而死亡,少数患者在黄疸高峰时同时出现肺大出血,但不知无黄疸型的肺大出血急剧凶险。本型的肝脏和肾脏损害是主要的,高胆红素血症,一般总胆红素超过正常5倍以上,而AST很少超过5倍以上。70%~80%的病例累及肾脏,肾脏变化轻重不一,轻者为蛋白尿、血尿、少量白细胞及管型。病期10天左右即趋正常。严重者发生肾功能不全、少尿或无尿、酸中毒尿毒症昏迷,甚至死亡。肾功能衰竭是黄疸出血型常见的死因,约占死亡病例的60%~70%。本型20%~30%的病例尚可出现脑膜刺激症状。

10.2.4 肾功能衰竭型

临床症状以肾脏损害较突出,表现为蛋白尿、血尿、管型尿、少尿、尿闭,出现不同程度的氮质血症、酸中毒。氮质血症一般在病期第3天开始,7~9日达高峰,3周后恢复正常。本型无黄疸,故易与黄疸出血型的肾功能衰竭鉴别。严重病例可因肾功能衰竭而死亡。

10.2.5 脑膜脑炎型

在散发型无菌性脑膜炎病例中,钩端螺旋体病脑膜炎型约占5%~13%。临床上以脑炎或脑膜炎症状为特征,剧烈头痛、全身酸痛、呕吐、腓肠肌痛、腹泻、烦躁不安、神志不清、颈项强直和阳性的克氏征等。在免疫期前脑脊液中细胞数可以不高,一般10~几百/mm3,偶尔可达1000/mm3;蛋白反应呈弱阳性;糖和氯化物往往正常。临床上类似于无菌性脑膜炎。

10.3 恢复期或后发症期

患者热退后各种症状逐渐消退,但也有少数病人退热后经几日到3个月左右,再次发热,出现症状,称后发症。

10.3.1 后发热

在第1次发热消退后1~5天,发热再现,一般在38~38.5℃,半数病人伴有周围血嗜酸粒细胞增高,无论用药与否,发热均在1~3天内消退。极个别病人可出现第3次发热(大约起病后18天左右),3~5天内自然退清。

10.3.2 眼后发症

眼后发症多见于北方,可能与波摩拿型有关。常发生病后1周至1月,以葡萄膜炎、虹膜睫状体炎、脉络膜炎为常见,巩膜表层炎、球后视神经炎、下班体混浊等也有发生。

10.3.3 神经系统后发症

⑴反应性脑膜炎 少数患者在后发热同时伴有脑膜炎症状,但脑脊液检查正常,不治也可自愈

⑵闭塞性脑动脉炎 又称烟雾病,见于钩体波摩那型病例,是钩端螺旋体病神经系统中最常见和最严重并发症之一。1961年首先由Takeuchi报道,我国自1958年以来是湖北、广东、浙江等流行地区的农村儿童和青壮年中散发流行的一种原因不明的脑动脉炎。1973年明确由钩体感染引起。发病率约占钩端螺旋体病的0.57%~6.45%。15岁以下儿童占90%,余为青壮年。男女发病率无差别。发病高峰较当地钩端螺旋体病流行迟1个多季度,即10~12月,最长为病后9个月出现症状。表现为偏瘫、失语、多次反复短暂肢体瘫痪脑血管造影证实颈内动脉床突上段和大脑前中动脉近端有狭窄,多数在基底节有一特异的血管网。尸检脑组织中偶可找到钩体,预后较差。

除上述神经系统后发症外,尚有周围神经受损、脊髓损害的报道。

10.3.4 胫前热

极少数病人的两侧胫骨前皮肤于恢复期出现结节样红斑,伴发热,2周左右消退。与免疫反应有关。

11 钩体病的并发症

钩体病的并发症有肺弥漫性出血、心肌炎、溶血性贫血、肾衰竭。

12 钩体病的诊断

居住在流行地区内,结合上述三大症状(发热、酸痛和全身乏力)和三大体征(眼红、腿痛和全身淋巴结肿大),再结合从血液、脑脊液和在晚期从尿液内找到或培养出螺旋体,或在发病6~12天后,用凝集法测出抗体,本病即可确诊。

