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宫颈浸润癌

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目录

1 拼音

gōng jǐng jìn rùn ái

2 英文参考

invasive carcinoma of cervix

3 概述

浸润宫颈癌往往在妇科检查中被发现并通过病理活检组织学检查证实。部分宫颈癌无症状和肉眼异常所见,称为临床前浸润性宫颈癌。在发展中国家有90%~95%的宫颈浸润癌为鳞癌,2%~8%是腺癌

子宫位于骨盆的中央,外形像一个前后略扁、倒置、梨形的有腔器官分子宫体和子宫颈两部分。子宫颈位于子宫的最下面,约占整个子宫的1/3,长2.5~3cm,分阴道上段和阴道段,即宫颈管和宫颈阴道部。阴道内的宫颈部分通过窥具检查可以暴露,中间为宫颈外口,其内腔呈梭形。颈管黏膜为高柱状上皮细胞,阴道内的子宫颈表面为复层扁平上皮细胞,鳞、柱状上皮细胞交界处是肿瘤的易发部位。

发生在这个部位的上皮性恶性肿瘤称为子宫颈癌(图1)。

图1 子宫颈鳞-柱状上皮交界处

不规则阴道出血阴道分泌物增多是宫颈癌患者的主要临床症状,尤其是绝经后阴道出血更应引起注意疼痛是晚期宫颈癌的症状。

宫颈浸润癌主要依靠手术及放射治疗,化疗为辅助治疗的常用方法

4 疾病名称

宫颈浸润癌

5 英文名称

invasive carcinoma of cervix uteri

6 宫颈浸润癌的别名

invasive carcinoma of cervix;子宫颈浸润性癌变

7 分类

肿瘤科 > 腹部肿瘤 > 女性生殖系肿瘤 > 子宫颈肿

妇科 > 子宫颈肿瘤 > 子宫颈恶性肿瘤

8 ICD号

C53

9 流行病学

宫颈浸润癌的发病年龄跨度较大,20~90岁之间均有发病。FIGO 1995年报道,22428例浸润性宫颈癌的年龄分布:40岁以下占26%,40~60岁占40%,60岁以上占34%,20~50岁发病增长较快,其后发病幅度下降,患病的高峰年龄在50岁左右,近10年来30~40岁左右的妇女患病率有明显增加,不同地区间的发病率因年龄变化存在一定差异。

10 宫颈浸润癌的病因

有关宫颈癌的流行因素国内外已进行了大量研究,如婚产因素、宫颈糜烂包皮垢等。近年来则集中于性行为、性传播疾病以及病毒病因的研究。其病因包括:

10.1 性行为

初次性交年龄过早、多个性伴侣及男性伴侣的性行为,都被认为和宫颈癌的发生相关。认为这与青春期宫颈处于扁平上皮化生时期,对致癌物较为敏感有关。

50多年前人们就发现在修女中宫颈癌极罕见。继之许多研究指出婚产情况及性混乱,如初次性交过早、多个性伴侣和宫颈癌密切相关。20世纪70年代有报道宫颈癌的死亡率和淋病的发病率之间有关,因而认为宫颈癌大多是由性传播疾病感染所引起的。在这些性因素中和宫颈癌关系最恒定的是性伴侣数(表1),表中列举的是病例对照研究结果。研究结果指出宫颈癌妇女较对照组妇女有更多的性伴侣,且患病的危险性直接与性伴侣数成正比。有≥10个性伴侣者较≤1个性伴侣者的相对危险性高3倍以上。事实说明多个性伴侣与CIN及宫颈癌均有明显的相关性,但与前者的相关性更明显。Slattery曾在一项研究中推算,性伴侣数≥10个者在宫颈癌新病例中占36%。当性伴侣数≥6个且初次性交年龄在15岁以前时,则患宫颈癌的危险性上升5~10倍以上。

流行病学研究还发现初次性交年龄为16岁者,其相对危险性为20岁以上的两倍(表2)。有学者指出初婚年龄在18岁以下者,比25岁以上者的患病率高13.3倍。Biswas(1997)报道初次性交年龄在12岁以下和≥18岁者相比,OR值为3.5,且与宫颈癌的关系不依赖其他因素而独立存在。

性关系的特征可能也影响宫颈癌的危险性。一些学者对不同年龄阶段的性伴侣数也进行了分析。Brinton(1987)及Herrero(1990)未发现20岁前的性伴侣数比终生性伴侣具有更多的意义,但Peter(1986)发现终生性伴侣的作用可全部归于20岁前多个性伴侣的作用,他还发现月经初潮及初次性交间隔时间短可提高危险性,较初次性交过早的单独作用还强,但后人未能证实。稳定的性伴侣(时间≥3个月),较不稳定的性伴侣对宫颈癌危险的相关性更大(Brinton,1987;Herrero,1990)。这个现象提示,可能需要更长期地、重复地接触携带性传播疾病的性伴侣,其危险性才增加。Herrero(1990)发现进行肛门性交者患宫颈癌的危险性亦增加,此种相关性是真实的还是仅仅反映了双方性行为的其他方面,还是与性卫生有关还不清楚。

10.2 人乳头瘤病毒感感染

人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染是宫颈癌的主要危险因素。流行病学调查及临床资料分析显示,在目前发现的80余种HPV型别中约有30余型与性生殖道病变有关。

根据HPV致病力的大小及不同CIN和宫颈癌组织中HPV感染的分布情况,HPV分为高危型和低危型两大类。低危型多导致低度宫颈上皮内瘤变(CIN I)及扁平疣类病变,主要有HPV 6,11,30,39,42,43及44。高危型主要导致CINⅡ~Ⅲ及宫颈癌的发生,主要有HPV 16,18,31,33,35,45,、52,56等。表3中所示与正常宫颈及CIN相比,宫颈浸润癌中HPV 16及18型的阳性率最高,CIN次之。而HPV 6/11型则多见于CIN中。HPV 16、18型在CINⅡ、Ⅲ级中较常见,而HPV 6,11型则在CIN Ⅰ级中多见。HPV各亚型在宫颈浸润癌中的分布如表4,以16型最多见,其次为18型,45,31,33型占2%~5%。另有研究指出,宫颈腺癌中以HPV 18型最常见,而与鳞癌关系最大的是HPV 16型。

生殖道HPV感染主要通过性传播,在性行为活跃的年轻女性中最常见,感染高峰年龄范围为18~30岁。作为一种常见的性传播疾病,HPV感染多为短暂性。大多数研究报道宫颈HPV感染的自然清除时间在7~12个月左右,只有少部分为持续感染。许多研究显示,持续性高危型HPV感染是发生宫颈病变的必要条件。有报道称,高危型HPV的持续性感染者患CIN Ⅲ的风险增加100~300倍,而高危型HPV阴性者在随后的2年内发生HGSIL(包括CINⅡ和CINⅢ)的可能性很小,随诊中细胞学结果也由轻度或交界性异常转归为正常。

Dalstein等(2003)报道了一项对781名宫颈细胞学为正常/ASCUS/LSIL的妇女的前瞻性研究。作者对这781名妇女应用第二代杂交捕获法(HCⅡ)进行了高危型HPV (HR-IPV)检测然后每6个月随访1次,平均随访22个月。结果显示高危型HPV阳性患者平均感染时间为7.5个月(3~42个月),大于50%的感染者在7.5个月内清除。与高危型HPV阴性者相比,HPV短暂感染和持续感染者发生宫颈细胞学ASCUS和SlL的可能性大,其相对危险度(RR)分别为2.38和9.13,所有进展到CIN2/3以上的患者都是高危型HPV持续感染者。同时作者发现,与高危型HPV阴性者相比,高危型HPV低度到中度病毒负荷者和高度病毒负荷者更易发生宫颈细胞学异常,其相对危险度(RR)分别为1.65和8.66。

Schlecht等(2001)年报道了一项前瞻性HPV持续性感染的研究结果。该研究自1993~2000年对1611名妇女进行了HPV和宫颈细胞学检查,第1年每4个月1次,随后每年2次,将初始连续两次HPV-DNA阳性定义为持续感染。结果显示与HPV阴性的患者相比,HPV16或18型持续感染患者发生SIL的相对危险度为8.68(95% CI,5.9~17.6);和高危型HPV阴性者相比,任何高危型HPV持续感染发生SIL的相对危险度为10.17,而发生HSIL的相对危险度为11.6。

近30年生殖道HPV感染的发病率明显升高,在1950~1978年间美国Rockester地区HPV感染的发病率上升了8倍,1978年为106/10万(Chuang,1984)。1966~1984年间在美国因湿疣而就诊者上升了4.5倍。

我国6省市不同地区的调查结果发现,用核酸杂交法检测宫颈癌组织中HPV 16型DNA的阳性率为36%~64%。高发区山西省为64%,低发区四川省为36%。两地间HPV 16的检出率有明显差异(章文华,1987)。司静懿等(1992)对宫颈癌高发区新疆、华北,中发区湖北、黑龙江,低发区贵州的调查结果显示,宫颈癌中HPV 16型阳性率平均为60.4%,且各地宫颈癌中HPV16阳性率差异明显,并与各地宫颈癌的死亡率水平一致。如新疆高达77%(死亡率为15.78/10万),而贵州则为45%(死亡率为4.92/10万)。进一步分析发现新疆农村宫颈癌HPV 16阳性率为88%,明显高于城市(66%)。

在几组病例-对照研究中,均显示HPV感染和CIN及宫颈癌的发生密切相关。在拉丁美洲四个国家进行的一组大的病例-对照研究,包括759例宫颈浸润癌及1467例对照,用FISH法对HPV 6/11、16/18进行检测,结果说明HPV 16/18和宫颈癌间有明显的相关性。当HPV 6/11及HPV 16/18均呈阳性时其相对危险性最高,另外还观察到性行为及HPV感染的作用均不依赖其他因素而独立存在(Reeves,1989)。

美国的两组病例-对照研究(Manos,1991;Morrison,1991)也都说明,HPV感染与CINⅠ~Ⅲ级均有很强的相关性。当多种型别的HPV感染同时存在时则危险性更高,在调整了HPV感染因素后,两组中的初次性交过早、多个性伴侣、口服避孕药及吸烟等因素的相关性消失或明显下降。Eileen 2003年综述文献认为,生殖道HPV感染中存在不同类型的HPV多重感染,多重感染率可以达39%,并且多重感染与病变的严重程度相关。在大约11.8%的细胞学为正常或意义不明的不典型鳞状细胞(ASCUS)的女性和35.4%轻到中度不典型增生的女性中,可以见到多重感染,并且其中至少有1种为高危型HPV。

Schellekens等在74例宫颈癌样本中检测12种HPV-DNA,HPV感染率为96%,14.1%为2~3种HPV感染,其中至少有1种为高危型HPV,同时发现多重感染在腺鳞癌中较在鳞癌和腺癌中明显多见(P=0.014)。

Morrison(1991)还指出根据杂交信号的强度推测病毒负荷增加时危险性也增加,二者间呈具统计学意义的剂量效应关系。Munonz等(1992)近年在哥伦比亚及西班牙的病例-对照研究中用三种不同的杂交法检测HPV-DNA,在两国中均显示HPV与宫颈癌间有很强的相关性,并观察到病毒负荷增加时宫颈癌的危险性亦上升。Josefssonzai等2000年报道了对478例宫颈原位癌和608例正常对照应用PCR技术进行HPV 16病毒负荷测定的结果。他们根据病毒负荷由低到高将患者分为五组,与HPV 16阴性者相比,发生宫颈原位癌的OR值从病毒负荷低水平组到高水平组逐渐上升,分别为2.0,4.4,8.1,18.7,68.8。Ho等在1999年对100名女性进行随访,前3个月每6周随访1次,之后每3个月随访1次,共15个月,将连续两次HPV阳性定义为持续感染。HPV持续性感染与SIL的持续存在相关,其OR值为3.91(95%CI,1.58~9.65),而持续性高病毒负荷的OR为4.97(95%CI,1.45~17.02)。在调整了HPV因素后,口服避孕药、初次性交过早及教育水平低下仍与宫颈癌密切相关。

队列研究是确定HPV和宫颈癌自然关系的理想方法。Campion(1986)对100例CIN妇女长期观察2年,每间隔8个月用FISH法检测HPV-DNA,结果HPV 16/18阳性者56%发展为CIN Ⅲ,而HPV 6阳性者仅为20%。Schneider(1987)也有相似的报告,有趣的是3例宫颈CINⅠ~Ⅱ伴HPV 16/18感染者,在其性伴侣去除了伴有HPV 16型感染之后,她们的病变也消失了。芬兰对530例宫颈HPV阳性妇女平均随访60个月,以细胞异型性HPV型别作为病情恶化的观察指标,其结果说明HPV16型较其他型别更易诱导CIN的恶化(HPV 16型有45%恶化,HPV 18型为27%,HPV 6/11各为0及13%)(Syranen,1990)。Murthy(1990)的研究结果指出63例由CIN进展为CIS的妇女,在诊断为CIS的活检标本中HPV 16/18阳性率为68.3%,而在44例无进展的CIN妇女中,在随访结束时HPV 16/18阳性率为27.3%,OR为5.9,具有统计学意义。

中国医学科学院肿瘤研究所肿瘤医院在宫颈癌高发区山西省襄垣县的调查研究显示,生殖道感染高危型HPV是当地妇女宫颈癌和宫颈上皮内瘤变的主要危险因素。通过对年龄为35~45岁1997例已婚妇女的调查研究,其中宫颈癌12例,CIN Ⅲ 31例,CINⅡ43例,CINⅠ127例。宫颈浸润癌和CIN Ⅲ HPV的感染率均为100%(12/12,31/31),CINⅡ为95.3%(41/43),CINⅠ为61.4%(78/127),正常人群为14.2%(253/1784)。Bosch和Manos等通过收集来自22个国家的1008份宫颈癌活检标本进行PCR检测,发现93%的肿瘤中可以检测到HPV-DNA,而且各国之间无显著差异(Bosch FX,1995)。新近Manos等(Walboomers JM,1999)又重新分析了该研究中HPV阴性的病例,结合先前的数据,排除样本量不足的因素,发现在世界范围内宫颈癌的HPV检出率达99.7%。

综上所述,HPV与宫颈癌的病因关系可概括如下:①上述几组研究说明二者的相关性是强的,且为一致的;②其相关性主要表现在与少数特殊型别的病毒,即高危型病毒。

10.3 月经及分娩因素

有关初潮年龄、绝经年龄及卫生因素与宫颈癌的关系很少报道,Zhang等(1989)指出在中国农村(靖安县)卫生不良(不洗外阴等)以及月经经期延长的妇女,宫颈癌的危险明显升高;另一组调查亦发现经期产褥期卫生不良,在病例组及对照组间的RR为2.27(廖彩森,1986),有显著的统计学意义。此外,越来越多的事实说明多产和宫颈癌密切相关。我国许多省市报道分娩1~3次患病率最低(110.38/10万),4~6次渐高(192.36/10万),7次以上明显增高(377.52/10万)(杨大望,1985)。Brinton(1989)在拉丁美洲的调查,在调整了社会经济因素及性因素后发现,在宫颈浸润癌中分娩≥12胎的比分娩0~1胎者的危险性高4倍。Wang(1996)报道,我国台湾地区1991~1994年资料显示,阴道分娩≥4次者较≤1者的患病危险性增加2倍。此相关性可能为分娩对宫颈的创伤妊娠内分泌营养的作用。此外还发现妊娠妇女HPV的检出率很高,很可能是妊娠期免疫功能低下促使病毒的活性增高所致。

10.4 男性性行为及有关因素

一些研究说明男性性行为与宫颈癌关系密切。一些学者对比了宫颈癌及健康妇女配偶的性行为及其他行为方面的特点,以研究男性在宫颈癌发病中的作用。所有这些研究均得出了一致的结论:即宫颈癌配偶的性伴侣数远较对照组配偶的性伴侣数为多。研究还指出宫颈癌患者的配偶大多有各种性病史,包括生殖器疣、淋病、生殖器疱疹,而配偶经常用避孕套的妇女则宫颈癌危险性低。对靖安县415例宫颈癌的队列研究结果表明,随着初次性交年龄的提前、本人及丈夫婚外性伴侣的增加,宫颈癌的相对危险性亦上升,丈夫有两个婚外性伴侣者,其妻子宫颈癌的相对危险性上升5倍,306对配对调查(廖彩森,1986)也说明本人及配偶性混乱不论在配对调查中或高、低发区正常人群的对比调查中,病例组均高于对照组,高发区高于低发区。

一些学者又进一步研究了宫颈癌的危险度和配偶性行为类型的关系。在欧洲、泰国及我国台湾地区的一些研究者发现,宫颈癌的高度危险性和其配偶嫖娼的次数有关(Buckley,1981;Kjaer,1991;Wang,1996)。Reeves及Quiroz(1987)报道,在拉丁美洲男性配偶嫖娼可以影响性病的流行,因此在高发区更重要的是调查上述性行为的情况,最具说服力的证据是一夫一妻制的妇女患宫颈癌的危险性和她丈夫的性伴侣数直接相关(Buckley,1981)。Skegg(1982)认为传统上婚前保持贞操的妇女(印尼穆斯林)宫颈癌的发病率很高,这是因为其丈夫嫖娼而将致癌因子传给了这些妇女所致。男性生殖器HPV感染与其配偶患宫颈癌的危险亦密切相关。Barrasso等(1987)用阴道镜检查了294例患宫颈扁平湿疣及186例宫颈上皮内瘤变患者的男性伴侣480例,其中64%的男性生殖器有尖锐湿疣丘疹。宫颈上皮内瘤变患者的性伴侣中32.8%(61例)亦同时有阴茎上皮内瘤变,而扁平疣患者的性伴侣中则仅有1.4%(4例)。60例阴茎丘疹患者中60%(36例)检测出HPV-DNA序列,几乎全部阴茎上皮内瘤变中均发现HPV 16及33型,而HPV6,11及42型则只存在于湿疣中。上述事实亦支持宫颈癌及其癌前病变和其男性性伴HPV感染相关的看法。