12.1 流行病学史

在本病的流行地区、流行季节、易感人群中在2~21天内有接触疫水史,或者接触病畜史。

12.2 典型临床表现

钩端螺旋体病临床表现差别较大,典型表现为流感伤寒型,严重者出现肺大出血、黄疸出血、脑膜炎以及肾衰竭;流感伤寒型表现为起病急骤、发热,伴畏寒及寒战,体温短期内可高达39℃左右;头痛、全身肌痛(尤以腓肠肌或颈肌、腰背肌、大腿肌及胸腹肌等部位)常见;全身乏力,有时行走困难,不能下床活动;眼结膜充血,但无分泌物、疼痛或畏光感;腓肠肌压痛明显,重者疼痛剧烈,不能行走,拒按;全身表浅淋巴结肿大,多见于腹股沟、腋窝淋巴结,有压痛[1]

各型早期有明显或比较明显的寒战、发热、酸痛、全身软、眼红、腿痛、淋巴结肿大等中毒症状,同时发生血痰或咯血,钩端螺旋体病的诊断就比较明确。其他各型、各后发症的诊断,也应在比较典型的钩体血症症状、体征的基础上,结合各型的特异症状群,作出相应的临床诊断。

12.3 检验方面

外周血白细胞轻中度增高;钩体血清学检查有助于诊断[1]。肺大出血者胸部X光胸片有相应表现[1]

白细胞总数及中性粒细胞正常或偏高,血沉偏高,尤以黄疸出血型更高。在病程较早即可尿中出现不同程度的蛋白质,红、白细胞,管型。血、脑脊液或尿培养,或接种幼龄豚鼠、金黄地鼠呈阳性。血清抗体测定如显凝、酶联免疫吸附试验、间接血凝可呈阳性。

12.4 早期诊断

钩端螺旋体病的诊断还应特别注意重型病例的早期诊断,如黄疸出血型,除黄疸及出血倾向外,应注意其同时早期发生的肾脏损害。而对肺出血型,除血痰、咯血外,应注意特征性的进行性发展的呼吸与循环功能障碍。

12.4.1 ⑴钩端螺旋体DNA探针技术

钩端螺旋体DNA探针技术早已应用于临床,schoone等1984年证实,用黄疸出血群哥本哈根型Wijnberg株DNA制备探针,可在硝酸纤维素滤膜上检出2pg的同源DNA。且致病性钩体不同血清群PatocⅠ株呈交义杂交现象。作者认为DNA探针杂交技术是一种敏感性高的早期诊断方法。

12.4.2 ⑵DNA基因扩增技术

聚合酶链反应PCR)的DNA扩增技术目前已引入钩端螺旋体病的诊断领域。因PCR只要有引物便可进行试验,且方法简便,并适用于大数量标本的流行病学调查。VanEys等1989年用PCR扩增技术对哈焦型钩体感染的牛尿作了检测研究,提出PCR DNA扩增技术完全可作钩端螺旋体病诊断的一个新型方法。

13 实验室检查

13.1 常规检查

无黄疸病例的血白细胞总数和中性粒细胞数正常或轻度升高;黄疸病例的白细胞计数大多增高,半数在10×109~20×109/L,最高达70×109/L,少数病例可出现类白血病反应。中性粒细胞增高,多数在81%~95%之间;出血患者可有贫血血小板减少,最低达15×109/L。尿常规检查中70%的病人有轻度蛋白尿、白细胞、红细胞或管型出现。黄疸病例有胆红素增高,2/3的病例低于342μmol/L以下,最高达1111μmol/L。一般在病期第1~2周内持续上升,第3周逐渐下降,可持续到一个月以后,血清转氨酶可以升高,但增高的幅度与病情的轻重并不平行,不能以转氨酶增高的幅度作为肝脏受损的直接指标。50%的病例有肌酸磷酸激酶(CPK)增高(平均值是正常值的5倍)。

13.2 病原体检查

(1)钩体的直接检查:①暗视野显微镜检查:钩体不易着色,而未经染色的标本钩体在光学显微镜下通常难以看清。用暗视野显微镜,可以清楚地看到钩体典型特征的形态和运动方式,通常用以检查体液或组织中的钩体,可以提供快速诊断的结果。但是,由于钩体在血液或组织中浓度过低(≤2×104条/ml)而不易检查出来,特别是对人的自然感染。另一方面由于检验者经验不足,很容易将其他成分如纤维蛋白丝误认为钩体,一般在基层不宜推广,但适用于实验感染动物的检查。②染色直接镜检:有镀银法、复红亚甲蓝染色法与吉姆萨染色法。

(2)钩体的分离培养:在钩端螺旋体病早期,即发病1周内在外周血及脑脊液中,有相当多的钩体出现,因而在此期采血接种于含兔血清的科索夫(Korthof)或弗勒乔(Fletcher)半固体培养基内,可缓慢生长,一般在1周以上,阳性率达30%~50%。如已用过青霉素类药物,培养基中可加入青霉素酶。如在培养基中加入氟尿嘧啶(5-FU),可选择性地抑制或杀灭杂菌,纯化培养,但对钩体的繁殖也可受到轻度的抑制。尿培养可在病程晚期呈阳性。

(3)动物接种:常用幼龄豚鼠或金地鼠腹腔内注射接种,一般不作常规应用。

13.3 血清学试验

发病1周后,血液中出现特异性抗体,可应用血清学试验测定。

(1)显微镜凝集试验(microscopic agglutination test,MAT):显微镜凝集试验简称显凝试验,此试验是应用活标准菌株作抗原,与可疑患者血清混合,在显微镜下观察结果。如有特异性抗体存在,即可见到凝集现象。一次血清效价到达或超过1/400,或早、晚期两份血清比较,增加4倍者即有诊断意义。此法是目前使用最广泛的钩体血清学方法之一,既可用于诊断患者,亦可用标准抗血清作钩体菌株鉴定。

(2)酶联免疫吸附试验:国内报告采用此法检测钩端螺旋体病血清特异性抗体与显凝试验相比,其灵敏性与特异性均较常用的显凝试验为高,但仍无法用于早期诊断。

(3)间接红细胞凝集试验:此法是从钩体菌体中提取一种抗原成分,将其吸附于人“O”型红细胞表面,使红细胞致敏,如遇同属抗体,则发生红细胞凝集现象,故称间接红细胞凝集试验。本试验具属特异性而无群成型的特异性,较显凝试验阳性出现早,操作简便,不需特殊设备条件,适合基层推广应用。

(4)间接红细胞溶解试验:国外常用作钩端螺旋体病诊断方法。当新鲜绵羊红细胞用钩体抗原物质致敏后,在补体存在的条件下与含有抗体的血清混合时发生溶血,其灵敏性较间接红细胞凝集试验为高。

(5)间接荧光抗体法:此法是先将标准钩体菌株作成涂片,然后将可疑患者的血清滴在有菌的玻片处,经洗涤,如患者血清中具有抗体,抗原抗体结合起来,再用抗人球蛋白荧光抗体与此复合物结合,发生荧光,即为阳性,此法无型特异性。

(6)补体结合试验

以上各种方法都是应用特异性抗原来测患者体内的特异性抗体。至于应用特异性抗体来测定体内抗原作为疾病的早期快速诊断的方法近年已有相当的进展,特别是单克隆制备技术的应用使诊断早期钩体血症中数量不多的钩体成为可能。随着分子生物学的技术发展和应用,钩体DNA探针已制备成功。并已成功建立了聚合酶链反应方法早期诊断钩端螺旋体病。但这些方法要用于临床,均有待进一步改进和完善。

14 辅助检查

肺部X线摄片:轻度者可见肺纹理模糊的网状阴影,或肺纹理紊乱,或显著肺纹理增粗,常达肺野最外缘,病变范围广泛。中度者肺影像呈小点状或雪花小片状,密度低,边界模糊,部分病灶可融合成1.5~2cm大小的片状阴影,一般是分散,也可局限在某一区域。重度者在上述点状或雪花小片阴影基础上,出现大块融合,可占肺一叶或多叶、单侧或双侧的大部分,多居于中下肺野,肺尖受累者少。影像为大块云雾状密度较高的阴影,但仍有残留气泡形成的透明区夹杂其中,与一般肺炎的均匀实变阴影像有所不同。

以上肺部影像在轻度“钩体血症型”中约40%病例可见。在中度、重度肺弥漫性出血型患者约80%病例可见。但亦有少数病例(如前述中间型),肺部X线改变与临床病情不尽一致。上述肺部X线初期或轻度变化,如未及时、有效地治疗,可迅速发展为广泛、严重的大块状或全肺性影像。肺部X线影像经治疗后,多数在5~10天内,个别的在4天内或长达3周后才完全吸收。