男性阴茎癌对其配偶患宫颈癌的影响亦有不少报道。在中国20世纪70年代死亡回顾调查中发现,两种癌症在地理分布上的一致性在统计学上具有非常显著的意义(P<0.01,李冰,1987)。Creham(1979)及Smith(1980)报道阴茎癌患者的妻子较其他妇女患宫颈癌的危险性高3~6倍,其次前妻患宫颈癌的男性,其现在妻子患宫颈癌的危险性较对照组妇女高2倍。

男性包皮环切术与宫颈癌的关系尚无明确结论,有的学者统计,包皮环切者的妻子患宫颈癌的相对危险性极低(RR 0.3)。

10.5 吸烟

吸烟可能是宫颈癌的发病因素之一。不同的流行病学调查均显示,吸烟者中浸润前癌及浸润癌的危险性均增加。在控制了其他各种因素后,发现吸烟的影响仍然存在。大多数研究中吸烟者宫颈癌的危险性增加2倍,高危患者多为长期大量吸烟者,并提示有可能产生晚期效应。认为吸烟的效应只表现在鳞癌患者,而与腺癌或腺鳞癌无关。在对吸烟者宫颈黏液的检测中发现,吸烟引起的尼古丁及可铁宁(cotinine)含量很高。有研究表明吸烟年限、每天吸烟量及初始吸烟年龄均与宫颈癌相关。虽然应考虑到吸烟对机体免疫抑制作用,但也应考虑到其生物作用,尤其是吸烟加强了感染因素包括HPV的效应,ZurHausen(1982)认为吸烟对HPV的促癌作用需进一步研究。

10.6 避孕方法

口服避孕药和宫颈癌危险度的关系受多种因素的影响,尤其是性行为的影响。大多数研究在考虑到有关因素作用后,证明其危险性仍然增加。口服避孕药≥8年者,危险性增加2倍。一些研究指出口服避孕药者发生腺癌的危险性较高,这与描述性调查中显示在年轻妇女中腺癌发病率增加是一致的。应用屏障避孕法(子宫帽、避孕套)者宫颈癌的危险性很低,推测很可能是由于减少了接触感染的机会,子宫帽的保护作用可能部分是由于同时应用了具有抗病毒作用的精子杀灭剂。

10.7 疱疹病毒Ⅱ型(HSV-Ⅱ)及其他

HSV-Ⅱ是最早被认为在宫颈癌病因中起重要作用的一种病毒。国内一些单位采用多种方法进行了HSV-Ⅱ与宫颈癌的血清流行病学调查,发现宫颈癌患者中HSV-Ⅱ抗体阳性率高达80%以上,而对照组则仅为14.14%~57.14%,其抗原阳性率也远较正常对照及慢性宫颈炎者为高。应用核酸原位杂交及HSV-ⅡDNA探针检测,亦发现宫颈癌组织中HSV-ⅡDNA相关序列远较正常宫颈组织为高。此外,湖北、湖南、江西、北京等地均从宫颈癌患者宫颈刮取物中分离出HSV-Ⅱ病毒颗粒,经鉴定大多为HSV-Ⅱ型。有学者将分离的病毒株进行细胞转化及小鼠诱发宫颈癌的研究,均获阳性结果。以PAP法进行城市及山区(高发区)人群及宫颈癌患者宫颈脱落细胞HSV-Ⅱ抗原及血清学检测,证明山区HSV-Ⅱ感染率高,且山区宫颈癌及癌前病变的HSV-Ⅱ抗原阳性率较当地正常人高,说明宫颈癌在HSV-Ⅱ流行地区的发病率高。进一步研究发现HSV-Ⅱ的抗体滴度在高发区明显高于城市,同时男性血清HSV-Ⅱ抗体滴度的几何均值两地亦有明显差异。有研究发现,血清HSV-Ⅱ抗体水平和宫颈癌的死亡率明显相关。

国外一些研究也观察到HSV-Ⅱ抗体阳性的妇女中,CIN、CIS及浸润癌均较正常妇女为高,且HSV-Ⅱ与宫颈浸润癌的相关性较CIN为强。美国的两组研究(Graham,1982;Thomas,1978)在调整了其他混杂因素影响后,仍然显示出HSV-Ⅱ抗体阳性者患CIS及浸润癌的危险性均增高。另一项对2.3万妇女的病例-对照研究显示,在HSV-Ⅱ抗体阳性的妇女中宫颈癌的危险性上升2倍(Choi,1977),但Vonka(1984)及Adam(1985)的两组相似的研究则未能证明其相关性。Armstrong(1986)观察到HSV-Ⅱ感染与性传播疾病门诊的年轻妇女的CIN呈短暂正相关,但用细胞学方法检查则未证实其相关性,在丹麦及格陵兰妇女中,随机取样的调研结果显示格陵兰(宫颈癌发病率较丹麦高6倍)妇女中HSV-Ⅱ抗体的阳性率较丹麦高。

综上所述,虽然HSV-Ⅱ与宫颈癌的病因联系不能肯定,但亦不能排除,尤其是可能与HPV之间的相互作用。Hildesheim等(1991年)发现HSV-Ⅱ与HPV有协同作用。与此两种病毒均阴性者比较,HSV-Ⅱ阳性者的RR为1.2,HPV 16/18阳性者的RR为4.3,而当HSV-Ⅱ及HPV 16/18均阳性时则RR为8.8。孟祥金等(1989)分别用DNA杂交法及PAP法,对50例慢性宫颈炎、CIN及宫颈癌的HPV-DNA及HSV-Ⅱ抗原同时进行检测,在部分病例中两种病毒同时存在,提示二者间可能存在某些联系。

其他和宫颈癌有关的性传播疾病如梅毒、淋病、滴虫病沙眼等均曾有报道,但也有相反的结果。有学者在宫颈癌及对照组中对五种感染性疾病HPV、HSV-Ⅰ、Ⅱ、HCMVEB病毒衣原体感染进行了检测分析,发现HPV、HSV、HCMV、衣原体感染和宫颈癌都有很强的相关性,当感染的种类增加时危险性亦随之增高,35.5%的患者有4种或4种以上感染,而对照组则无。

11 发病机制

11.1 病理特征

根据肿瘤的组织来源,宫颈浸润癌的主要病理类型为鳞状细胞癌、腺癌和未分化癌。近年来宫颈腺癌和黏液腺癌有上升趋势,原因是在常规染色中增加了黏液染色,发现用黏液染色后的切片中的鳞癌组织实际上是分化差的腺癌或腺鳞癌,因此鳞癌的定义不再仅仅是肿瘤象复层扁平上皮,而应该明确为:鳞癌是指一种癌,该癌具有扁平上皮分化即角化和有细胞间桥,而无腺体分化或黏液分泌。无腺体分化或黏液分泌很重要,根据这两点就可以除外分化差的腺癌和腺鳞癌。这一新的分类不仅纠正了宫颈癌的诊断、组织发生和不同病理类型宫颈癌的比例,更重要的是为临床指出了预后。因为低分化腺癌和腺鳞癌的恶性程度高,预后比鳞癌差,而且多发生在年轻患者,是预后差、转移快的主要原因。从目前的临床诊断来看,鳞癌仅占70%左右,腺癌占20%左右,腺鳞癌占10%左右。此外鳞癌又有疣状鳞癌、乳头状鳞癌等亚型。腺癌又有乳头状腺癌、宫内膜样腺癌、透明细胞癌等,临床上均少见。

11.1.1 (1)宫颈鳞癌的分化程度

根据宫颈鳞癌的组织学形态,概括分化程度分为3级即:高分化、中分化、低分化。50%~60%的宫颈癌为中分化,其余高分化和低分化各占一半。

11.1.1.1 ①高分化鳞癌(鳞状细胞癌Ⅰ级)

大细胞,有明显的角化珠形成,可见细胞间桥,癌细胞异型性较轻,核分裂较少,无不正常核分裂。

11.1.1.2 ②中分化鳞癌(鳞状细胞癌Ⅱ级)

大细胞,细胞异型性明显,核深染,不规则,核浆比例高,核分裂较多见,细胞间桥不明显,有少量或无角化珠,有单个角化不良细胞。

11.1.1.3 ③低分化鳞癌(鳞状细胞癌Ⅲ级)

大细胞或小细胞,无角化珠形成,亦无细胞间桥,偶尔可找到散在的单个角化不良细胞,细胞异型性和核分裂多见,此型癌不易确诊为鳞癌,但可利用免疫组织化学以及电镜来鉴别。有些低分化鳞癌经黏液染色证实为腺癌或腺鳞癌。癌巢周围间质可有不等量的淋巴细胞浆细胞嗜酸性粒细胞浸润。从组织学的角度分析,有大量淋巴细胞或嗜酸性粒细胞浸润者预后较好。

显微镜下,大部分鳞癌表现为肿瘤细胞中的间质呈条索样的网状浸润。并且表现为各种各样的肿瘤状态、细胞形态和分化程度。由索状的恶性细胞分开的宫颈间质被淋巴细胞、浆细胞浸润。这些癌细胞可再分为角化型和非角化型。

角化型鳞状细胞癌是由特征性的旋涡状上皮细胞包含中央角化细胞巢(角化珠)组成(图2)。细胞核大、染色质颗粒增粗、核深染、除透明角质性的颗粒和细胞质的角化以外,细胞间桥明显。仅可见少量核分裂象。

图2 组织学-角化型、高分化浸润性鳞状细胞癌

非角化型鳞状细胞癌(图3)表现为不规则的、膨大的多边形细胞锯齿状浸润间质,可能有角化不良和细胞间桥。细胞和核的多型性明显,核分裂象多见,无角化珠。

图3 组织学-非角化型,浸润性鳞状细胞癌

其他不常见的鳞状细胞癌类型有:湿疣样鳞癌(又称疣状鳞癌)、乳头状鳞状细胞癌、淋巴上皮瘤样癌、鳞状透明细胞癌。

无论宫颈鳞癌还是腺癌,发现脉管瘤栓是潜在性侵袭性生长的证据,与区域淋巴结转移的危险性有关。偶尔发生的血管浸润是预后不佳的征象,与远处转移或血行转移有关。虽然浸润性宫颈癌的脱落细胞学特征已经被很好地描述,但细胞学并不是诊断浸润性病变的可靠方法。在细胞学涂片中确认病变需要丰富的经验,因为在一张宫颈涂片的碎片细胞及血细胞中仅有数个癌细胞。宫颈腺癌很难由细胞学家识别:只有在其细胞极度异型时才有可能被细胞学家发现。对个别细胞类型的认识更复杂。所以,宫颈浸润癌最终确诊总是要基于组织病理学诊断。肿瘤周围的组织标本对诊断是最好的,因为更可能包含了形态完整的肿瘤组织。从肿瘤中心取的活检标本,可能有坏死组织,影响组织学诊断的准确性。

11.1.2 (2)宫颈鳞癌的大体分型

根据肿瘤的生长方式和形态,宫颈鳞癌的大体分型有以下4种:

11.1.2.1 ①糜烂型

宫颈外形可见肉眼看不到肿瘤,表面糜烂样,也可呈颗粒样粗糙不平,质地较硬,触摸容易出血,这种类型多见于早期浸润癌。

11.1.2.2 ②结节型

结节型为外生型肿瘤,癌瘤自宫颈外口向宫颈表面形成结节样团块,或者多个结节融合在一起形成大团块,有明显的突起,瘤灶凹凸不平,常常伴有深浅不等的溃疡形成,质地较硬或坚硬,触诊时出血明显。

11.1.2.3 ③菜花型

菜花型同属外生型肿瘤,癌瘤像菜花样自宫颈向阴道内生长,瘤体较大,血管丰富,质地较脆,接触出血明显,常伴有感染和存在坏死灶,此型癌瘤较少侵犯宫颈旁组织,预后相对较好。

11.1.2.4 ④溃疡型

溃疡型属内生型肿瘤,癌瘤自宫颈向宫腔内呈侵蚀性生长,形成溃疡灶和空洞,有时整个宫颈及阴道穹隆部组织溃烂而完全消失,边缘不规则,组织坏死,质地较硬,分泌物恶臭,此型多见于体质虚弱、体形消瘦、一般状况较差的患者。

根据肿瘤发展规律和术后标本病理检查,血管、淋巴结转移者以内生型较多见,而且内生型多有宫颈管和宫体受侵,外生型肿瘤侵犯宫体较少见。

一般来讲,腺癌较多发生在颈管内,向四周生长形成桶状,肿瘤细胞具有腺上皮细胞特征,形成腺状结构,浸润间质,鳞状上皮癌较多地发生在宫颈表面,特别是鳞-柱状上皮交界处。了解癌瘤的生长方式和大体病理分型,结合临床分期,对决定治疗方案、判断预后有参考价值。

11.2 临床分期

子宫颈癌的临床分期开始于1929年,由国际妇产科联盟(FIGO)、美国癌症联合会(AJCC)及国际抗癌协会(UICC)制定分期标准。分期的目的是对不同医院、不同方法治疗的结果有一个统一的评定标准,以使统计资料有可比性。严格准确地进行临床分期,可以依据病变的范围选择恰当的治疗方案,正确评估治疗效果和判断预后。

11.2.1 (1)分期原则

①临床分期应根据仔细的临床检查,由有经验的医师于治疗前确定,盆腔检查、三合诊检查具特殊重要性。分期一经确立,不能因治疗后有新的发现而改变已确定的分期。

②确定分期的基础是进行细致的临床检查:这些检查包括视诊、触诊、阴道镜检查、宫颈管刮取术、宫腔镜膀胱镜、直肠镜、静脉肾盂造影、肺及骨的X线检查。可疑直肠、膀胱受累者,要有病理学检查证实。

血管造影、淋巴造影、腹腔镜检查对确定治疗方案有帮助,但对所发现的问题不作为确定分期的依据。

④当无法确定具体分期的期别时,应将分期定于较早的期别。

11.2.2 (2)临床分期

宫颈癌的临床分期已有70多年的历史,历经数次修改、逐步完善,开始时将肿瘤浸润到盆壁即“冰冻骨盆”列为Ⅳ期,在1937年修改分期时定为Ⅲ期;1950年修改分期时决定将宫体受侵不作为分期的标准(原分期宫体受侵定为Ⅱ期);1961年的分期标准明确0期癌为原位癌、上皮内癌,并指出0期癌病例不包括在任何治疗统计中。1970年、1985年又有了隐匿癌(OCC)的概念,以及在Ⅲ期中增加了肾盂积水或肾无功能。以后又将0期和Ⅳ期的标准做了说明等。2003年在圣地亚哥(智利)召开的FIGO会议上,又对Ⅰ期的分期标准进行了修订。此次修订后的宫颈癌临床分期标准即为目前国际统一使用的分期标准,内容如下(图4):

图4 子宫颈癌的国际分期

0期:原位癌、上皮内癌(此期病例不列入任何治疗统计中)。

Ⅰ期:病变局限于宫颈(宫体是否受累不予考虑)。

Ⅰa期:仅在显微镜下鉴别的浸润癌。肉眼所能见到的病变,即使浅表浸润,也属Ⅰb期;间质浸润的深度<5mm,宽度<7mm(浸润深度从肿瘤部位上皮或腺体基底膜向下<5mm),静脉淋巴管区的浸润不改变分期。

Ⅰa1期:间质浸润深度<3mm,宽度<7mm。

Ⅰa2期:间质浸润深度为3~5mm,宽度<7mm。

Ⅰb期:临床检查病变局限于宫颈或临床前病变大于Ⅰa期。

Ⅰb1期:临床可见病变直径<4cm。

Ⅰb2期:临床可见病变直径>4cm。

Ⅱ期:病变超出宫颈,但未至盆壁,阴道浸润未到阴道下1/3。

Ⅱa期:无明显宫旁浸润。

Ⅱb期:有明显宫旁浸润。

Ⅲ期:病变浸润达盆壁,直肠检查时肿瘤与盆壁间无间隙;癌累及阴道下1/3;无其他原因的肾盂积水或肾无功能。

Ⅲa期:病变未达盆壁,但累及阴道下1/3。

Ⅲb期:病变已达盆壁或有肾盂积水或肾无功能。

Ⅳ期:病变已超出真骨盆或临床已浸润膀胱或直肠黏膜。

Ⅳa期:病变扩散至邻近器官。

Ⅳb期:病变转移至远处器官。

11.2.3 (3)分期注意事项

①0期包括上皮全层均有不典型细胞,但无间质浸润者。

②Ⅰa(Ⅰa1及Ⅰa2)期诊断必须根据显微镜下的观察确定。

③Ⅲ期的诊断应为宫旁浸润达盆壁、肿瘤与盆壁间无间隙,而且增厚为结节状时,方能确定。

④即使根据其他检查定为Ⅰ或Ⅱ期,但有癌性输尿管狭窄而产生肾盂积水或肾无功能时,亦应列为Ⅲ期。

⑤膀胱泡样水肿不能列为Ⅳ期。膀胱镜检查见到隆起及沟裂,并在同时通过阴道或直肠能确诊证实该隆起或沟裂与肿瘤固定时,应视为膀胱黏膜下受侵,膀胱冲洗液有恶性细胞时,应在膀胱壁取活体组织病理检查证实。

11.3 转移途径

宫颈浸润癌的转移途径主要是直接蔓延和淋巴转移,血行播散较少见,但是晚期病例可以几种情况同时存在。

11.3.1 (1)直接蔓延

是宫颈癌最常见的扩散方式。癌瘤自宫颈向下浸润,穹隆最易受累。由于前穹隆浅,所以侵犯阴道前壁早于阴道后壁。一旦穹隆受累,癌瘤就可以迅速地向阴道扩散,有时呈间隔或跳跃式播散。向上蔓延可侵犯宫体,此种情况出现相对较晚。由于宫旁组织较疏松,淋巴管丰富,很易受累。癌瘤由宫颈两侧沿宫旁组织和主韧带蔓延,向后沿宫骶韧带蔓延,以片状、条索样、结节或团块状形成转移灶。往往与淋巴结转移同时出现。癌瘤向前侵犯膀胱,向后侵犯直肠。