15 需与钩体病鉴别的疾病

钩体病临床表现非常复杂,因而早期诊断较困难,容易漏诊、误诊。临床确诊需要有阳性的病原学或血清学检查结果,而这些特异性检查往往又需时日。所以为了作好诊断,必须结合流行病学特点、早期的临床特点及化验等三方面进行综合分析,并与其他疾病鉴别。

15.1 发热

钩体病应与其他急性发热性疾病鉴别:伤寒、流感、上感、疟疾急性血吸虫病恙虫病、肺炎、流行性出血热、败血症等。除依靠临床特点外、流行病学病史、蛋白尿以及氮质血症的出现,往往对鉴别诊断提供重要的线索。

15.2 黄疸

黄疸出血型需与急性溶血性黄疸及急性黄疸性病毒性肝炎相鉴别。肝炎是以食欲不振等消化道症状为显著,无眼结合膜充血和腓肠肌压痛、白细胞计数正常或减低、肝功能ALT、AST明显异常、CPK不增高。流行病学史和血清学试验可资鉴别。

15.3 肾炎

有肾脏损害而无黄疸的钩端螺旋体病患者需与肾炎相鉴别。钩端螺旋体病具有急性传染性热性发病过程,有结合膜充血、肌痛明显,血压多正常,无浮肿

15.4 肌痛

钩体病应与急性风湿热相鉴别。急性风湿热的疼痛多分游走性的关节疼痛,而钩端螺旋体病的肌痛以腓肠肌为基。

15.5 出血或咯血

出血可与上消化道出血、血尿、白血病、血小板减少及再生不良性贫血等疾病鉴别,可通过周围血象及骨髓检查、GI检查等手段与出血性疾病相鉴别。咯血应与肺结核支气管扩张肿瘤等疾病鉴别,通过肺部X线摄片或CT等检查加以区分。

15.6 脑膜脑炎

脑膜脑炎型需与病毒性(乙型)脑炎及结核性脑膜炎相鉴别。脑膜脑炎型钩端螺旋体病与流行性乙型脑炎都在夏秋季流行,都无疫水接触史,亦无全身酸痛、腓肠肌压痛、结膜充血及淋巴结肿大等。乙型脑炎病情凶险、抽搐、昏迷等脑部症状比钩端螺旋体病明显,尿常规、肝功能多正常。

16 钩体病的治疗

对钩端螺旋体病各型均应特别强调“三早、一就地”,也就是早期发现、早期诊断、早期治疗、并不宜搬动患者而就地治疗。

16.1 一般治疗

患者卧床休息,适当补充液体,不宜使用退热药物[1]

强调早期卧床休息,给予易消化饮食,保持体液与电解质平衡,如体温过高,应反复进行物理降温至38℃左右,一般在诊断未明确前不宜采用退热药物。在患者家中、门诊或入院24h内特别在6~24h内密切观察病情,警惕青霉素治疗后的雅-赫反应与肺弥漫性出血的出现。患者尿应采用石灰含氯石灰消毒处理。

16.2 早期及钩体血症型的治疗

16.2.1 镇静药物

对一般钩体患者,均宜首先肌内注射苯巴比妥钠0.1~0.2g或异丙嗪氯丙嗪25~50mg或口服地西泮5mg以控制躁动,有助于防止肺弥漫性出血等重症的发生。

16.2.2 抗菌药物

为了消灭和抑制体内的病原体,强调早期应用有效的抗生素。如治疗过晚,脏器功能受到损害,治疗作用就会减低。青霉素应早期使用,有提前退热,缩短病期,防止和减轻黄疸和出血的功效。

钩体对青霉素高度敏感,为首选治疗药物,由于治疗中可能出现治疗后加重反应(赫氏反应),因此,一般用小剂量青霉素,首剂20万~40万单位肌内注射,病情重者可2小时后追加40万单位,每日总量为160万~240万单位,疗程7天[1]。对青霉素过敏者,临床应用庆大霉素每日16万~24万单位,分次肌内注射,疗程7天[1]。青霉素治疗后加重反应大多发生在用药后2小时,需要严格观察,及时处理[1]

青霉素国外常用大剂量,国内多用首次肌内注射40万U,以后每6~8h再用同等剂量重复,直到体温下降2天后,或治疗共7天,儿童量酌减[5万U/(kg·d)]。发病急骤、中毒症状特重者,可给160万~240万U/d,分4~6次肌内注射。为了预防发生雅-赫反应,可在应用首剂青霉素肌内注射的同时或稍前用氢化可的松200~500mg,用5%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注或以不稀释液缓慢静脉注射。青霉素过敏者,可改用庆大霉霉素,16万~24万U/d,肌内注射。也可采用四环素0.5g/次,4 次/d,口服,7天,或多西环素0.1g/次,2次/d,口服,7天。