临床上肿瘤浸润常与炎症同时存在,需全身抗炎处理后方可鉴别。因此盆腔检查时,组织增厚不一定是癌浸润,只有当宫旁组织硬,形成结节、团块、弹性消失或粗条索样时,方可诊为癌浸润。

11.3.2 (2)淋巴转移

是宫颈浸润癌的主要转移途径。癌瘤沿宫颈旁组织中的小淋巴管转移到闭孔区,经髂内、髂外血管区淋巴结再转移到髂总淋巴结,经盆腔淋巴到达腹主动脉周围淋巴结,甚至上行达锁骨上淋巴结或逆行转移至腹股沟区淋巴结,此种情况多见于晚期病例。癌瘤亦可沿宫骶韧带内的淋巴管转移至骶前淋巴结。当癌瘤浸润到阴道下1/3或外阴时,沿淋巴走向转移到腹股沟淋巴结。图5示宫颈癌的淋巴转移途径。

图5 宫颈癌的淋巴转移途径

淋巴结转移的发生率与临床分期情况成比例增加,即随着临床期别的增高而上升(刘炽明,1994),但临床上发现,有的是很早期的病例就出现淋巴结转移,也有部分晚期病例并无淋巴结转移的情况,可能与自身的淋巴免疫功能有关。

11.3.3 (3)血行播散

比较少见,一旦血行扩散就形成远处转移灶,常见的转移部位是肺脏、肝脏骨骼和脑,此种情况多发生于晚期宫颈癌病例,多见于小细胞型鳞癌。

12 宫颈浸润癌的临床表现

宫颈浸润癌临床症状的轻与重和病情的早、晚有关。宫颈癌早期可无症状,随着病情的发展及肿瘤的生长方式不同,症状逐渐显现出来。宫颈浸润癌的主要临床症状是不规则阴道出血、阴道分泌物增多和疼痛。这些症状的轻重,与病变的早晚、肿瘤的生长方式、组织病理类型及患者的全身状况有直接关系。

不规则阴道出血是宫颈癌患者的主要临床症状,占80%~85%,尤其是绝经后阴道出血更应引起注意。阴道出血往往是肿瘤血管破裂所致,尤其是菜花型肿瘤出现流血症状较早、量也较多,如果频发出血、失血过多可导致严重的贫血。晚期病例可因阴道大出血导致休克,多见于侵蚀性生长的肿瘤。

阴道分泌物增多亦是宫颈癌患者的主要症状,多发生在阴道出血以前。初期阴道分泌物可以没有任何气味,随着癌瘤的生长,癌组织继发感染、坏死,分泌物量增多,如淘米水样或血水样,并带有恶臭味。肿瘤向上蔓延累及子宫内膜时,分泌物被颈管癌组织阻塞不能排出,可以形成宫腔积液或宫腔积脓,患者可有下腹不适、疼痛、腰酸腹痛及发烧等症状。

疼痛是晚期宫颈癌的症状,癌瘤沿宫旁组织延伸,侵犯骨盆壁,压迫周围神经,临床表现为坐骨神经痛或一侧骶、髂部位持续性疼痛。肿瘤压迫(侵蚀)输尿管使管道狭窄、阻塞导致肾盂积水,表现为腰痛甚至剧痛,进一步发展为肾衰竭,以致尿毒症淋巴系统受侵导致淋巴管阻塞、淋巴液回流受阻,则出现下肢水肿和疼痛等症状。

癌瘤向前方扩散可侵犯到膀胱,患者出现尿频、尿急、尿痛甚至下坠和血尿,常常被误诊泌尿系统感染而延误病情,严重的形成膀胱-阴道瘘。癌瘤向后蔓延可以侵犯直肠,有腹胀、下坠、排便困难、里急后重、黏液便,血便等症状,进一步发展可出现直肠-阴道瘘。长期的不规则出血、慢性消耗可继发贫血,伴有恶病质,患者明显消瘦。病变晚期可出现远处转移,转移的部位不同,出现的症状也不同。较常见的转移部位是锁骨上淋巴结,在该部位形成结节灶或肿块。癌瘤浸润可以通过血管或淋巴系统扩散到远处器官,而出现相应部位的转移灶。

宫颈癌晚期可通过血行播散转移到远处器官,最常见的部位是肺、骨骼、肝脏和脑等。肺转移患者可有胸闷胸痛咳嗽和血痰等症状。骨骼转移常见于腰椎、耻骨胸椎等部位,引起相应部位疼痛和运动障碍。肝转移时可有肝区不适感、上腹胀满、食欲不振、肝区疼痛等症状。

13 宫颈浸润癌的并发症

癌症迅速浸润阴道,晚期侵犯宫体;合并感染。

14 实验室检查

14.1 宫颈脱落细胞学检查

目前是国内、外发现早期宫颈癌最有效的检查方法。由于早期癌患者大多数没有症状,临床检查时医生单凭肉眼观察很难辨认有无肿瘤的存在,因此早期癌很少能及时被发现。宫颈暴露于阴道顶端,易于观察和取材,所以目前在临床对凡已婚妇女,妇科检查或人群防癌普查时都常规进行阴道脱落细胞检查,作为筛查手段。由于巴氏涂片法的不足,可有高达25%的假阴性率,1988年Bathesda TBS系统和液基细胞学薄片的应用,使早期宫颈癌的诊断阳性率大大提高,达90%以上。为了提高涂片诊断的准确率,特别注意要从宫颈癌的好发部位即扁平上皮与柱状上皮交界处取材。由于老年妇女扁平、柱状上皮交界区向颈管内上移,取材时除了从宫颈阴道部刮取涂片外,特别要注意从宫颈管处取材,能够发现颈管内的癌瘤,以免漏诊。过去宫颈刮片多用小脚板,后来采用双取器,现在有了液基细胞学薄片技术,在很大程度上提高了细胞学的阳性诊断率。

采取标本时应注意的问题:

(1)取标本前24h内勿性交,不做阴道检查。

(2)取标本前3天停止阴道冲洗和阴道上药。

(3)送检单如患者姓名、年龄、病案号、末次经期、避孕措施、是否经内分泌治疗及物理疗法等,应认真填写。

(4)以窥器轻轻暴露宫颈,以棉棍轻轻沾取宫颈表面的黏液,避免碰伤出血影响取材。

(5)将取材器放入宫颈管内,顺时旋转360°,涂片时应朝一个方向均匀涂抹,切忌反复涂抹以至标本制片太厚或重叠,影响诊断。

(6)如为常规涂片,则待涂片晾干约1~2min后将涂片放入95%酒精里固定。

阴道脱落细胞检查异常时,并不一定都是宫颈癌。慢性炎症、重度感染、物理疗法的影响、避孕工具等引起细胞形态改变,以及细胞学制片欠佳、染色过淡及污染等造成的假阳性或异常时,应做进一步检查。如果阴道明显存在炎症或原虫感染,应给予抗炎和对症处理后再取宫颈刮片。必要时定期检查或隔3个月重复细胞学涂片。

凡是细胞学检查在巴氏Ⅱ级以上、或是ASCUS(没有决定意义的非典型鳞状细胞)、或宫颈上皮内低度瘤变(CINI)、或涂片发现癌细胞者(相当于巴氏Ⅳ~V级),都应在阴道镜下多点活检,送病理检查。

14.2 碘试验

将浓度为2%的碘溶液直接涂于子宫颈和阴道黏膜上,观察碘染色的情况,不着色处为阳性,以帮助提供活检的部位。此方法在无条件开展阴道镜检查的地方,当宫颈细胞涂片检查异常或临床可疑时,可以借助碘试验帮助发现异常部位。

14.3 鳞状上皮细胞癌抗抗原(SCC)

当肿瘤细胞产生的蛋白进入血液循环时,可以从周边血液测出这些蛋白的含量,作为一种肿瘤标志目前在临床较广泛使用。SCC主要存在于鳞癌成分的宫颈癌中,与临床分期、肿瘤大小及预后有关。许多学者的研究表明:SCC>4ng/ml者淋巴结转移的危险性是SCC<4ng/ml者的8倍,提示约2/3的SCC升高患者中有淋巴结转移。尽管这种指标在血中的浓度治疗后下降,病情复发时可上升,有助于临床判断病情的变化,但是SCC仅在部分患者中有所反映,SCC低或正常并不能排除淋巴结转移问题。因此临床只作为参考,要结合其他检查综合分析,才能做出诊断。

15 辅助检查

15.1 阴道镜检查

阴道镜是一种内窥镜,在强光源下用双目立体放大镜(6~40倍),一般放大20倍左右直接观察宫颈上皮和血管的细微形态变化。凡阴道(宫颈)脱落细胞学巴氏Ⅱ级以上、ASCUS或宫颈上皮内低度瘤变以及临床可疑癌或癌前病变时均应进行阴道镜检查。目的是协助定位活检,提高取材的阳性率。此外亦可用于宫颈癌术后、放疗后的随诊观察。

15.2 活体组织检查

宫颈癌在临床所进行的各项检查都是诊断所需的重要环节,但是活体组织检查是诊断子宫颈癌最可靠的依据。进行活体组织检查时应该注意以下几个问题:

(1)早期宫颈癌应在阴道镜下可疑或异常上皮和血管部位定位取材,以提高活检的检出率。

(2)无阴道镜检查条件时做碘试验(席勒试验),将碘液涂于宫颈表面,正常细胞含糖原而呈黑色,异常细胞不含糖原而不着色,为活检取材处。

(3)肿瘤合并感染时,应从新鲜的瘤组织或病变的边缘处取材,以防所取为坏死或炎性组织而掩盖深处的肿瘤实质。

(4)即使临床体征、局部病变很像癌瘤,也要做活体组织检查。有些良性病变如慢性宫颈炎、宫颈结核、宫颈血管瘤等外观很像肿瘤,仅凭肉眼观察是不能做出诊断的,必须由活体组织检查来证实。必要时刮取颈管内组织一并送病理检查。

(5)如果宫颈肿瘤明显存在,但经多次活检甚至阴道镜下多点取材仍为阴性结果,则要在深部取材或切取活检帮助明确诊断,以免漏诊。

(6)宫颈锥形切除术:防癌涂片检查或阴道脱落细胞学检查多次发现癌细胞,但在阴道镜下定位活体组织检查为阴性结果,以及宫颈多点活体组织检查为原位癌,但临床不能排除浸润癌者,可行宫颈锥切术。此种方法既可达到诊断目的又将病灶一并切除,被认为是一举两得的方法。目前较多地用于宫颈上皮内瘤变的诊断和治疗。

15.3 膀胱镜、直肠镜、肾图、肾盂造影、胸片、骨盆像等

近年来电子计算机断层扫描(CT)及磁共振成像MRI)越来越多地用于临床诊断和鉴别诊断(不作为临床分期依据)。CT扫描可以协助临床了解盆腔及腹主动脉旁淋巴结的情况,而MRI检查可以协助临床辨认宫颈癌与正常宫颈的差异。有学者认为临床MRI检查显示宫颈全层组织及子宫下段受侵的患者中,94%有宫旁浸润,尤其是大体积的宫颈癌患者,可直接选择单纯放射治疗,以避免误诊为早期癌而进行不恰当的处理。上述辅助检查有助于确定病变的范围、选择恰当的治疗方法,对提高治疗率、判断预后是很有必要的。

16 宫颈浸润癌的诊断

由于特殊的解剖部位、易于暴露、易于检查的特点及长期临床经验和较好的治疗效果,宫颈浸润癌的诊断并不困难,主要依据患者的主诉即临床症状、临床体征、病史询问、全身检查、盆腔检查及辅助检查等。

16.1 询问病史

每1份病例都要详细记录主诉、现病史既往史、婚产史、个人嗜好、生活习惯及肿瘤家族史,供临床分析病例,总结经验,积累资料。

16.2 体格检查

包括全身检查和妇科检查,检查应仔细、认真、全面、准确。

(1)全身检查:观察患者的全身一般情况,有无消瘦、贫血、恶病质,周身浅表淋巴结有无肿大,尤其是锁骨上及腹股沟等部位的淋巴结要仔细检查。上、下腹部是否触及包块、有无腹水征等,都可以帮助判断和了解病情发展的程度,如有可疑应做进一步检查。

(2)盆腔检查:宫颈浸润癌的正确诊断除做双合诊检查外,一定要做盆腔三合诊检查。尤其在进行临床分期时主要依靠三合诊检查,检查步骤如下并将检查结果绘图记录。

①外阴检查:先观察,然后触诊检查大阴唇、小阴唇、尿道口及阴道口周围有无癌瘤浸润或赘生物等存在。

②窥阴器检查:以普通生理盐水润滑剂,将窥阴器轻轻放入阴道,操作要轻巧,由外向内慢慢打开暴露癌灶,转动窥器了解整个阴道的情况,注意勿碰伤瘤体导致出血而影响检查。观察阴道穹隆的深浅、有无弹性、肿瘤浸润范围和生长方式。重点观察宫颈外形是否存在,癌瘤的部位、大小、生长方式和类型、周围浸润情况、扩散的范围、是否有感染灶存在等。

③双合诊及三合诊检查:双合诊检查是妇科检查的常规步骤。一只手置于小腹部,另一只手以食指和中指自阴道口向阴道内检查阴道壁穹隆四周、宫颈表面及宫口周围,了解癌瘤的部位、大小、质地、浸润范围、深度、厚度及接触性出血的情况。依靠双手的内外配合进一步检查子宫体,注意宫体的位置、大小、质地、活动度等,最后检查双侧附件及宫旁组织有无增厚、结节、肿块大小、质地、有无触痛等。宫颈癌的正确诊断和临床分期高度依赖盆腔三合诊检查。此时将食指留在阴道内,中指伸入肛门内行三合诊检查,先查子宫及双附件,然后检查盆腔后半部及盆壁情况,了解阴道后壁、宫颈管的粗细和硬度、两侧宫颈旁、组织及宫骶韧带的弹性、有无增厚、结节,以及两侧盆壁、两侧阴道旁、盆腔有无肿大的淋巴结和直肠有无癌浸润等。

17 鉴别诊断

宫颈浸润癌应与宫颈感染性疾病鉴别。组织病理学过去的概念:诊断浸润癌的标准是看基底膜是否有破坏,以后有的学者发现无论是特殊染色或电镜观察,均证实基底膜的完整与否并不是鉴别浸润的可靠指标,因为增殖的基底细胞和炎细胞均可破坏基底膜。目前认为间质反应是鉴别浸润癌的一个重要指标。

18 宫颈浸润癌的治疗

对病员一旦明确诊断为宫颈浸润癌,应首先考虑制订最佳的治疗方案。治疗方案的制订,与患者的年龄、一般情况、病灶的范围、有无合并症存在及其性质有关。因此治疗前必须对患者进行全身检查,并结合各脏器及系统功能检查结果以及临床分期综合考虑后制订治疗方案。

宫颈浸润癌的治疗主要是手术及放射治疗。近年来由于抗癌化学药物的迅猛发展,过去认为对宫颈癌无效的化疗现已成为辅助治疗的常用方法,尤其在晚期或复发患者。在手术或放疗前先用化疗,化疗后待癌灶萎缩或部分萎缩后再行手术或放疗,或者手术或放疗后再加用化疗,提高疗效。

18.1 手术治疗

18.1.1 (1)宫颈癌手术的发展史

Wertheim(1898)进行了第1例经腹子宫广泛切除术及部分盆腔淋巴结清扫术,他于1911年报道到了500例子宫广泛切除术及选择性盆腔淋巴结清扫术,手术死亡率为10%。因为腹部子宫广泛切除手术的死亡率高,1902年Schauta开展了经阴道子宫广泛切除术,手术死亡率低,5年治愈率达41%。其后数十年中,Schauta手术经过改良而进一步发展。Wertheim手术经过改良后,由其学生Werner以及其他著名欧洲手术学专家如Latzko、Schiffmanm等提出了重要的改变,即扩大了手术范围,日本的Okabayashi(1921)提出更广的子宫广泛切除术,即切除更多宫旁组织的手术。在20世纪早期,虽然子宫广泛切除术的死亡率仍高,但很多专家仍热衷于研究子宫广泛切除术的改进。1898年居里夫人发现了镭,1907年Kleim用放射线治疗宫颈癌。20世纪前半叶很重视宫颈癌的放疗,由于放疗后死亡率低、存活率高,于是各种方式的镭疗发展了,包括Paris、Stockholm、Manchester等方式加上盆腔外照射,其5年治愈率达40%。虽然放疗的发展很快,手术治疗的研究并未中断,1930年Meigs改良了Wertheim手术,增加了更广的盆腔淋巴结清扫术,治愈率增加了30%。以后又有很多专家如Parsons、Ufelder、Green、Brunschwig、Barber、Morton、Pratt、Symmonds、Rutledge、Marlex、Nelson、Averette、Shingleton等各自进行了改进,以减少泌尿道及其他并发症,并保持了广泛的切除宫旁组织以及完全的盆腔淋巴结清扫术,甚至有清扫腹主动脉旁淋巴结者。

随着经验的累积和相关技术的进步,子宫广泛手术做了无数次的技术修改。修改后的技术各家略有不同,结果却很难比较。Piver、Rutledge、Smith等人便将子宫根除手术分成5级,并在美国德州安森医院(MD Anderson Hospital)开始执行。

①第1级:子宫颈两旁的组织并没有真正的分开,只是将两侧的输尿管往外拉,在输尿管的内侧沿子宫将子宫颈旁组织切下来,而且不包括骨盆腔淋巴摘除。真正来说,只是一个扩大的全子宫切除手术而已。这一级的手术,适合O期子宫颈癌以及Ⅰa1。偶尔,也会被用于Ⅰa2以及颈管型宫颈癌放疗术后的手术治疗。

②第2级:手术切除范围包括主韧带(cardinal ligament)、子宫骶韧带(uterosacral ligament)的一半以及上1/3的阴道和整个子宫。输尿管则被往外推开,仍未分离子宫膀胱韧带(vesicouterine ligament)。子宫动脉(uterine artery)也在输尿管隧道(ureteral tunnel)前,在输尿管内侧结扎。盆腔淋巴同时摘除,可算是子宫根除术。适合Ⅰa2以及放疗后仅有子宫颈部分残留或复发的病人。

③第3级:除切除子宫外还包括主韧带、子宫骶骨韧带、子宫旁以及阴道旁组织和阴道上1/4。子宫动脉则在髂内动脉出源处结扎。输尿管从子宫膀胱韧带分离出来后,再切除阴道旁组织,但子宫膀胱韧带并不切断,以便提供多一些输尿管末端的血管供应,减少输尿管瘘管的发生。盆腔淋巴摘除是例行的步骤,适合Ⅰb~Ⅱa病人,已是最常用的手术。

④第4级:比第3级的手术范围更要广些。包括输尿管周围组织(periureteral tissue)、膀胱上动脉结扎以及阴道上半部3/4切除。输尿管在这个时候完全与子宫膀胱韧带分开,以增加子宫两旁更广泛的切除。为达此目的,必要时一并切除髂内动脉。适合骨盆中央复发癌(centralrecurrence)并需保留膀胱的病人。

⑤第5级:比第4级的手术还要大,包括切除末端输尿管和部分膀胱,适合骨盆中央复发癌并已侵犯到末端输尿管和部分膀胱的病人。因此,需要行输尿管再植入膀胱的手术(reinplantation of the ureter)。

仔细看起来,每一级的切除范围都有不同。其实,关键还是在于输尿管周围子宫膀胱韧带的剥离程度和与它相关子宫颈和阴道旁组织的切除范围。第3级以上尤其是第4级和第5级子宫根除的技术训练愈来愈有深度,愈来愈需要团队的默契。

现今,子宫广泛手术一般都包括切除子宫两旁的子宫旁组织、子宫骶韧带、子宫膀胱韧带(uterovesical ligament)的一部分、阴道上1/4~1/3或离开阴道病灶1~2cm以上,以及整个子宫的切除,同时还包括两侧最少四类骨盆腔淋巴的摘除:髂内外、闭孔和输尿管淋巴。很显然,手术本身很复杂,切除范围因为前接膀胱、后邻直肠、两侧是输尿管,都很容易受损,产生合并症,大小动静脉血管尤其多,更容易出血。一旦出血,增加了操作时间,容易产生手术后胀气,甚至肠梗阻。因此,需要很懂得骨盆解剖的妇科医师、经常做子宫广泛手术的医师才能进行这个手术,更需要好的团队,包括好的助手、好的刷手护士、好的麻醉师的配合。故此,目前都在癌症医学中心,至少是设备很好的医院才能够做。

我国从20世纪50年代在上海、北京、江西等地首先开展了宫颈癌的子宫广泛切除术,以后天津、山东、广东、四川等地陆续开展。手术方式以Werthem手术为基础,以后又吸取Meigs等手术方式的优点而进行改良。子宫广泛切除术及盆腔淋巴结清扫术在我国已广泛开展,经阴道子宫广泛切除术也在上海、安徽等地开展了少数病例。

18.1.2 (2)手术适应证

①已有病理学检查确诊为宫颈浸润性鳞癌或腺癌。

②患者的全身情况与其他手术一样,应根据其全身情况能否耐受手术,特别要注意患者有无严重的内、外科合并症。如合并严重内、外科疾病不宜手术者,则应改用其他方法治疗。

③患者年龄超过70岁者不是禁忌证,但需根据患者全身具体情况能否耐受手术而决定。

④适用于宫颈浸润癌Ⅰa~Ⅱa期患者。

⑤手术也适用于合并妊娠的患者,以往曾认为妊娠者不宜做子宫广泛切除术,但通过实践国内外学者都认为妊娠不是禁忌证,在妊娠早期、中期的患者,行子宫广泛切除术并不会增加手术的并发症。

⑥宫颈残端癌、阴道狭窄的宫颈癌患者及不宜用放疗的宫颈癌患者。

18.1.3 (3)手术的类型

18.1.3.1 ①经腹切除子宫的类型

宫颈癌的手术类型根据国内外文献报道大约可分为3大类,实际上其主要的区别在于主韧带、宫骶韧带及阴道上段切除的范围以及这些手术是经腹还是经阴道进行。切除子宫手术的类型如下:

A.扩大的筋膜外全子宫切除术:是指接近宫颈分离侧面但不包括宫颈间质,在宫颈附着处切断宫骶韧带,切除的阴道壁为1cm左右。一般良性妇科病所行的全子宫切除术是在外侧分离,进入宫颈间质恰好在主韧带附着的内侧切断,一些表面的宫颈间质并未切除,而扩大的筋膜外全子宫切除术时是在靠近宫颈处切断宫骶韧带,在宫颈附着处切断阴道壁。筋膜外全子宫切除术适用于宫颈癌原位癌或Ⅰa1期。

B.改良的子宫广泛切除术或子宫次广泛切除术:本手术是在子宫颈及盆壁之间子宫颈外侧2~3cm的距离处分离及切除主韧带。在输尿管内侧及在附着处的前方游离输尿管,但外侧仍附着于主韧带,这样保存了输尿管的血供,大大减少了输尿管瘘的可能性。宫骶韧带在其中部分离,保存了膀胱的神经支配,手术后不需要长期留置导尿管。本手术适用于宫颈癌Ⅰa2期肉眼未见明显病灶或病灶极小的浸润癌。

C.早期宫颈癌手术治疗新技术:广泛性宫颈切除术加腹腔镜盆腔淋巴清扫术:宫颈癌的发病越来越趋向于年轻化,另外,越来越多的夫妇选择晚婚及晚育,迫使妇科肿瘤医生在医治宫颈癌的同时,不得不考虑患者提出保留生育功能的要求,发展保留生育功能的新手术方法。

Dargent等于1994年首次报道了对局限于宫颈的小病灶癌而希望保留生育功能的患者,行阴式广泛性宫颈旁组织切除术、宫颈切除术及腹腔镜下盆腔淋巴清扫术。

至今已有150多例阴式和腹式广泛性宫颈切除术病例的报道,并有许多人术后成功获得妊娠。但因该术式较新,缺乏长期随访资料,在广泛开展该术式前,还需对其手术过程作进一步评估,并在开展此项手术的肿瘤治疗中心作前瞻性研究。

手术病人的选择:宫颈癌FIGOⅠ期、从早期微小浸润到局限于宫颈的较大病灶、无明显宫旁及宫体扩散及低危淋巴转移者。为了适当正确地选择病例,必须详细了解宫颈癌的自然生长及扩散特点,主要包括:肿瘤首先向两侧,沿主韧带间质扩散;在早期宫颈癌,肿瘤垂直向直肠阴道间隙和膀胱宫颈间隙扩散较少见;扩散可以是连续性或间断性的;淋巴血管间隙受累及肿瘤的体积较大,则预后较差;宫颈腺癌的生存率比鳞癌低,而且镜下微小浸润腺癌的概念不像鳞癌那样被接受。

Burghardt和Holzer于1977年曾提出,对于宫颈微小病灶,无必要切除宫体及附件。Burghardt等报道395例宫颈癌,149例为Ⅰb期,其中16%有宫旁浸润,但无一例垂直扩散到宫体。垂直扩散仅见于晚期宫颈癌。对根治性宫颈切除术后标本行组织病理学研究显示,肿瘤的转移与体积有直接关系。

综上所述,阴式广泛性宫颈切除术的手术指征为:早期宫颈浸润癌;强烈要求保留生育功能;病灶局限于宫颈,无明显宫旁或宫体扩散;由切除宫颈的标本和(或)由宫颈外观判断的小体积病灶;无明显淋巴转移。

术前评估:对有根治性宫颈切除术适应证的病人,术前须向其详细解释手术过程,包括:术中有转为广泛性子宫切除术的可能,此手术为一种新术式,生存率可能低于其他传统方法,术后并不能保证生育。在病人完全明白及同意以上解释后,需进行下列详细的术前评估。

病理学再复检:为确保正确地选择病人,需请有经验的病理学家再看片,明确肿瘤浸润的深度、宽度、细胞类型、分化程度、是否有淋巴血管间隙侵犯等。

麻醉下三合诊检查:由2~3位有妇科肿瘤经验的医生,在麻醉下作分期。必须排除有无膀胱、直肠及宫旁浸润,如经阴道手术需了解阴道是否够宽大,以方便手术野的暴露。检查宫颈管的长度,以便将来手术时帮助评估切除宫颈的长度。

全血生化常规、胸片及心电图

CT和(或)MRI:CT及MRI可帮助进一步提供关于肿瘤体积及扩散的资料,优点为:评估宫颈管的长度;确定宫颈内口与病灶浸润深度的距离;进一步排除有无宫旁浸润;排除淋巴转移。

手术程序:经阴道手术,首先行腹腔镜下淋巴清扫术或腹膜外淋巴清扫术。腹腔镜下淋巴清扫术能更清楚地了解盆、腹腔内的情况。早期微小病灶宫颈癌,淋巴转移率仅占5%。Dargent等于2000年首次提出了用腹腔镜辨别前哨淋巴结。主张术中用5ml亚甲蓝注射于宫颈癌病灶外围,然后即在腹腔镜下打开后腹膜,根据淋巴管走向辨别并取出被亚甲蓝染色的前哨淋巴结,立即行冰冻切片病检。前哨淋巴结为阴性时,行盆腔淋巴清扫术及根治性宫颈切除术。如为阳性,则改为广泛性阴道全子宫切除术或行开腹手术或改为放疗。

淋巴清扫术结束后,病人在膀胱截石位下,用0.25%丁哌卡因(bupivacaine)加1∶20万肾上腺素液注射于阴道黏膜下,以减少出血及帮助分离。阴道过紧时,可采用Schuchardt会阴切口。在距离宫颈病灶至少2cm的阴道穹隆部位黏膜处用皮钳钳夹,环形切开,作一袖口。锐性分离阴道黏膜,分离前面的膀胱阴道间隙直至膀胱子宫腹膜反折为止,分离后面的直肠阴道间隙,直至后穹隆腹膜为止,充分暴露两侧膀胱宫颈间隙,此时手指可在此间隙内触摸到双侧输尿管。钝性游离输尿管膝部,钳夹子宫动脉阴道下支及宫颈支。此时Dargent术式为打开后穹隆腹膜,充分暴露子宫骶韧带及主韧带。Shepherd等改良此步骤为向中间宫体方向推移后穹隆腹膜,直至充分暴露子宫骶韧带及主韧带。在距宫颈2cm处,分离、钳夹并缝扎子宫骶韧带及主韧带。需注意避免损伤输尿管及子宫动脉。使用Hegar扩宫捧,扩张宫颈至6mm,并将扩宫捧留置于宫颈管,以便作指引。打开膀胱子宫腹膜反折,分辨子宫峡部。Dargent在距子宫峡部下1cm处,用电刀切除宫颈。Shaephaerd等则主张在子宫峡部水平切除宫颈。在切下的宫颈标本边缘处取材做冰冻切片,以确保边缘无肿瘤浸润,同时也可确定是否有内膜腺体组织,以判断是否切到峡部。使用改良Shirodkhar方法缝合子宫峡部。用1号尼龙线围绕Hegars扩宫器缝扎子宫峡部后,拔出扩宫器,用Sturmdorf宫颈包埋缝合法,行阴道黏膜上皮与子宫峡部重建术。

经腹手术原则和标准的经腹子宫广泛手术一致,切断圆韧带后打开阔韧带作盆腔淋巴清扫,分离输尿管至子宫动脉处,可以保留子宫动脉。如手术中出血较明显也可切断结扎子宫动脉,再同样作至子宫直肠窝、直肠侧窝和膀胱侧窝,分别切除宫骶韧带及主韧带,打开输尿管隧道。充分游离膀胱后于子宫颈内口处切断宫颈,再于病灶下2cm处切断阴道,将子宫下段断端作Mersilene环扎缝合后再与阴道残端吻合

由于经腹子宫广泛手术多数妇科肿瘤医师均较熟悉,手术操作较容易,且能保证切除足够的宫旁组织,术后1年内妊娠分娩率为37%。

主要由以下3方面来评估此术式:与标准的根治性手术比较,其生存率如何?此术式能否保存生育功能?与标准术式比较是否有其他术后并发症?

关于以上3个方面的问题,仅有少量文章以回顾性分析报道。病例较少,术后随访期较短,因此对此术式的远期疗效及安全性还有保留。Roy及Plante报道了100例行此术式的病例,其中仅有5例复发,5例中有4例病理显示有淋巴血管间隙浸润。因此提出术前宫颈病理切片显示有淋巴血管间隙浸润的病例,不适宜选择行此术式。这几篇文章均报道了成功妊娠的病例。妊娠并发症包括中期妊娠流产过期流产、感染性流产、早产胎盘早剥及羊膜炎等,发病率有所增加。也有许多流产后再次成功妊娠的病例报道。较困难的问题是如何处理妊娠并发症。Dargent提出,宫颈缝合对保留宫颈功能是重要的。尽可能保留缝线,因缝线埋藏于阴道黏膜上皮下,拆除较困难。对于中期妊娠流产,需通过开腹子宫切开术排除宫内妊娠产物,早期妊娠流产则可通过阴道排除。Jelsema建议为降低妊娠期感染,在妊娠中期行阴道关闭缝合术,或给予预防性抗生素。该术式较传统的根治性手术住院天数少,短期术后发病率低,但出院后仍有盆腔痛、性交痛、不规则点状出血、缝合问题、宫颈狭窄等,需长期随访。

D.子宫广泛切除术:是指全子宫切除,将主韧带在盆壁及肛提肌处切除,宫骶韧带在靠近其下外侧附着处切除,也有专家提出保留1cm的主韧带及宫骶韧带,以利排尿功能的迅速恢复。在切除主韧带时,免不了将输尿管从其通路进入主韧带到达输尿管阴道交叉点的附着物分离出来,这样会使某些输尿管节段因为危及血管而不能存活,结果子宫广泛切除术后可能导致难以恢复的输尿管瘘(约占2%)。阴道必须切除上段的1/3~1/2,宫旁组织应根据病灶范围切除4cm以上,必要时可达盆壁,并且需同时做盆腔淋巴结清扫术。本手术适用于Ⅰb~Ⅱa期宫颈癌患者。

3种不同的宫颈癌切除子宫的手术,其特点见表5。

18.1.3.2 ②盆腔淋巴结清扫术

盆腔淋巴结清扫术是指将盆腔各组淋巴结整块清除,清除的淋巴结有髂总、髂外、髂内及闭孔淋巴结。盆腔淋巴结清扫术有两种手术方法:

A.切开腹壁进入腹腔:剪开盆腔腹膜暴露腹膜后区域,然后采用逆行切除方法,即从宫颈外围开始打开骨盆漏斗韧带,从上向下依次暴露髂总、髂内、髂外血管和输尿管等,并剥离其周围脂肪及淋巴组织,自外周向内整块切除以上各组淋巴结。

B.腹膜外盆腔淋巴结清扫术:同样切开腹壁,暴露腹膜,但不切开腹膜,而是将腹直肌筋膜与腹膜分开,然后将腹膜用手掌轻轻向中央推开,在膀胱侧方间隙显露出腹膜外盆腔,找到该侧圆韧带腹膜外部分,钳夹、切断、贯穿缝扎,暴露髂血管,用手指将腹膜向内侧分离,与经腹腔内盆腔淋巴结清扫手术同样操作,清除各组淋巴结。腹膜外盆腔淋巴结清扫手术的优点是手术时未切开腹膜,干扰腹腔内脏器较少、时间较短,手术后恢复快,缺点是手术野的暴露不如腹膜内行手术方便。

很多年来,专家们对宫颈癌手术时是否需要作盆腔淋巴结清扫术存在争议:

a.不赞成作盆腔淋巴结清扫术的理由:赞成作阴道子宫广泛切除术者认为不需作盆腔淋巴结清扫术,认为单作经阴道子宫根治术的患者很少有术后并发症,特别没有瘘形成。术后患者的死亡率低,治愈率与经腹子宫广泛切除术及盆腔淋巴结清扫术者相同,认为盆腔淋巴结清扫术也是不完全的手术,要切除所有盆腔淋巴结在技术上是不可能的,特别是下臀淋巴结位于坐骨棘部位。在盆腔淋巴结癌转移病例中,也有很多病例腹主脉旁淋巴结已有癌转移,而高位腹主动脉旁淋巴结是不可能完全清除的。有的专家认为80%~90%的患者不需清扫盆腔淋巴结。

b.赞成宫颈癌手术时需要清扫淋巴结的理由:盆腔淋巴结清扫术有助于进行足够的围绕宫颈癌的中心性解剖,这是手术最重要的部分,尤其清除髂血管、闭孔窝及必要时骶前部分等周围组织。盆腔淋巴结清扫术有助于估计预后,并且可以确定患者术后是否需要加用放疗。手术时如发现盆腔淋巴结有转移,就应进一步作腹主动脉旁淋巴结清扫。虽然盆腔淋巴结未发现有癌转移,而腹主动脉旁淋巴结却已有转移者也有发现,但并不常见。宫颈癌作子宫广泛切除术者,必须清扫盆腔淋巴结,但不需作常规腹主动脉旁淋巴结清扫,因为它起不到治疗作用。Podczaski等曾报道7/52例(13.4%)Ⅰa及Ⅱb期患者腹主动脉旁淋巴结( ),52例中28例为局部癌灶巨大,直径>5cm,这些病例单纯手术治疗并不是首选,专家们估计约1%的患者作根治术时需作腹主动脉旁淋巴结清扫。如果手术时已发现盆腔淋巴结( ),则必须仔细扪摸腹主动脉旁淋巴结,如扪及大而实质的淋巴结疑有转移者,即应作腹主动脉旁淋巴结清扫术。如果作子宫广泛切除术时不作盆腔淋巴结清扫,根据文献报道有15%~20%的病例盆腔淋巴结为阳性,这些患者作盆腔淋巴结清扫手术后选择性加放疗,其效果较不作盆腔淋巴结清扫而仅于术后加用放疗为好。文献报道宫颈癌患者作子宫广泛切除术及盆腔淋巴结清扫术,明显降低了治疗后的死亡率和复发率。盆腔淋巴结有转移及(或)腹主动脉旁淋巴结( )者,作淋巴结清扫术后再加放疗,其5年生存率明显提高。