青霉素治疗后的雅-赫反应,一般是在注射首剂青霉素0.5~4h,因大量钩体被杀灭后释放毒素所致,多数在2h内突然出现寒战、高热、头痛、身痛、脉速、呼吸快等,比原有症状更重,或体温骤降,出现低血压、休克、冷厥等。反应一般在30 min至1h即消失。少数患者可诱发肺弥漫性出血,应立即加强镇静剂如哌替啶或氯丙嗪、异丙嗪合剂,氢化可的松200~300mg缓慢静脉注射或静脉滴注,必要时还可采用物理降温,严格控制输液速度,纠正酸中毒,必要时可辅以强心。

近年来国内合成的咪唑酸酯甲唑醇治疗本病取得满意的效果,两种药物均可口服,副作用不大。咪唑酸酯的剂量成人首次1g,以后每日4次,每次0.5g,待体温恢复正常后2~4天停药。重症患者可增至每日3g,分3次口服,待病情好转后改为每日2g,平均疗程5~7天。约8.1%的病例出现赫氏反应,较青霉素的赫氏反应轻,不需要特殊处理。本品口服后迅速被消化道吸收分布全身,并通过血脑屏障,可作预防用药,主要的副反应为消化道症状、皮疹等。

甲唑醇的剂量成人首次口服剂量1g,以后每日3~4次,每次0.5g,疗程5~7天或热退后3天停药。本品治愈率达94.31%,无赫氏反应。仅部分病人有头晕腹痛肠鸣、偶有皮疹、口干等反应。

16.2.3 肾上腺皮质激素

如发病特急,体温超过40℃,或有其他严重感染中毒性表现如烦躁不安、神志淡漠、呼吸脉搏偏快、血压偏低等则可能是肺弥漫性出血的前兆。可酌情用氢化可的松200~500mg加入5%葡萄糖注射液100~200ml静脉滴注,20~30滴/min。病情紧急时可静脉缓慢直接推注,并视病情变化重复使用。

16.3 肺弥漫性出血型的治疗

16.3.1 镇静药物

肺弥漫性出血型患者需给予适当镇静剂控制烦躁,大剂量氢化可的松配合抗菌药物控制病情,开始可静脉推注氢化可的松100~200mg后,继续用200mg置等渗葡萄糖100~200ml中静脉滴注维持[1]

应保持患者完全安静,避免一切不必要的检查和搬动。镇静剂的选择、剂量、用法,应根据病情决定。对先兆期患者采用异丙嗪、氯丙嗪各25~50mg,肌内注射,0.5~1h仍不能达到有效镇静者,可再用1次,如仍无效,可用10%水合氯醛20~30ml灌肠,直至较好的镇静。如效果仍不满意,可在纠正缺氧及水盐代谢紊乱的同时,用哌替啶50~100mg肌内注射。病情稳定24h后可停止应用。对垂危期患者,因多有不同程度的呼吸衰竭,使用大剂量哌替啶和氯丙嗪应特别谨慎,此时极度烦躁者可选用异丙嗪50mg肌内注射或10%水合氯醛30ml灌肠。

16.3.2 抗菌药物

钩体对青霉素高度敏感,为首选治疗药物,由于治疗中可能出现治疗后加重反应(赫氏反应),因此,一般用小剂量青霉素,首剂20万~40万单位肌内注射,病情重者可2小时后追加40万单位,每日总量为160万~240万单位,疗程7天[1]。对青霉素过敏者,临床应用庆大霉素每日16万~24万单位,分次肌内注射,疗程7天[1]。青霉素治疗后加重反应大多发生在用药后2小时,需要严格观察,及时处理[1]

首选青霉素,首剂40万U肌内注射,以后根据病情给药。先兆期患者,40万U/8h,肌内注射;极期(出血期)或垂危期患者首剂后40万U/4h,肌内注射,连续3次,以后每6~8小时40万U,肌内注射。体温正常、病情稳定后酌情减量,直到血痰、啰音消失超过7天 ,虽有低热,仍可停药。对垂危期患者亦可用青霉素首次40万U,静脉缓注,以后24h内每4~6小时1次,肌内注射,待病情好转后,仍改为每6~8小时1次,肌内注射。国外对钩体器官损害期患者用大剂量青霉素治疗,达320万~640万U/d,且未发现雅-赫反应。推测除患者病情可能较轻外,与给药途径为静脉持续滴注,量虽然很大,但单位时间进入体内的并不多。此种给药方式值得在国内试用、观察。