综上所述,并通过我国很多专家的实践经验,认为宫颈浸润癌患者作子宫广泛切除术时,应以同时作盆腔淋巴结清扫术为宜。

18.1.3.3 ③经阴道子宫广泛切除术

从阴道内行子宫广泛切除术,是治疗早期子宫颈癌的理想方法。若合并经腹腔或腹膜外淋巴结清扫或放射治疗、化学治疗等综合处理,则可治疗较晚期的子宫颈癌。

经阴道子宫广泛切除术的适应证为:

A.肥胖患者的腹壁厚,若经腹做子宫广泛切除术,主要是在骨盆腔深部操作,而深骨盆部呈漏斗形,经腹部手术时距手术者较远,手术难度较大。若在阴道内手术时,则深部骨盆距离较近,切除子宫旁组织和阴道旁组织等容易掌握,必要时还可行全阴道切除术,这在经腹部行子宫广泛切除术是比较困难的。

B.患者合并心脏病、肾脏病、高血压和重度肺结核等严重内科疾病者,耐受力较差。腹部手术创伤面大、手术时间长、出血多;而阴道手术创伤面小、出血少、手术时间短。

C.老年患者对手术的耐受性差,需要行创面小、时间短的手术。

D.体弱消瘦的患者抵抗力差,也要求手术创面小、时间短、出血少。

E.对放疗或化疗敏感性差的如腺癌、腺鳞癌等,最好行手术治疗。

F.害怕行腹部手术者,容易接受经阴道的手术。

总之,阴道内子宫广泛切除术的特点是手术既安全、又彻底,是肿瘤根治手术的主要目的。另外手术后腹部胀气少、痛苦少,一般在术后第2天即能下床。手术后患者恢复快,住院时间短。

经阴道子宫广泛切除术的特点是:

a.手术时患者取截石位,首先要作Schuchardt会阴切口,即在会阴口作左和(或)右会阴侧切口,使阴道口扩大。

b.阴道袖口的形成:距离宫颈癌组织3cm以上环切阴道黏膜,分离至阴道前、后壁能包裹全部宫颈包括癌灶,然后将阴道前、后壁闭合形成袖口。

c.切断宫骶韧带,剪开两侧膀胱侧窝,游离输尿管下段进入膀胱部,先扪及输尿管,也可放置输尿管导管以便于扪及输尿管,然后游离。

d.暴露子宫动脉、静脉,钳夹、切断和缝扎之。

e.钝性分离直肠侧窝,分次钳夹宫骶韧带中层和深层,切断、缝扎之。

f.沿输尿管膝部向上钝性分离输尿管隧道3~4cm,钳夹、切断、缝扎宫旁组织。切除宫旁组织的范围根据病灶的范围决定。

g.剪开阴道前、后穹隆部腹膜。

h.子宫的切除与阴式全子宫切除术相同。

i.闭合前、后穹隆部腹膜,缝合Schuchardt会阴切口。

手术存活率:不同的医学中心报告的差异很多,手术5年存活率,在第1期是69%~90%,与放疗的60%~93%几乎一样。但考虑到个别因素,不同医院有不尽相同的病人和危险因素,因此也可能有差别,更重要的是医师的偏爱、病人的信赖、治疗的合并症以及生活的品质,这些才是真正选择治疗方法的依据。

Zander报道Ⅰb~Ⅱ的病人1092位中50.6%的病人做了手术(Meigs type),手术病人的5年存活率在 Ⅰb是84.5%,Ⅱ是71.1%,但其中大多数是Ⅱa的病人。

Currie的552位做手术病人的5年存活率则是:Ⅰ是86.3%(189人);Ⅱa是75%(103人);Ⅱb是58.9%(78人);以及其他,34.1%(41人)。

Tinga的病人5年存活率,Ⅰb~Ⅱa是72%~88%(46人),其中腺癌病人与鳞状上皮癌病人比较,预后较差(P<0.01);Ⅱb~Ⅳ分别是40%和30%(18人),腺癌和鳞状上皮癌没有分别。

此外,手术后的病人、盆腔淋巴有侵犯的病人,Meigs的报告,5年存活率为42%;其他像Kastner、Mitra等的报道,盆腔淋巴没有侵犯的病人,5年存活率高达90%以上。上海张惜阴等(1992)1320例,Ⅰa期100%:安徽张基本等(1990)195例,Ⅰa期97.4%,Ⅰb期84.2%。

针对手术后追踪5年以上(1963~1995)的病人分析结果,早期子宫颈癌存活率在Ⅰb是86.3%~98.3%(1629/1785),其中85%以上都是Ⅰb1病人。而且愈是在后阶段手术的病人,预后愈好;Ⅱa是78.9%(582/738);Ⅱb是68.2%(112/164)。在Ⅱb这一类病人,腺癌和鳞状上皮癌的预后虽有差别,鳞状癌好些,但两者没有统计学上的意义。此外,针对Ⅱb的病人,剔除辅助性治疗后,一共有105位癌症病人接受了手术治疗,204位做放疗。5年存活率,手术和放疗病人分别是68%和52%(P=0.0006)。Ⅲa的病人特别少,只有13位,复发率是38.46%(5/13),存活率是30.8%(4/13);Ⅲb~Ⅳa的存活率为31.9%(15/47)。

Orlandi报道了接受手术治疗的264例病人,Ⅰb~Ⅲa患者的5年存活率是65%~76%。这个差异,主要是受了淋巴转移和年龄的影响。年龄35岁以下的比35岁以上的病人差,有淋巴转移的病人存活率最差(46%∶24%)。

18.1.4 (4)腹腔镜子宫广泛手术

腹腔镜自从1980年电视影像传真(video monitor)问世后,腹腔内能看到的都呈现在荧幕上,原本的单一操作顿时转变,手术助手因此能够充分地配合。由于伤口小、出血少、住院时间短,病人接受度高,很自然便快速成长起来,已经是不能缺少的手术工具,并由原来以诊断为主演变成为诊断和治疗兼具的手术。目前,大多数良性手术近80%也都以腹腔镜为主。由于腹腔镜协助经阴道切除子宫(laparoscopic assisted vaginal hysterectomy,LAVH)技术成熟,开始时也用在CIS的病人。同时,又用在放疗前晚期子宫颈癌以及不明分期病人的手术分期(laparoscopic staging),以减少分期的错误。可惜不但未见改善,还进而增加了原本不该有的放疗合并症,可能是手术后产生骨盆腔粘连的结果。

此后,Spirtos、Hatch、Dargent及Chen等人,又利用腹腔镜做Piver3级及3级子宫广泛术,称腹腔镜子宫广泛术(laparoscopic radical hysterectomy)。因为是由阴道将子宫切除,因此又称阴道式腹腔镜子宫广泛术(laparoscopic assisted vaginal radicai hysterectomy)。虽然是经腹腔镜,子宫还是由阴道切除的,因此经阴道只是一个步骤,反而腹腔镜子宫广泛术(laparoscopic radical hysterectomy)的名称用得比较普遍。

腹腔镜进行此手术优点很多。例如,腹部没有一个大且长的刀疤,住院时间短。美国妇癌医学会(SGO)收集各家并分析78位早期子宫颈癌,Ⅰb1子宫颈病灶≤2cm,行Piver3级子宫广泛术。平均手术时间是205min,手术出血是250ml,住院天数是2.9天。至于缺点是在子宫两侧切除范围有其限制。将输尿管尽量往外侧拉,所切除的子宫颈旁组织有限,更不要说阴道旁组织切除了。若要拨开子宫膀胱韧带,必须先将覆盖在输尿管上面的阴道动脉分开,容易造成输尿管损伤,可是这点却与复发率的多少关系密切。阴道长短的切除不是一个重点,切除部分阴道与复发率关系不大。此外,一不小心出血也会增加。为了克服这个问题,必须配合阴道子宫广泛术(Shauta radical hysterectomy),即技术上的缺点需经由阴道做输尿管剥离,才能推开子宫膀胱韧带,做较广泛的两侧切除,否则这个腹腔镜手术只能做极早期的子宫颈癌治疗。此外,经阴道做子宫广泛手术合并症高,已经很少人提,近乎绝迹。还有,由阴道行子宫广泛术后仍需打开腹腔,施行淋巴摘除,因此,还不如直接由腹部施行更简单。此外,经由腹腔镜也有在肚脐下方套针(trocar)部位发生癌症种植的报道。这个缺点再次说明用腹腔镜从事子宫颈癌的手术,不论是手术分期、淋巴摘除以至于子宫广泛手术的病人,都应该长期追踪。

台北荣民总医院选择了子宫颈癌Ⅰb1的159位病人,由两组(袁九重,刘伟民)经常做腹部子宫广泛手术同时也经常做腹腔镜手术的医师,来执行腹腔镜子宫广泛手术和传统的腹部子宫广泛术(abdominal radical hysterectomy,open method),其中21位病人经由腹腔镜做子宫广泛手术。因为子宫颈的病灶很小,除了摘除主动脉淋巴和骨盆腔淋巴之外,还切除子宫与靠近子宫和阴道的部分子宫旁和阴道旁组织,类似Piver2级的子宫广泛手术。在淋巴摘除数目上,腹腔镜组是19.4,传统组是18.0。手术时出血两组分别是332.5ml和500ml,手术时间分别是6h和2h,住院时间分别是4.5天和8天。复发率在这两组没有分别,是3.8%。

利用腹腔镜做子宫广泛手术无法剥离输尿管,更不要说分开子宫膀胱韧带,因此无法达到现行的技术要求。更重要的是,经由腹腔镜所触摸到的子宫颈附近组织,没有手部的触感,无法判断病灶的范围,因此无法计划治疗。此外,手术的时间也太长,只能适合0期癌症和显微侵犯的全子宫切除。因深层的显微侵犯和Ⅰb1而需要做子宫广泛手术和骨盆腔淋巴摘除,行Piver2级,最多到达3级,也可以考虑。若要解决这个技术上的问题,必须联合谙熟阴道子宫广泛术的医师,在腹腔镜的协助下才能真正做到Piver3级,甚至更广泛一点的子宫颈两侧组织切除。这点非常重要,尤其在Ⅰb2~Ⅱb的病人,广泛的两侧切除确实可以降低手术后的复发率。

18.1.5 (5)手术并发症

子宫广泛切除术的手术范围广、创伤多,故手术时易发生并发症。常见的并发症有:

18.1.5.1 ①手术损伤脏器

子宫位于盆腔中央,前有膀胱,后有直肠,其周围有许多盆腔大血管,所以无论哪一种根治手术,均可能损伤子宫周围脏器,最常见的是损伤肠曲或膀胱。若手术操作仔细、技术熟练、解剖熟悉,一般都可以避免,除非误选晚期病例,癌灶已浸润膀胱或肠曲,在推移或剥离时易发生损伤。一旦发生损伤,可根据损伤的部位、范围等而行修补术。若损伤部位已有癌灶浸润,则应根据病情考虑作膀胱部分切除、缝合或切除部分肠段再吻合等修补手术。其次是损伤输尿管,发生的原因可以是误扎、误夹或误切,一旦发生损伤,应根据损伤的部位、大小而采用不同的修复手术,并在修复后需放置输尿管导管作为支架,以利于愈合。

神经损伤并不常见,最重要的是损伤股、闭孔、腓、骶、腹股沟及女阴神经等。手术中小心仔细,注意神经的解剖,小心轻放、自动拉钩,注意患者的体位,可以避免损伤神经。绝大多数神经损伤不致发生永久性伤残。但如手术切断或部分切断闭孔神经,则应立刻缝合修补,手术后也可恢复正常。

18.1.5.2 ②术时出血

子宫广泛切除术时的出血可分为两方面,一是在清扫淋巴结时,由于在盆腔大血管周围操作,稍一不慎即可直接损伤动脉或静脉;二是在分离主韧带或游离输尿管隧道时,导致盆底静脉丛出血,此时出血点难以辨认。子宫广泛切除术时,尽管医生技术熟练、经验丰富,但分离隧道、盆腔侧壁、骶骨前时,随时都可以发生出血。手术一旦发生出血,若系直接损伤大血管如髂动脉或髂静脉,则可在看清出血点后缝扎或结扎止血。若系损伤盆底静脉丛、不易迅速夹住出血点以止血时,则应暴露手术野、充足麻醉和保持患者全身情况稳定,最简单和最有效的方法是压迫止血,可用手指或纱布或纱布垫压迫止血,至少压迫30min或局部注射止血剂,然后缝扎止血。即使如此,有的严重出血还需在盆腔内留置纱布条或纱布垫,紧压出血部位,术后3~5天分几次逐渐抽出纱布条。此外还可用高位血管暂时阻断法,如腹主动脉暂时阻断法控制局部出血量,寻找出血点,准确钳夹、缝扎或结扎止血。腹膜外髂内动脉结扎是可以用来减少广泛全子宫切除术时术中出血的方法,也可用于估计病灶较晚、盆腔有炎症、易出血病例的预防或减少术中出血,均有一定效果。当盆腔静脉丛出血时,要确定静脉撕裂的位置较困难。此时可用纱布垫较长时间地压迫出血部位直至出血停止,同时先解剖盆腔其他部位继续进行手术。如损伤盆腔大静脉小分支,小静脉的断端已回缩,只有用细针无创缝合才能止血。盆腔深静脉出血与动脉出血不同,结扎髂内动脉效果欠佳,因为从下肢及下腔静脉有大量侧支静脉进入盆腔,此时若结扎双侧髂内动脉前分支,以阻断进入盆腔的主要动脉血供而减少静脉出血,可能有效。当损伤髂外或髂总静脉壁时,必须在损伤部位的上方和下方放置血管夹,并用缝合血管的无损伤线修复损伤部位。

18.1.6 (6)术后并发症

18.1.6.1 ①术后出血

术后出血较少见,因为手术后盆腔所有的血供都已硬化,再次出血的机会较少。除非在手术完成时出血尚未妥善控制,此时可用纱布垫填塞在盆腔渗血处,另一端放在开放的阴道内,填塞在盆腔24~48h后取出,以免发生上行性感染。有时术后出血多见于手术时出血点漏扎或止血不善,若出血发生在阴道残端,血液往往经阴道排出,如在阴道断端见出血点,则可经阴道钳夹出血点,结扎或缝扎止血。若出血点位置较高或位于盆腔或腹腔内,则应立刻剖腹探查,寻找出血点,结扎或缝扎之。如在手术后数天才发生出血,则多由于继发感染所引起,应先控制感染,根据出血的多寡决定是否需经阴道或剖腹止血,若行剖腹止血则需放置引流,手术后积极控制感染。

18.1.6.2 ②泌尿道并发症

A.膀胱并发症:瘘管形成:如果患者手术前未接受过放疗,因膀胱缺血,形成膀胱阴道瘘者并不常见。为预防膀胱阴道瘘的形成,可将膀胱反折腹膜缝于切除的阴道残端前壁边缘,以保护膀胱及输尿管末端不致因继发感染而导致瘘管形成。这个方法将有效地降低膀胱阴道瘘及输尿管阴道瘘的发生。

神经性膀胱功能障碍:子宫广泛术时游离输尿管,会将膀胱及输尿管上段的神经部分去除,或将进、出膀胱及尿道的副交感交感神经随宫旁组织主韧带及盆腔淋巴结一并切除,所以患者可有不同程度的膀胱功能障碍,其发生率可高达50%。组织分离愈多,影响膀胱功能的程度愈大。

Mundy及Sasaki提出主韧带的后部神经部分含有主要的供应膀胱及尿道的副交感和交感神经,如将其切除则可导致手术后膀胱功能障碍。若仅将主韧带的前部(血管部分)切除而保留后部,则可以减少术后膀胱功能障碍。Asmussen等建议手术时保留膀胱及尿道的神经供应,并不影响必要的广泛分离以及切除中心病灶周围的组织,因此使很多患者不致丧失尿道及膀胱功能。但Asmussen等的建议很多妇科医师不能接受,因为在同一个主韧带上也有引流宫颈的淋巴管,要做到完全中心性分离,这些组织都必须切除,因此他们认为有些神经性膀胱功能障碍是不可能避免的,尤其在较晚期的患者,需要切除足够的中心性病灶并要完全地清扫淋巴结是很重要的。

研究证明病变开始时患者膀胱张力过强、膀胱容量减少,静止压增加,残余尿量增加。患者开始主诉排尿困难,随后对膀胱充盈的感觉降低。应用敏感的尿动力测定仪可以测出各种不同的异常包括阻塞性排空型、即时及迟发的顺应性丧失、感觉丧失及真性张力性尿失禁等。有些患者在排尿时,膀胱收缩功能完全丧失。手术后加以放疗的患者,较单纯手术者多见神经性膀胱功能障碍。

处理手术后膀胱的方法虽有不同,但争议也很多。适当的处理是在术后前数周要避免膀胱过度膨胀,一般可持续留置导尿管7~10天,经尿道或耻骨上放置。手术范围较小留置导尿管的时间短些,手术范围很广的留置时间长些,以后间歇钳夹及放松导尿管即膀胱体操数天,手术后第10天最好作1次静脉肾盂造影,如果仅有轻度输尿管扩张,则可以去导尿管,试令患者自然排尿,并告之患者不要让膀胱过度膨胀。如果膀胱过度膨胀可能使逼尿肌伸展及丧失代偿功能,导致膀胱弛缓,将延长膀胱功能障碍,剩余尿增多易致膀胱感染。故应令患者定时排尿,在必要时学会排尿后自己导尿测剩余尿。当膀胱感觉恢复、剩余尿<50ml时,即可不再导尿,但必须注意有无膀胱不完全排空。如果患者不能和不愿刻苦锻炼,最好再较长期(数周)地放置导尿管。如果再发生膀胱过度膨胀,则必须再延长放置导尿管的时间,有时需放置数周,以期避免膀胱功能永久受损。膀胱功能障碍时常会合并尿路感染,应该定期检查尿液及尿培养,并给适当的抗生素,同时应鼓励患者每天排尿量超过2000ml,以预防感染。

在有些病例,排尿功能的恢复需要数月,尿动力测定可有少许或持续存在的慢性膀胱功能障碍的证据,Fraser提出20%的患者在手术后会有膀胱感觉的变化,持续存在达5~15年。也有少数病例其膀胱不能完全恢复正常。然而大多数病例在手术后小心护理膀胱,使其复原需要1年的时间。

B.输尿管并发症:输尿管损伤是最严重的并发症,游离输尿管时易损伤其管壁或影响其局部血运,加之术后继发感染、排尿不畅等,可使输尿管局部损伤处或因血供障碍发生坏死、脱落,而形成输尿管阴道瘘、膀胱阴道瘘、腹膜外渗尿等。以往文献报道,手术后泌尿道瘘的发生率高达10%。为了预防泌尿道瘘的发生,手术操作有了不断改进。Mattingly将子宫膀胱腹膜反折缝于阴道断端前壁,延长留置保留导尿管的时间为4~6周,使膀胱及输尿管末端得到充分休息,术后给予抗生素预防感染。Novak将输尿管的游离段置于盆腔腹膜面,并以侧肠系膜覆盖之。Lash用大网膜覆盖输尿管上的可疑损伤部位。上述改进的技术措施可能降低输尿管瘘的发生率,但最重要的问题是手术细致,尽量避免了损伤、手术后预防感染、避免排尿不畅等。近年来我国子宫广泛切除术后泌尿道瘘的发生率已日趋下降,达1%以下。

在正常未经放疗的输尿管,其瘘管及永久性狭窄的发生率可在1%以下。如果由有经验的医师进行手术,技术精湛地预防围输尿管鞘膜的损伤及输尿管肌层的损伤,并在手术后持续吸引腹腔后间隙的液体,则可以减少输尿管瘘的发生。

子宫广泛切除术后引起暂时性输尿管功能改变几乎是不可避免的,利用静止的荧光静脉肾盂电影照相术(cinefluoroscopic intravenots pyelogram technique)检测,发现87%的患者在手术后第1周有输尿管扩张,手术后6周输尿管扩张逐渐恢复,静脉肾盂造影恢复正常。在手术第1周可见输尿管末端的蠕动有所改变,表现为僵硬的管道,一个月后输尿管蠕动恢复正常。这些变化可以解释子宫广泛切除术后泌尿道感染会增加。如果患者加用放疗,再加上严重感染或淋巴囊肿的形成,有可能导致永久性输尿管梗阻。

18.1.6.3 ③盆腔淋巴囊肿

盆腔淋巴结清扫术后腹膜后留有无效腔,回流的淋巴液滞留在腹膜后形成囊肿,即称盆腔淋巴囊肿。在完全彻底的淋巴结清扫术后后腹膜间隙内有液体积聚,这些液体的组成成分与Ⅲ度烧伤表面的渗出液相同,内含血液、淋巴液及组织液,其中含有高浓度的蛋白。在子宫广泛切除术后,需在后腹膜间隙放置引流管抽吸液体,目的是清除积聚的大量液体。手术后放置的引流管应用灭菌生理盐水冲洗,以保持通畅。吸出的液体量各人不同,可能每天数十毫升,持续1周后逐渐减少,有时吸出的液体量可达数百毫升。

较长一段时间吸引后腹膜间隙的液体,可能是降低输尿管阴道瘘发生率的合理措施。这样使已游离的下段输尿管不经常浸泡在液体内,可能会较快愈合。但是,利用引流来减少淋巴囊肿的形成仅占5%以下,应该手术中行淋巴结清扫时,仔细结扎髂总淋巴近端和深腹股沟淋巴远端的淋巴管和闭孔(髂内、外血管分叉处)近端、远端的淋巴管,可以很好地预防术后淋巴囊肿的发生。

有时在子宫广泛切除术及盆腔淋巴结清扫数月后,淋巴囊肿的症状、体征才明显出现。淋巴囊肿可能小而无症状。当淋巴囊肿较大时,患者主诉下腹不适位于囊肿的同侧,放射至同侧背部、臀部和(或)腿部,同侧下肢可能有些水肿。静脉肾盂造影时可能看到输尿管梗阻的证据。

小的无症状淋巴囊肿不致引起输尿管梗阻,可以随访观察。大的有症状淋巴囊肿可能导致输尿管梗阻,应经阴道或腹部用针进行穿刺。有条件者可在B超引导下局麻下进行穿刺抽液,抽出的液体应做细胞学检查。一般不需切开引流。

18.1.6.4 ④感染

随着抗生素的迅速发展,在广泛切除手术前或术时及术后给以足够的广谱抗生素,作为预防及治疗用,手术后患者发生严重感染或严重盆腔结缔组织炎者已明显减少,再加上手术部位的足够引流,故根治术后感染一般都能迅速控制。子宫广泛切除术后应用广谱抗生素预防和治疗感染手术后盆腔结缔组织炎的发生率已明显降低,约在5%以下。如果使用预防性抗生素后仍发生继发感染,应作阴道顶及腹腔吸引管内液体等的培养,如发现有病原菌,则应根据药物敏感试验选用抗生素。

18.1.6.5 ⑤静脉血栓及肺栓塞

行子宫广泛切除术的患者可能发生下肢静脉血栓,其发生的原因有:

A.手术后血液凝固发生变化。

B.静脉壁受损。

C.静脉血淤积。

时行盆腔淋巴结清扫术的患者,特别是在松动血管并摘除粘连的淋巴结和组织时,根治手术的生物学效应之一是在愈合过程中发现局部组织有坏死,于是组织促凝血酶原激酶释入血循环,组织促凝血酶原激酶可以加速血凝机制,有助于静脉血栓的形成。静脉壁内膜释放的促凝血酶原激酶是形成纤维蛋白极好的病灶,特别是某些部位的静脉血流改变以致停滞。这种情况常见于下肢静脉瓣后面,形成静止的静脉血栓。在时间过长的手术时下肢长期固定,手术中静脉血淤积容易形成血栓。现在已有足够的证据证实患者发生手术后下肢静脉血栓,约有50%以上的病例在手术过程中有上述并发症。减少血栓形成并发症的方法是给预防性低剂量肝素,但是围术期使用肝素有增加手术中出血的趋向,并发生手术后出血,所以有些学者认为不应围手术时给肝素治疗,而是在手术后回病室后提早下床活动,定时、间断压迫患者的下肢,有良好效果。

近来应用125I标记扫描检测纤维蛋白原,发现3%~5%的患者下肢隐性静脉血栓可能发生肺栓塞。这类并发症虽很少见,但血栓栓塞的凶险结果在这种高危病例必须认真估价。

18.2 放射治疗

18.2.1 (1)适应证和禁忌证

适应证比较广泛,各期宫颈浸润癌均可放疗,在某些情况下的原位癌和早期浸润癌,如高龄及不适宜手术者亦可放疗。以下情况被认为放疗禁忌:

骨髓抑制:周围血白细胞总数<3×109/L,血小板<70×109/L。

②肿瘤泛化、恶病质、尿毒症。

③急性或亚急性盆腔炎时,不应行腔内放疗。

④急性肝炎、精神病发作期、严重心血管疾患未获控制者。

18.2.2 (2)治疗前、中及后的常规处理

①开始治疗之前,应进行详细的病史询问,仔细地全身检查,盆腔检查应绘图表示,化验检查应包括肝肾功能、外周血象、大小便常规、膀胱镜、肾图及肾盂造影、阴道分泌物培养、心电图等,有的患者尚需作B超、CT或MRI检查,放疗前必须有病理证实。

②治疗中的处理:应每天或隔天行阴道冲洗,阴道有致病菌感染者应予抗生素治疗,有合并症者应在疗程中同时处理。疗程中及结束前应有盆腔检查及全身检查记录。

③治疗后的处理:疗程结束后,每天应自行阴道冲洗,清洁局部,防止阴道粘连及狭窄。放疗后应定期随诊,首次随诊应于疗程结束后1个月内,以后视情况可3个月1次,第2年可3~6个月随诊1次,3年后可半年1次,5年后可1年1次。

18.2.3 (3)宫颈癌放疗中的个别对待原则

宫颈癌原发灶及宫旁浸润情况不同,如局部有菜花、结节、溃疡空洞,宫旁有不同程度的双侧浸润或一侧浸润,盆腔可合并炎症及肿块,病理类型及放疗敏感度亦有差异,个体情况如阴道弹性、子宫大小及位置亦可不同,故应在放疗中个别对待

18.2.3.1 ①原位癌

一般行子宫切除。对于年纪较轻欲再生产者可考虑子宫颈圆锥切除,激光冷冻治疗。对于因身体状况不宜或不愿手术者,用单一的体腔内放射治疗即可。

18.2.3.2 ②Ⅰa期

通常手术以子宫切除或修正式子宫根除手术切除(modified- radical hysterectomy)。若以体腔内放射治疗,可分1或2次置放,于A点(子宫颈管中央往上2cm,再往外2cm)相当于侧面阴道穹隆上面2cm,代表子宫颈处的子宫旁组织(cervical parametrium)达56~70Gy剂量。因骨盆腔淋巴转移率低,通常不必给予骨盆腔照射,但Ⅰa2建议给予骨盆腔照射。

18.2.3.3 ③Ⅰb期及Ⅱa期

这两期治疗上的选择一直有争议,亦常因病人的身体状况及病灶特性而有差别。肿瘤控制率及存活率,在传统治疗大部分的报告,不论是腺癌或扁平上皮细胞癌疗效亦类似。较巨大的子宫颈肿瘤(bulky or barrel-shaped),其骨盆腔中间位置的复发,骨盆腔、腹主动脉旁淋巴结转移及远处器官的扩散比率较高。因体腔内放射治疗剂量还不足以涵盖全部肿瘤,故需施以较高剂量的体外照射,使其能尽量缩小到更适合体内放疗高剂量能涵盖的程度。此外,行腹膜外(extrafacial)子宫切除或建议合并两者、组织插种放射治疗,亦都可考虑以增加高剂量涵盖的肿瘤体积。

Keys报道,对于巨大病灶≥4cm的183位Ⅰb病人并用含cisplatin的放射治疗;另一组186位单以放疗(两组皆含体腔内放疗,剂量与方法一样),两组亦都接受子宫切除。研究显示,无痛存活期及整体存活期在接受同步放疗、化疗者皆显著较高,虽然血液与肠胃系统方面第3,4级的副作用增加,但病人的耐受性仍佳,治疗天数并未延长。

18.2.3.4 ④Ⅱb、Ⅲ及Ⅳa期

以往病人以单独放疗为主,体外骨盆腔照射与体腔内放射治疗依不同期别、不同医院或医师的经验、观点,此两种疗法的剂量搭配、视照野安排、病灶位置、大小略有差异。其原则乃是令肿瘤达到较高的剂量,而正常组织不超过耐受量,以达最理想的局部控制率及最低的并发症。当阴道下1/3有病灶延伸时,治疗技术上较具挑战性。Ⅱb病灶快速延伸至骨盆腔壁或已是Ⅲb病灶,追加组织插种应是一种可提高疗效的方法。国内早年在放射源以手操作的时代,因辐射暴露的顾虑,此类治疗鲜少发展。近10余年遥控后荷式近距治疗机渐普遍,但因为是高剂量率,其不同生物效应可能增加并发症,亦令医师有所顾虑,故经由会阴以模型板(templateimplant)插种,有待各院更进一步的发展,让这类病人的局部治疗率再进一步提升。新近综合化疗和放疗,对晚期以及复发病人也有不错的报道。

Kao等的433位Ⅱb的放疗结果,病人的10年追踪分析,骨盆腔复发或有远端转移的病人为26%;但病人的无病期(disease-free-interval)可达72%。

Kapp等的62位Ⅱb的放疗结果,5年无病期、盆腔控制率以及无远端转移的病人,分别是61%、65%和78%。3位病人有较严重的合并症:2位肾水肿,1位膀胱-阴道瘘管。

Whitney等人报告368位Ⅱb、Ⅲ及Ⅳa期腹主动脉旁淋巴结阴性子宫颈癌病人的随机性分组比较,研究显示177位接受加cisplatin及氟尿嘧啶(5-Fu)的同步放射化学治疗,无病存活期及整体存活期于接受含cisplatin及氟尿嘧啶(5-Fu)的同步放射治疗这一组在统计学上呈有意义的增加,此研究显示对局部巨大子宫颈癌,合并cisplatin及氟尿嘧啶(5-Fu) 同步放射化学治疗优于hydroxyurea。

Morris等人报告403位Ⅱb~Ⅳa(含少部分病灶超过5cm的Ⅰb、Ⅱa病人)随机分组研究,两组各有193位病人可分析比较。一组于骨盆腔及腹主动脉旁淋巴结皆照射45Gy,另一组仅骨盆腔照射45Gy,但第1~5天及第22~26天同步各给予5天的cisplatin及氟尿嘧啶(5-Fu)滴注。接受同步放疗化学治疗这一组,5年存活期为67%。仅接受放疗这一组为40%,且其远端转移及局部复发亦显著较高。这也显示同步放射化学治疗可增加骨盆腔病灶的控制,因而可减少局部复发,及后续因局部复发再转移至腹主动脉旁淋巴结及远端转移的比例。腹主动脉旁淋巴结照射除增加副作用外,也不如同步化疗提升放疗对骨盆腔的效益。

Rose等人报告,Ⅱb、Ⅲ、Ⅳa等无腹主动脉旁淋巴肿大的病人526位。放射治疗分别随机分三组同步并用:

A.每周使用顺铂(cisplatin)。

B.顺铂(cisplatin)+氟尿嘧啶(5-Fu)+羟基脲(hydroxyurea)共两周期

C.单加用羟基脲(hydroxyurea)每周2次。

研究显示同步使用含顺铂(cisplatin)放化疗的两组病人,其26个月无病存活期分别为67%及64%,较并用羟基脲(hydroxyurea)组的47%显著为高。且此两组的毒性较小,此研究亦显示以往认为尚具有潜力的羟基脲(hydroxyurea),可不需再考虑放疗与此药并用于子宫颈癌的治疗研究。

Kim报告10位局部肿瘤巨大的Ⅱa、Ⅲb期病人同步并用以顺铂(cisplatin)为主轴的放化疗,骨盆腔照射45Gy,另9位单以放射治疗。两组皆以电脑断层摄影,评估其骨盆腔照射前及体腔内放疗前子宫颈病灶大小的变化。前者肿瘤外观消失,达55%,后者达38%。此报告亦显示,合并以顺铂(cisplatin)为主轴的同步放化疗可达到较佳的肿瘤消退率,提供后续体腔内放射治疗较佳的剂量分布,因而可以反映出较佳的局部控制率及存活期。

Lin报告42位Ⅱb~Ⅳa期病人,21位同步合并PEB化疗共2~3周期,另21位则以PEBF化疗5~6周期。41位(97.6%)达到肿瘤完全消退(中值追踪期为30个月),两年存活期及无病灶存活期分别为97.6%及92.9%。虽然合并症亦较高,但尚在合理可接受的毒性副作用范围内,但显示同步放化疗可达较佳的局部控制,可能因而提升存活期。

目前的研究显示,只有同步并用放化疗才能提升存活期。辅助性化疗(adjuvant therapy)则无此效果。资料亦尚未能断言哪一种或哪几种药物及处理方案与放疗并用为治疗子宫颈癌最适当的治疗方法。目前,以顺铂(cisplatin)为主轴的化疗,尤其是以每周注射,应是放射治疗与化学治疗并用的主要考虑。

18.2.3.5 ⑤Ⅳb期

目前对Ⅳb期患者尚无标准化疗,局部病灶以缓解性治疗为主,但依不同病人亦可考虑局部根治性治疗。这类病人适宜进入临床研究方案,放疗可用于中间病灶及远端转移。

Fletcher的报道综合Ⅰ~Ⅳ期(1972),虽然年代久了点,但仍是经常被引用的数据。报道中2000位子宫颈癌在美国德州安德森医院(MD Anderson Hospital)接受放疗后,5年的存活率:Ⅰ是91.5%;Ⅱa,83.5%;Ⅱb,66.5%;Ⅲa,45.0%;Ⅲb,36.0%;Ⅳ,14.0%。

中国医学科学院肿瘤医院(1978)有8056例的报导,5年存活率,在Ⅰ是93.4%;Ⅱ,82.7%;Ⅲ,63.6%;Ⅳ26.6%。

18.2.3.6 ⑥其他

A.0期及Ⅰa期单纯腔内放疗即可。

B.宫颈巨大外生型肿瘤可先予消除剂量(可采用阴道或组织间放疗消除),消除量一般穹隆部10~20Gy。

C.阴道浸润多、阴道狭窄、宫旁浸润严重者可考虑增加全盆照射剂量,相应减少腔内剂量。

D.某些阴道病变较广,可辅助阴道塞子治疗。

E.治疗中宫颈萎缩不满意,可以适当增加阴道量。

F.宫颈癌放疗中,尚应注意宫体特别是宫体中、下段剂量。

G.宫颈小型肿瘤,可以适当减少腔内治疗剂量。

H.合并卵巢肿瘤、炎性包块、有手术指征者应行手术予以切除,但术前应先予以部分腔内治疗,以免因手术延误宫颈癌的治疗。

I.合并早、中期妊娠者应及时终止妊娠。<12周妊娠可于放疗过程中自然流产,>12周则考虑剖宫取胎。

J.对疑有主动脉旁淋巴结转移者可采用延伸野。

台北荣民总医院的治疗与结果:台北荣总癌病中心登记资料自1970年键入电脑档案,至1995年底可分析的各期别子宫颈癌病例共有5134例。因部分病人资料久远及通讯地址变化,不易再追踪,故以下存活状况仍依癌症登记的统计资料为准。此外,有部分病人可能因其死亡并非由于子宫颈癌,也未列入(表6)。