16.3.3 肾上腺皮质激素

主要用氢化可的松,对因缺氧引起的脑水肿的病例,可加用地塞米松10~20mg静脉注射。氢化可的松成人总剂量一般为400~600mg/d静脉滴注,个别毒血症特别严重者,可达1000~2000mg/d,剂量大小应根据起病早晚与病情决定。对先兆期患者,病情不太严重者,用200~500mg /d即可。对极期患者首剂500mg加入5%葡萄糖注射液100ml,静脉滴注,对垂危期患者可用琥珀酸钠氢化可的松500mg静脉缓慢注射,必要时,直至病情稳定好转以后,酌情减量,稀释静脉滴注。

16.3.4 强心药

如有第一心音减弱、奔马律、心脏扩大,或有窦性心动过速,心率>120次/min,或其他快速室上性心律者,可采用毒毛花苷K0.25mg加入10%葡萄糖注射液10ml由缓慢静脉注射或静脉滴注;必要时3~4h后可重复应用0.125~0.25mg,1次,24h用量不超过1mg。其他如去乙酰毛花苷亦可选用。

心率>120次,分钟者,可酌情应用去乙酰毛花苷0.2mg缓慢静脉滴注[1]

16.3.5 输液

应酌情静脉输液。但输液速度在病情严重的患者不宜过快,特别是对肺弥漫型出血患者伴发低血压时,一般为20滴/min左右。如对此种病例采用一般常规扩容补液以提高血压,常可迅速诱发肺弥漫性出血的严重后果。若确定为合并感染中毒性休克,可在严密观察下适当加快输液速度。

经上述治疗2~4h后,若患者仍高热、烦躁不安、脉搏有力,可用30%温乙醇全身擦浴,使皮肤发红,反复数次,直至病情稳定,体温下降到38℃左右后停止。对经抢救后肺部啰音已减少或消失而缺氧无改善者,多有陈旧黏液血痰梗阻呼吸道,可用中西药物气熏,强力化痰祛痰。极个别患者,经口鼻不断涌血阻碍呼吸,一般吸氧无效时,近年有报道经气管切开后用呼吸器呼气末加压给氧,自气管内直接吸出积血并连续输新鲜血、血小板等,因而得以脱险的病例。国内左鹏鸥采用较大剂量山莨菪碱治疗本型患者5例。方法为10mg/15min静脉注  射,1~4h好转后改10mg/1~2h,静脉滴注。一般12h后即显著好转,5例痊愈,每例用山莨菪碱总量50~140mg。肺弥漫性出血型病情较重,但如在先兆期或极期处理恰当,患者反应较好则病情常在2~4h开始稳定,6~12h逐渐进步,24h后一般即脱离危险,且恢复后常不留任何后遗症。

16.4 黄疸出血型的治疗

对轻、中度患者,在抗菌疗法的基础上,适当对症治疗即可,对重症患者,应加强下述疗法。

黄疸出血型患者可给予维生素K注射,每日40mg;重型病例加用肾上腺皮质激素短程治疗,如泼尼松30~40mg/d,疗程2~4周,逐渐撤停[1]

16.4.1 (1)精心护理

患者应卧床休息,记录出入量,给予易消化饮食,胃肠道出血者给予流质或半流质饮食,昏迷患者应注意口腔卫生,勤翻身,保持皮肤清洁,预防褥疮继发性感染,给予鼻饲,保证充足的营养等。

16.4.2 (2)出血处理

维生素K110~20mg静脉滴注,或维生素K38mg/次,2次/d,肌内注射。同时可用大剂量维生素C3~5g,1次/d,静脉滴注,亦可用云南白药及其他止血剂。出血严重或有失血性休克者,争取多次少量输新鲜血,静脉适量输液,补充血容量。

16.4.3 (3)保护肝脏

可适当的应用保护肝细胞的药物,如多烯磷脂酰胆酰胆碱易善复)、硫前列酮前列腺素E)等细胞膜保护剂。亦可给予抑制肝脏炎症的药物,如复方甘草酸等降酶退黄药物。同时预防和纠正肝性脑病

16.4.4 (4)保护肾脏

肾功能不全者除注意水电解质及酸碱平衡外,应及时采用腹膜透析或血透析治疗以挽救患者生命[1]

16.5 肾衰竭型的治疗

对轻症患者,在抗菌疗法的基础上,适当对症治疗,肾脏损害大多可自行恢复。对重症患者,需进行透析治疗,并注意水电解质平衡。

16.6 脑膜脑炎型的治疗

除青霉素剂量宜偏大、疗程宜偏长外,可配合中医中药处理。 中医称“暑痉型”,是暑热之邪亢盛,深入营分,热极风动。方药为清营汤加减,另服紫雪丹安宫牛黄丸

16.7 后发症治疗

一般多采取对症治疗,可取得缓解,重症患者可用肾上腺皮质激素能加速恢复。

16.7.1 葡萄膜炎

扩瞳,用1%阿托品溶液滴眼每日数次,如虹膜粘连不能使瞳孔充分扩大,可再用10%新福林溶液滴眼,1%新福林结膜下注射或用强力扩瞳剂(1%阿托品、4%可卡因、0.1%肾上腺素各0.1ml)结膜下注射等;使瞳孔扩大至最大限度,尽量使已形成的虹膜后粘连拉开。扩瞳后每日以1%阿托品点眼1~3次,至痊愈后2周。眼部热敷,每日2~4次,每次20分钟。局部用可的松滴眼或结膜下注射。重症患者可口服肾上腺皮质激素。其他可用1%~2%狄奥宁滴眼,内服水杨酸钠;对后部的葡萄膜炎可用烟酸妥拉苏林654-2碳酸氢钠静滴以及维生素B1、B2等。治疗均无效时可用免疫抑制剂

16.7.2 脑内闭塞性动脉炎

多采取大剂量青霉素G、肾上腺皮质激素等。亦可用血管扩张剂如烟酸、氢溴酸樟柳碱AT-3)、氨茶碱、理疗及针灸等疗法。争取迟早治疗,否则可能遗留不同程度后遗症。

17 钩体病的预后

钩端螺旋体病的预后与治疗的早晚极有关系。起病48h内接受抗生素与相应对症治疗者,恢复快,很少死亡。但如迁延至中、晚期,则病死率增高。肺弥漫性出血型垂危期、黄疸出血型出现广泛出血或肝、肾衰竭与脑膜脑炎型有深昏迷、抽搐者,则预后不良。葡萄膜炎与脑内动脉栓塞者,可遗留长期眼部与神经系统后遗症。

18 钩体病的预防

因时因地制宜开展群众性综合性预防措施,以环境改善与预防注射为主,是控制钩端螺旋体病暴发流行、减少发病的关键。

18.1 消灭和管理传染源

①消灭传染源:大搞灭鼠防病、灭鼠保粮群众运动。鼠类是钩端螺旋体病的主要贮存宿主。有的地区鼠的带菌率高达48.7%,因此必须因地制宜,采取药物、器械、生态(挖洞、灌洞、填洞)等防鼠措施以控制鼠类数量及密度;②管理传染源:结合“两管"(管水、管粪)、“五改”(改良水井、厕所、畜圈、炉灶、环境),开展圈猪积肥,不让畜尿粪直接流入附近的阴沟、池塘、河流、稻田,防止雨水冲刷。不用新鲜猪厩肥,在堆肥发酵后使用。加强猪钩端螺旋体病的预防治疗和外来猪的检疫工作,有条件地区可用兽用钩体菌苗,于每年4~5月时给猪特别是幼畜作预防注射。

18.2 切断传播途径,消除传染因素

荒塘、水洼、山区的烂泥田、冷水田是鼠类经常活动场所,也常是钩端螺旋体病的主要疫源地,应结合农田水利建设,改造上述自然疫源地

关于疫水处理问题,有条件的地区,在不影响农业生产的前提下,在收割稻田前1周将田水放干,再开镰收割。结合农时和水质的具体情况,有计划、有目的地施放各种化肥农药。有的地区每季每亩施放石灰氮15kg,施放时间是在每年插秧前7~10天效果较好。近年钩端螺旋体病流行情况有明显减少趋势,与广泛使用化肥,改变了钩体体外生存的环境条件,可能有一定关系。儿童在本病流行地区、流行季节,不要在池沼、水沟中捕鱼、游泳、嬉戏。在本病流行的矿坑、下水道劳动的工人与养猪场、屠宰场工人,宜穿橡皮靴、戴橡皮手套,以保护皮肤不受钩体侵袭。