原位癌方面,共有1501位接受手术,五年存活期是98%。其中有2位手术后追加放疗,则为100%。另13位只接受放疗为90%,国内与国外的报告相当。

Ⅰa期以上的病人,手术治疗310位,五年存活期94%;放疗30位,手术加放疗41位。其五年存活期分别为82%及61%,预后较手术差,可能与病人的年龄及内科状况有关。

Ⅰb期病人,手术治疗883位,放疗77位。五年存活期分别为90%及73%,手术似较佳。但另113位接受手术加放疗、81位手术加化疗,分别为64%及65%。显示此2组虽接受手术,但因病人仍具有其他影响的参数,例如骨盆腔淋巴结转移、手术切缘不足、血管或淋巴管已有癌细胞浸润,导致局部复发及远端转移增加,故术后辅助放疗、化疗5年整体的存活率仍较单以手术为低,可能与病人的结构有关。77位单以放疗的五年存活期为73%,较文献报告为低,亦可能与病人的年龄、内科状况有关,但比上述手术加放(化)疗要好,似乎病人的结构亦是一个影响疗效的因素。

Ⅱa期病人,手术治疗432位,其五年存活率为85%。放疗149位,五年存活率为62%。手术合并放疗的126位病人,为54%。似乎同为Ⅱa期病人,其不同疾病的相关参数对手术及存活结果亦有很大差别。

国内早期(Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa)含原位癌的5年存活期,手术及放射治疗成果与国外的报告相当,但5年存活期放射治疗的成果略差,可能与病人的年龄及内科状况有关。本院癌症资料室的统计显示,早期病例接受手术的比例较高于国外及国内其他医院的报告。

Ⅱb的治疗因临床骨盆腔触诊对轻微子宫颈旁组织有时不易诊断,经手术诊断为Ⅱb期的119位病人,其五年存活率为69%。另106位因评估有其他影响局部控制及存活因素、接受辅助性术后放疗及53位术后化疗的病人,其五年存活率分别为53%及33%,显示极轻度Ⅱb病人子宫根除仍可达不错的治疗结果。单以放疗的251位病人,3年存活率为56%,5年存活率为45%,除需分析其各类治疗参数影响疗效外,病人组成构造与接受手术组织的差异,亦可能是疗效较差的因素之一。

Ⅲa期病灶已延伸至阴道下段,手术组病人的总数虽不多,但13位仅以手术的患者,5年存活率为61%,另16位追加辅助性术后放疗的5年存活率为53%。71位仅以放疗的患者3年存活率为42%,五年存活率为26%。除病灶较大、病人身体状况外,国内外放疗设备因受限于早年放射源活性长度及置放器的设计,对于处延伸至阴道下段的病灶,较不易给予足够的近距放射治疗剂量,亦可能是存活率未能突破的原因。

Ⅲb期的治疗以放射治疗为主,临床上Ⅲb与Ⅳa很难区别,手术后5年存活率是31.9%(15/47)。126位接受放疗及31位放疗加化疗的患者,3年及5年存活率在50%及40%左右。现在三维适形放射治疗的应用及与化疗配合逐渐普遍,预计未来的疗效应会再进步。

Ⅳa期的3,5年存活率单以放疗的47位病人为26%及16%。放疗加化疗的10位病人分别为40%及30%。手术的17位病人分别为45%及26%。手术加放疗的15位病人分别为33%及25%。

Ⅳb期病人单以放疗或化疗加手术,皆无5年存活率,3年存活率分别为21%及25%。

综观国内自1970年至1995年的治疗经验,单以癌症登记的统计资料显示早期的病灶,在未细分各类病灶大小、病理因素及病人年龄、内科状况,放疗5年存活率略低于手术。同期别相同影响参数的比较,宜再做进一步分析。对于局部病灶较大的Ⅰb、Ⅱb、Ⅲb及具各类局部控制及易转移因素的病灶,宜合并化疗。相信在诊断与治疗的设备、软硬件皆有长足进步的时代,子宫颈癌放射治疗必可再进一步提升治疗效益。

18.2.4 (4)治疗方案

由于国内目前对宫颈癌的腔内放疗均采用后装放疗,多为高剂量率,部分为中剂量率。

18.2.4.1 ①高剂量率腔内后装治疗+全盆照射+盆腔四野照射

先作全盆照射,全盆照射完成后开始腔内后装放疗,并可与盆腔四野照射同时进行(后装当天不行体外照射)。

A.全盆照射:每周5次,每次Dm 2~2.5Gy,宫旁总剂量25~30Gy。

B.腔内后装:每周1次,宫腔与阴道治疗可同时或分别进行,每次A点剂量5~7Gy,总剂量36~42Gy。

C.盆腔四野照射:每周4次,每次Dm 2~2.5Gy,宫旁总剂量15~20Gy。

本方案若增加全盆照射剂量,则应相应减少腔内照射剂量,若体外照射均以全盆照射方式进行,则体外照射完成2周后再进行腔内放疗;若以盆腔四野照射与腔内后装放疗配合进行,则体外给予宫旁剂量45Gy,腔内给予A点剂量45~50Gy。

18.2.4.2 ②中剂量率腔内后装放疗+全盆照射+盆腔四野垂直照射

先予全盆照射,全盆照射完成后再行腔内后装治疗

A.全盆照射:每周5次,每次Dm 2~2.5Gy,宫旁总剂量25~30Gy。

B.腔内后装:每周1次,每次A点剂量6~7Gy,宫腔与阴道治疗可同时或分别进行,A点总剂量42~49Gy。

C.盆腔四野照射:每周4次,每次Dm 2~2.5Gy,宫旁总剂量15~20Gy。

若体外照射以盆腔四野照射与腔内后装配合治疗,则体外给予宫旁45Gy,腔内A点剂量45~50Gy。

18.2.5 (5)宫颈癌放疗中的几个具体问题

18.2.5.1 ①单纯子宫切除后诊断为子宫颈癌的放射治疗

病人因其他妇科疾病或因手术前的相关检查不足,未诊断出子宫颈癌而仅做了单纯子宫切除手术,而阴道旁、子宫颈旁软组织及部分阴道未切除,故此手术范围不足。若病灶为Ⅰb或Ⅱa期,手术后骨盆腔照射;残余阴道上端体腔内近距放疗,很有必要。

若病灶仅为深层显微性侵犯(microscopic invasion),则可仅予50Gy,5~6周骨盆腔分次照射。若病灶为肉眼可见,骨盆腔照射需要更高的剂量。当可能残余的阴道顶端有显微性病灶,阴道腔内放射治疗特别针对阴道上段黏膜及黏膜下表浅的范围,使用高剂量率的近距治疗机,通常给予黏膜表面下0.5cm处每次5~7Gy,共3~4次,病人仅需门诊处理(或传统低剂量率治疗残余阴道上段黏膜,60Gy),简单、方便、迅速。

放射治疗与化学疗法并用,尤其同步使用2种疗法有加成作用。化疗药物可增加放射线敏感度,对于Ⅱb至Ⅳa期病人提升局部控制率与存活期,已奠定其作用。目前每周并用药物如顺铂(cisplatin)的化学放射同步疗法,已渐成为局部广泛性或晚期子宫颈癌常用的治疗模式。

18.2.5.2 ②子宫广泛术后的手术后放疗

对于具较高复发率预后因子的病人,如骨盆腔淋巴结为阳性、组织切像为阳性或非常靠近癌细胞、深度间质侵犯(stromal invasion)、原发病灶大,或是血管/淋巴管有癌细胞侵入,皆较易产生复发。骨盆腔照射50Gy或合并体腔内放疗以增加对残余阴道的照射,为目前常用的治疗方法,可显著提高局部控制率,且对适当的选择性病人群,可提升存活期。

并用以顺铂(cisplatin)为主轴,有无并用氟尿嘧啶(5-Fu)的同步放化疗,比单以骨盆放射治疗可以改善具高危险因子Ⅰa2、Ⅰb、Ⅱa期子宫广泛手术患者的无病存活期及整体存活期。Peters等人报告,127位具高危险因子的Ⅰa2、Ⅰb、Ⅱa病人,并用以顺铂(cisplatin)为主轴的同步放射化学治疗与116位单以放射治疗,四年无病存活期分别为81%及63%(P=0.003),整体存活期分别为81%及71%。Ⅲ及Ⅳ级的血液学及肠胃方面的副作用,在同步放射化学疗法这一组也较高。

若已见有腹主动脉旁淋巴结转移或骨盆腔较高位淋巴结也受侵犯,则与腹主动脉旁淋巴结一并照射40~50Gy,可减少局部复发率。对于腹主动脉旁淋巴结有显微转移的Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb患者,此照射似可延长存活期,但亦增加了并发症,尤其是已有多次腹腔手术或经腹膜淋巴取样者,更需慎重评估。

18.2.5.3 ③腹主动脉旁淋巴结复发的放疗

在手术或放射治疗后,骨盆腔淋巴结转移已获控制,因为腹主动脉旁淋巴结转移(paraaortic nodes recurrence)大都直接侵蚀到脊椎体尤其是腰椎,造成疼痛,或因上腹部压迫造成阻塞性黄疸的病人,远端转移及未来全身性转移的比例会增加。但因子宫颈癌即使是晚期仍有相当长的存活期,适当的局部放射治疗可减轻病人的症状,有助于生活品质的提升(图6)。

图6 腹主动脉旁淋巴结复发的治疗

18.2.5.4 ④再次放射治疗

复发或在放射治疗范围内,再诊断有新原发病灶的处理非常困难。位于骨盆腔中间部位且病灶小,手术加放疗效可达到治疗目的,但并发症高。再次放疗(reirradiation)虽于治疗期间的耐受性较手术治疗为佳,但严重的晚期后遗症仍需考虑。插种治疗对位于中央部位的较小复发病灶为一可行的放疗方式。目前已普遍发展的三维适形放射治疗,对于较小较深的复发病灶亦将会有助益。

18.2.5.5 ⑤其他

A.消除量:对一些外生型或大宫颈型肿瘤一般先给予消除量,使宫颈肿瘤缩小,宫颈恢复至正常大小,一般消除量为穹隆部10~20Gy,分2次给予,但肿瘤消除需要时间,一般上述消除剂量不计算到A点剂量之内,但消除剂量大时尚需考虑A点剂量及膀胱、直肠受量的影响。

B.阴道剂量:在传统的腔内治疗中,宫腔与阴道给予A点剂量比约为2∶1,在中、高剂量率的后装治疗中,若按此比率,则膀胱、直肠并发症较高,降低阴道A点给予剂量是减少并发症的关键,在具体实施过程中以个别单位条件及经验加以考虑。在中国医学科学院肿瘤医院的S-系列标准程序中,阴道是按照消除量考虑,按宫腔深度选择应采用的梨型剂量分布的标准程序,并需调整宫体部受量。

C.宫腔、阴道腔内放疗分别进行:有的单位采用此方式治疗,主要原因是减少单次治疗时直肠、膀胱受量及保证宫腔、阴道放射源较合理的位置。标准放射源的位置为阴道源与宫腔源垂直,宫腔源位于子宫中轴,包括宫腔源的冠状面通过阴道源的中点。在宫腔及阴道同时进行时此位置难以保证,定位误差亦大。

D.不同剂量率的生物效应:按等效应转换系数的概念进行剂量调整时应考虑此为参考值,而且只有治疗方法完全相似仅剂量率不同时,参照系数才有意义。当前后装治疗均与传统方法有所变异,且随着经验的累计及方法的改变,A点剂量较初期有所增加,中国医学科学院肿瘤医院的一项在该院临床剂量率条件下对腺癌生物效应的实验研究(剂量率在20~60cGy/min)表明,生物效应无明显差异。

E.体外与腔内放疗配合方式:按体外与腔内给予A点剂量的大小,可分为以体外为主、腔内为辅及以腔内为主、体外为辅。前者A点剂量2/3来自体外,后者A点剂量2/3来自腔内,目前多系体外和腔内给予A点剂量相近似的方法。

F.肿瘤未控的判断:这是一个很重要又很困难的问题,临床经验显得特别重要。应结合治疗前病变、治疗中肿瘤反应情况、治疗结束前检查及A点剂量及治疗方法予以分析,当完成治疗计划时有下述情况应予以重视,即:宫颈萎缩不满意,阴道及宫颈边缘部仍有结节、不平;宫颈放疗反应不好,宫旁情况未改善;疼痛及阴道排液恶臭及肾梗阻出现或进展。此时,若患者的临床情况允许(如直肠、膀胱无症状,大、小便常规检查未见特殊),则可以增加一定剂量。

在以往传统的治疗中,腔内与体外配合有先体外后腔内、先腔内后体外及二者同时进行之分。当前宫颈癌的放疗中,已无明显界限加以区别了。

18.2.6 (6)疗效

宫颈癌的治疗效果取决于病情的早晚和选择恰当的治疗手段。综合国内外文献报道,早期宫颈癌手术治疗五年存活率为Ⅰa期98%~100%,Ⅰb期80%~90%,Ⅱa期70%左右。平均五年存活率为87%~92%,与放射治疗的效果基本一致,两者的五年存活率相当。

妇癌国际年报19期(1985)对比了1976~1978年8804例各期宫颈癌传统放疗和后装治疗的效果。不论总的或各期5年存活率后装治疗均超过传统治疗,总的5年生存率为54.9%、46.3%,Ⅰ期为70.9%、68.5%;Ⅱ期为58.7%、53.5%;Ⅲ期为41.O%、29.3%;Ⅳ期为17.1%、9.1%。

表7为国际年报20期及21期收集的1979~1981年宫颈癌的传统腔内放疗及高、低剂量率腔内后装放疗结果的比较,从1979~1986年治疗结果看,各种后装方法的长期生存率均达到传统水平,并且治疗效果逐渐趋向稳定。

表8显示国内不同作者报道的5年生存率。

中国医学科学院肿瘤医院1983~1984年底第1批后装治疗的5年生存率与1958~1981年传统方法治疗五年生存率的比较,两者无明显的统计学差异(表9)。说明腔内后装治疗可以取代传统的腔内放疗,而不降低生存率。

18.2.7 (7)合并症

18.2.7.1 ①治疗期间

骨盆腔体外照射时,病人可能有倦怠、胃口减低、恶心腹泻、里急后重(tenesmus)等现象,若上腹亦照射时此症状较明显,此类症状均可以经症状治疗或支持疗法改善。

18.2.7.2 ②治疗后

放射线肠炎(radiation enteritis)轻重程度不等的症状,与小肠被照射超过45Gy的体积有关。小肠对脂肪、蛋白质碳水化合物吸收不好,尤其子宫切除的患者掉落于原子宫部位的小肠体积更多。骨盆腔照射时小肠非治疗的目标物,故任何设施或技术能减少小肠被照射的体积,即可减少此副作用。目前以上腹位置凿空的腹板(belly board)或垫子令病人俯卧治疗时,因腹压及重量关系必要时并胀膀胱,骨盆腔内的小肠流向并下坠于凿空的上腹部处可达此目的。

18.2.7.3 ③放射线直肠炎

在合并近距治疗的合并症中,位于子宫颈靠腹面的直肠较常见。其严重度与病人的病灶期别、治疗的解剖构造相对于射源置放器的关系位置、置放的技术有关。较轻者为暂时性。治疗可予以类固醇(hydrocorisone)局部灌注,较严重者灌注时间较长,症状可能时好时坏。可考虑作人工肛门(colostomy),令受伤的肠道慢慢恢复,若评估病灶无复发征象,也可以高压氧治疗,以促进受损组织的恢复。

18.2.7.4 ④放射线膀胱炎

因产生的时间不易预测且发生的频率不高,故治疗后较少见。除传统副作用较高、较不适用的福尔马林灌注外,以高压氧治疗为现在最常使用且有效的方法。

18.2.7.5 ⑤性生活的变化

由于罹患子宫颈癌极可能与性行为有关,因此许多病人常有不正确的观念,认为治疗后再恢复性生活会增加复发的机会,甚至会传染伴侣。其实,子宫颈癌治疗后,复发与否和再恢复性生活无关。

总之,宫颈癌的治疗方法较为成熟,不论手术治疗或放射治疗均达到了较好的治疗效果,然而仍有近一半的治疗失败率。如果能进一步总结治疗经验,普及、推广规范的诊治原则,提高治疗水平及综合治疗方法,随着经验的积累,宫颈浸润癌的治疗效果将有进一步的提高。

18.3 化学治疗

过去人们认为宫颈癌属于对化学药物治疗相对抗拒的肿瘤,对化学药物治疗宫颈癌基本持否定态度。

在妇科肿瘤治疗方面,化疗一直只有新辅助性疗法和缓解性疗法的作用,不像手术有预防、诊断、分期、治疗和缓解的作用,放疗也有决定性治疗(definitive therapy)、辅助性治疗和缓解性治疗的特性。

在谈到子宫颈癌化疗的作用时,应该考虑实际临床观察的事实与理论上的限制。临床上观察到,尤其是曾经接受过放疗后的骨盆腔复发,对于化学治疗反应有限。虽然有少数病例完全缓解一段相当长的时间。一般而言,缓解中位期为3~7个月。整体来讲,很难显示有意义地增加存活率。对于治疗失败的病例更难以处理,令人印象深刻。因此临床医师都知道,化疗只对于少数子宫颈癌病人有益。

至少有3个理由限制了化疗用在治疗子宫颈癌上:①因为子宫颈抹片的推广,大部分早期包括癌前期病变都可以诊断出来,这些都可以用手术或放疗治愈,而且治愈的几率很高,很少的病例需要用到全身性抗癌化学疗法;②对于曾经接受过放疗而发生骨盆腔复发的病患,因为局部血液循环不佳,加上放疗后残存的癌细胞,往往对化疗药物尤其是alkylating类有抗药性。此外,放疗后大部分造血功能的骨髓细胞因都在骨盆骨的骨髓,造成造血功能受损,相对地影响到化疗药物的剂量,也无法使用理想的治癌剂量;③晚期或复发性子宫颈癌往往会有输尿管阻塞情形,甚至导致肾衰竭,会影响需经肾脏代谢药物的选择。