18.3 药物预防

国内外初步经验,在钩端螺旋体病流行地区、流行季节,对易感人群口服多西环素0.2g/周,效果较好,且简便易行。特别在未接种菌苗地预防区作为暴发流行时的应急预防措施。

18.4 增强人体抵抗力,保护易感人群

根据地区主要流行菌型制备苯酚灭活的钩体菌苗。目前国内多采用不含血清或其他蛋白质的化学全综合培养基或不加兔血清而代之以少量清蛋白、乳酪或人胎盘组织液的半综合培养基。菌苗有3价(例如黄疸出血型、秋季型、其他地方株型)、5价(黄疸出血型、犬型、感冒伤伤寒型、波摩那型、秋季型或澳洲型)两大类。3价菌苗多为普通菌苗(约含菌2亿/ml),亦可制成浓缩菌苗(约含菌6亿/ml),5价菌苗亦可制成普通与浓缩两种。人体可产生对同型钩体的免疫力,维持约1年。

(1)接种对象:在重点流行区,除有禁忌证者外,都应进行注射。在一般流行区,主要是下水田或潮湿地区的工作人员,特别是参加收割、插秧、防洪排涝、开垦荒地的人员,农忙时参加支农的干部和职工。常年接触家畜的饲养员,屠宰人员,下水道及矿井工人等,以及农村儿童应予接种。

(2)接种时间:钩端螺旋体病流行季节前1个月完成,一般是4月底或5月初。

(3)接种剂量:第1次皮下注射1ml,第2次,间隔7~10天皮下注射2ml。儿童按成人量减半,但必须注射2次。以后仍每年注射2次,剂量同上。

(4)接种反应:普通菌苗局部及全身反应均较轻。浓缩菌苗全身反应亦较轻(2.7%),局部反应仅为13.7%,48~72h内消退。浓缩菌苗接种后的血清抗体阳转率较普通菌苗高。但根据目前材料,两者的发病率在统计学上无明显差异,尚须作进一步对比研究。

1972年以来,国外开展的钩体外膜菌苗,是菌体结构中的一种提纯制品。目前国内尚处于试用阶段,效果尚未完全肯定。它对仓鼠、豚鼠的预防效果良好,既安全,也无毒性反应,一次足够剂量的免疫接种不仅可以控制动物发病,预防感染,还能避免肾脏带菌排菌。说明钩体外膜菌苗是一种有效免疫制剂,对人类应用值得进一步探讨。

钩体减毒活菌苗,我国已分离出无毒波摩那钩体N株及L18株。证实此类无毒株,兽用已十分有效,不仅可以控制出现症状,而且可以阻止肾脏感染的发生,从而消灭传染源,免除畜牧业经济损失,也减少人类钩端螺旋体病的发生,值得重视。近年对钩体分子生物学特性的进一步研究,推动了钩体核酸疫苗的研制,并已获得了初步的阶段性结果。

19 相关药品

氧、稀盐酸、甲酚、苯酚、尿素、青霉素、亚甲蓝、氟尿嘧啶、苯巴比妥、巴比妥、异丙嗪、氯丙嗪、地西泮、氢化可的松、可的松、葡萄糖、庆大霉素、四环素、多西环素、哌替啶、水合氯醛、地塞米松、毒毛花苷K、去乙酰毛花苷、山莨菪碱、维生素C、云南白药、磷脂、多烯磷脂酰胆碱、硫前列酮、复方甘草、甘草酸、紫雪丹、安宫牛黄丸、阿托品、去氧肾上腺素、肾上腺素、可卡因、乙基吗啡、吗啡、水杨酸、烟酸、碳酸氢钠、碘化钾、樟柳碱、氨茶碱、茶碱

20 相关检查

透明质酸、浆细胞、血红蛋白、尿素氮、补体结合试验、维生素K、维生素C、促肾上腺皮质激素、烟酸

21 参考资料

  1. ^ [1] 国家基本药物临床应用指南和处方集编委会主编.国家基本药物临床应用指南:2012年版[M].北京:人民卫生出版社,2013:61-63.

治疗钩体病的穴位


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  • 评论总管
    2019/12/14 15:54:29 | #0
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