1976年以来,虽然有上述限制,学者们还是开始尝试,化疗首先用于远处转移或复发性子宫颈癌,成功机会虽然很少,但仍有些药物对这些病人有所反应,建立了远处转移或复发性子宫颈癌缓解性化学疗法(palliative chemotherapy)。因此引发化疗可以和放射治疗混合治疗的想法。1999年,经过严谨的临床试验,更建立了局部晚期子宫颈癌化疗放疗同步疗法(concurrent chemoradiation)的地位。至于局部晚期尤其有巨大肿瘤时,先用新辅助性化疗(neoadjuvant chemotherapy),再予手术;实施广泛性手术后,因存有危险因子而需要辅助性化疗(adjuvant chemotherapy)的发展,不论国内和国外都有临床试验在进行中,期望未来几年内能够确定这两种化学治疗的作用地位。

因此,化疗在治疗子宫颈癌的应用上,可分为下列四种综合性治疗方式:①缓解性化学疗法(palliative chemotherapy);②化疗放疗同步疗法(concurrent chemoradiation);③新辅助性化疗法(neoadjuvant chemotherapy);④辅助性化疗法(adjuvant chemotherapy)。

18.3.1 (1)缓解性化学疗法(姑息性化疗)

以化疗来处理已经扩散、有远处转移和复发性子宫颈癌,并没有很大的改善空间。主要原因为大部分复发性病人都已经接受过放疗,而复发肿瘤附近组织都已纤维化,没有完整的血管,因此即使实施化学治疗,肿瘤组织和血液中都很难达到杀死癌细胞的浓度。其次是大部分子宫颈癌为鳞状上皮癌,此种组织形态特性对于大部分化学药物的反应较不理想。加上这些病人常有输尿管阻塞、骨髓造血的保留功能受损,也会影响化疗的剂量,减少其效果。

近年来由于晚期病例增多,某些经不规范治疗带来的未控、复发、转移等复杂病例困扰临床,使人们对晚期宫颈癌及高危病人的辅助化疗进行了广泛的临床探索,作为手术或放射的辅助治疗手段用于原发肿瘤大于4cm直径的Ⅰb2期病人或非鳞癌(如宫颈腺癌、腺鳞癌、透明细胞癌及小细胞癌)等预后较差的病例的综合治疗。有人主张在术前或放疗前先用化疗,使肿瘤的体积缩小后再手术或放疗,可以提高手术切除率,减少复发及提高生存率,并取得了一定的经验。虽然宫颈癌的化疗主要是用于晚期病例及复发和广泛转移病人的治疗,但近年来化疗在宫颈癌治疗中的应用已日趋广泛。尽管到目前为止尚无统一、规范的药物和化疗方案,但从治疗的情况来看有些药物和方案是有效的。

目前宫颈癌的化疗主要用于以下几种情况:宫颈癌晚期、全身广泛转移的病例;局部巨大肿瘤的术前化疗;中、晚期宫颈癌配合放疗增敏。

18.3.1.1 ①单一用药

常用的有效药物有:顺铂、博来霉素丝裂霉素等。常用于联合用药组成不同的化疗方案,见表10。

子宫颈癌大部分是鳞状上皮癌,少部分是腺癌。曾经有超过60种化学药物尝试用来治疗子宫颈鳞状上皮癌,其中21种药物的反应率超过15%。Park指出这两种细胞对化学药物治疗的反应不同,应该要分开来考虑(表11)。

其中7种药物顺铂(cisplatin),异环磷酰胺(ifosfamide),二溴卫矛醇(dibromodulcitol),紫杉醇(paclitaxel),长春瑞滨(vinorelbine),托泊替康(topotecan)和依立替康(iriotecan),因反应率较有意义,值得临床应用,因此而做简要的分析。

A.cisplation是目前治疗子宫颈癌最广泛使用的单一试剂,在GOG(Gynecologic Oncology Group)大规模试验中对于扁平上皮性子宫颈癌客观性的反应高达23%,较高剂量似乎较有利,24h点滴较没恶心呕吐的现象。

B.异环磷酰胺(ifosfamide)的化学结构类似cyelophosphamide,欧洲的经验高达29%。但GOG的结果较低,只有14%。

C.二溴卫矛醇(dibromodulcitol,mitolactol)是一种卤化糖类,作用机制很像alkylating类药物。GOG与墨西哥的研究均显示较高的反应率,达29%。不幸的是,使用此药有引起白血病的报告,而使混合顺铂(cisplatin)加二溴卫矛醇(dibromodulcitol)的试验无疾而终。

D.placlitaxel(taxol),紫杉醇是由西方杉树皮提炼出来的自然药物,统称taxanes。有统一的作用机制,使细胞内微细小管发生不可逆性去聚集化。2级临床试验反应率有17%。此资料可建议紫杉醇(paclitaxel)加上顺铂(cisplatin),值得更进一步的临床试验。

E.长春瑞滨(vinorelbine)是半合成的vinblastine衍生物,与其他vinca alkaloid药物可能没有交叉抗药性的好处。对于晚期或复发性子宫颈癌2级临床试验有18%的反应率,对于新辅助性化学疗法2级临床试验有高达45%的反应率。显示对子宫颈癌的治疗可以取代长春瑞滨(vincristine)或长春瑞滨(vinblastine)组合的混合式化学疗法。

F. 托泊替康(topotecan)是camptothecin的衍生物,阻止topoisomeraseⅡ的作用而影响到DNA的功能和合成。2级临床试验发现对子宫颈鳞状上皮癌有效,缓解反应有19%。目前顺铂(cisplatin)加托泊替康(topotecan)对单独eisplatin 3级临床试验正在进行中。

G.依立替康(irinotecan,CPT-11)也是camptothecin的衍生物,作用在topoisomerase Ⅰ。主要有3篇文献报告。1992年ASC0年会时,Takeuchi报告2级临床试验缓解率达24%。1997年,Verschraegen对曾放疗过的病人做2级临床试验,也有21%的缓解反应率。1998年,GOG、Look的报告,2级临床试验缓解反应率达13%。综合上述3篇的统计,缓解反应率约20%与topotecan的结果一样。

单一化学药物的使用,往往仅有部分缓解以及有效期较短的缺点。如果希望改进存活率,应该使用联合化学疗法(combined chemotherapy)。1997年GOG试验110号(表12)证实联合化学疗法优于单一化疗法,尤其是含有顺铂(cisplatin)在内的联合化学疗法。至于要加上哪几种其他药物,还需要进一步的临床试验。已完成报告的联合化学治疗的结果(表13)可供参考。

非鳞状上皮性癌主要是子宫颈腺癌,目前发现有5种药物有中度反应:顺铂(cisplatin),piperazinedine,异环磷酰胺(ifosfamide),gallium nitrate和氟尿嘧啶(5-Fu)(需加leucovorin)。

当前顺铂(DDP)被认为是治疗宫颈癌比较有效的药物,在临床上较广泛使用。据报道仍限于复发和晚期病例,在复发的病例中最初反应率为50%(11/22),说明单药顺铂对宫颈癌有一定的疗效。环磷酰胺多柔比星阿霉素)、卡铂等也是治疗宫颈癌有效的药物。最近又有新药二溴甜醇正在进行临床试用,有待总结分析、观察疗效。

18.3.1.2 ②联合用药

联合化疗是肿瘤药物治疗的主要部分,很多有效的联合化疗方案大多数是在经验的基础上形成的。联合用药时应注意以下原则:使用不同作用机制的药物;联合的药物不应有相似的毒性;每一种药物的剂量应该尽可能和常用的有效剂量相近;单一无效的药物不要联合。以下介绍目前较常用的几组治疗宫颈癌的联合化疗方案。

A.BIP方案:

博莱霉素(BLM):15mg溶于葡萄糖盐水1000ml中静滴,第1天。

异环磷酰胺(IFO):1g/m2溶于林格液500ml静滴,第1~5天。

美司钠(mesna):200mg/m2静注,第0、4、8h(保护尿路)。

顺铂(DDP):50mg/m2静注,水化利尿,第1天。

每3周重复1次。

因在试管中发现异环磷酰胺和顺铂有协同作用,Boxton(1989)和Kumar(1991)等分别报告用BIP方案治疗晚期复发宫颈癌分别达到总客观反应率69%(34/49,其中CR10例)和66%(14/21,其中CR4例),说明这组方案是目前治疗宫颈鳞癌有效的联合方案。

B.BOMP方案:

博莱霉素(BLM):30mg静滴,第1~4天,只用第1、2个疗程。

长春新碱VCR):0.5mg/m2静脉冲击疗法,第1,4天。

丝裂霉素(MMC):10mg/m2静脉冲击疗法,第2天。

顺铂(DDP):50mg/m2静脉(先水化),第1,22天。

每6周重复1次。

Alberts等报告14例,总反应率为6/14(43%),其中4例达到CR,特别指出的是有1例左盆壁大肿块完全消退。宫颈浸润癌放疗后盆腔纤维化,供血较差,一旦盆腔复发,很少对化疗有效。这一组药物对复发癌有效,令人鼓舞。

C.PVB方案:

顺铂(DDP):50mg/㎡静注,第1天(先水化)。

长春新碱(VCR):1mg静脉冲击疗法,第1天。

博莱霉素(BLM):20mg/m2静滴,第1~3天。

每3周重复1次,共3个周期。

1993年,Sardi等对Ib>4cm直径肿瘤的病人用这组方案作为辅助化疗,取得了较好的效果。

D.博莱霉素(BLM)  丝裂霉素(MMC)顺序化疗:

博莱霉素(BLM):5mg静滴,第1~7天。

丝裂霉素(MMC):6~10mg/m2静脉冲击,第8天。

15天为1周期,可用2~5周期。

因此,对于这类病人,在使用化疗之前,首先要回顾病理标本的组织形态,是鳞状上皮癌或腺癌,并排除可以实施内脏摘除术的可能性。如果为单一转移性,可考虑放疗。减轻疼痛也是使用化疗的适应证。骨盘腔复发引起的疼痛确实相当难解决,需要会诊疼痛治疗科医师处理。治疗前要评估病人的身体状况、血液及肾功能,治疗时更要注意恶心、呕吐及其他副作用和生活品质。要了解化疗只是暂时缓解性,同时减轻疼痛,延长生命,能够完全缓解的情形很少,只见于单独发生肺部转移的病例。

1981年,GOG首先对34位复发性子宫颈癌病人,在评估无法接受手术和放射治疗后,单独每3周使用顺铂(cisplatin )50mg/m2,静脉点滴,整个反应率(完全和不完全缓解)达38%。1985年,GOG的Bonomi对子宫颈鳞状上皮癌的缓解率仅有22%,与顺铂(cisplatin)单独使用相当。其后GOG又做大规模的临床试验,1989年的报告,其缓解反应率下降仅17%~18%。缓解中位期4个月,存活中位期6个半月。

1993年,Vermorken回顾子宫颈癌的化学治疗,并没有明显证据指出任何混合性化学治疗比单独使用顺铂(cisplatin)好,其中包括顺铂(cisplatin)加氟尿嘧啶(5-Fu),虽然它们对身体其他部位鳞状上皮癌的治疗效果不错。

顺铂(cisplatin)是目前最有效的化疗药物,建议的疗程和剂量是每3周50~100mg/m2。有些文献认为,高于50mg/m2的剂量并没有好处。一般有效缓解期只有4~6个月,并不令人满意。1996年,Daly使用每周顺铂(cisplatin) 50mg/m2,共4周,短期高剂量强度整个缓解反应率高达47%,但存活中位期只有32周,而18个月的存活率只有13%。

1997年,GOG试验110号,是针对单独使用顺铂(cisplatin)、顺铂(cisplatin)加二溴卫矛醇(dibromodulcitol)及顺铂(cisplatin)加异环磷酰胺(ifosfamide) 3组的随意取样临床试验,虽然混合式化疗的毒性较大,但其结果认为顺铂(cisplatin)加上异环磷酰胺(ifosfamide)对于复发或远处转移的子宫颈癌缓解反应率较高,病灶无进展的存活期最长,是目前对于远处转移或复发性子宫颈鳞状上皮癌标准的化学治疗模式。

目前GOG已经完成两个临床149号和169号3级临床试验,正等待追踪及分析结果。其中149号是顺铂(cisplatin)加异环磷酰胺(ifosfamide)对顺铂(cisplatin)加异环磷酰胺(ifosfamide)再加博来霉素(bleomycin)。169号顺铂(cisplatin)单独对顺铂(cisplatin)加紫杉醇(paclitaxel)。另外,加入托泊替康 (topotecan)混合式化学疗法也已完成2级临床试验阶段(表14)。

18.3.2 (2)化疗放疗同步疗法

化疗放疗同步疗法,是目前对子宫颈癌研究最广泛的一种综合性疗法。在以往,对于局部性晚期子宫颈癌(Ⅱb~Ⅳa),放疗(远距加近距照射)是标准的治疗方式,但是往往因为肿瘤体积的大小、淋巴转移与否,影响了治疗效果。加以放疗后会使肠道、膀胱以及阴道产生很多急性及晚期后遗症,因此有人尝试同时加上化学治疗。理由是化疗药物不仅可以充当加强放射治疗的敏感剂,本身化疗药物也有杀死癌细胞的功能。因此有不同的策略来应付Ⅱb~Ⅳa的子宫颈癌,包括:

①放疗细分多次照射法(hyperfraction或称超分割法)。

②利用放射治疗加强敏感剂。

③化疗放疗同步疗法。

④新辅助化学治疗,加上随后的放射治疗。

放疗敏感剂中以羟基脲(hydroxyurea)研究最多。1979年,GOG利用羟基脲(hydroxyurea)作放疗敏感剂对安慰剂进行比较,各加上标准的骨盘放射治疗方法,治疗Ⅲb和Ⅳa病人。发现肿瘤完全缓解、无进展期间和存活率,在使用羟基脲(hydroxyurea)组都比较好。1993年,GOG的Stehman发表另一放疗敏感剂misonidazole与羟基脲(hydroxyurea)进行比较,羟基脲(hydroxyurea)的无进展期间和存活率还是比较佳。最近重新回顾1979年GOG的报告,发现有统计上的瑕疵,后来又比较化疗放疗同步疗法有更好的结果。目前已经不建议使用羟基脲(hydroxyurea)来做放疗敏感剂的治疗方法了。

1984年,Thomas利用mitomycin C和氟尿嘧啶(5-Fu)与放疗同步。1988年,Monyak利用顺铂(cisplatin)与放疗同步。虽然他们的临床试验没有随机取样的设计,但是他们证实了同步疗法是可行的,其缓解反应率和存活率令人印象深刻。

化疗放疗同步治疗比新辅助性化学治疗加上放射治疗有几个优点,包括不会延迟子宫颈癌的主要治疗方式(放射治疗),也不会延长治疗的时间,而且两种疗法的互相作用可以阻止癌细胞的修补,让癌细胞同步化,并进入细胞分裂期,减少了缺氧细胞的比例。其中顺铂(cisplatin)加氟尿嘧啶(5-Fu)的化学药物组合最吸引人,因为除化疗本身的效果外,它们同时也可以当作放疗的敏感剂,如头、颈部鳞状上皮癌的治疗方式。

1998年,Thomas发表FIGO期别(Ⅰb2/Ⅱa至Ⅳa)使用氟尿嘧啶(5-Fu)与传统放疗同步和一天多次放射治疗的临床试验,并无骨盆肿瘤与存活统计上的意义。

台北荣总癌症中心和妇产部登记资料1970~1996年子宫颈癌共有5134例,其中有64位接受同步疗法。在妇产部,有23位晚期子宫颈鳞状上皮癌病人(8位Ⅱb,11位Ⅲb,4位Ⅳa)接受同步疗法。9位病人使用顺铂(cisplatin)加氟尿嘧啶(5-Fu),14位使用PEB(顺铂-依托泊苷-博来霉素)混合式化学药物,2年总存活率达66.1%,总缓解反应率达95.7%,1年骨盆腔控制率为71.6%,但是迟发性并发症也高达65.2%。在癌症中心,共有41位病人接受同步疗法,其中Ⅲb病人有31位,Ⅳa病人有10位。这两期病人在接受顺铂(cisplatin)及放疗后,3年及5年存活率分别是50%和40%、40%和30%(44)。

1999年,GOG和SWOG (Southwest oncology Group)以及RTOG(Radiation Therapy Oncology(Group)一共发表了5篇同步疗法的文章,奠定了这种疗法的地位(表15),是没有主动脉旁淋巴转移的局部晚期子宫颈癌(Ⅰb2/Ⅱa bulky到Ⅳa)治疗的最佳选择。尤其GOG试验120号,指出每周使用顺铂(cisplatin )40mg/m2共6周及同步放射治疗,其2年无复发率高达70%,虽然比混合式化学药物组67%在统计上无意义,但其血液、肠胃道毒性减少是有意义的。因此最值得考虑的药物是每周顺铂(cisplatin )的化学放射同步疗法,代替以往习惯使用顺铂(cisplatin )和氟尿嘧啶(5-Fu)的方法,而成为目前局部性晚期子宫颈癌的最佳治疗模式之一。

1978年Miyamoto等报告用此方案治疗15例,其中12例(80%)CR,2例PR,总的反应率达93%。后来发现不能重复得到高反应率,这组方案似乎对远处转移患者疗效较好。曾用此方案治疗1例宫颈癌肺转移患者,用药5周期后病灶全部消失,说明此方案有效。

近年来由于肿瘤化学治疗的进展,许多学者研究综合治疗以提高治疗效果。我国自20世纪60年代开始应用动脉插管化疗治疗中、晚期宫颈癌,有的配合放疗,有的配合手术治疗,已取得了一些成功的经验。过去常用单一药物治疗如氮芥塞替派等,近年来则多选用包括顺铂及平阳霉素在内的联合化疗。动脉插管常用的为腹壁下动脉、髂内动脉、子宫动脉、闭孔动脉等。一般将导管插至髂内动脉起点下1~2cm或髂总动脉交叉处,后者在灌注化疗药时需暂时阻断双下肢血流。这种治疗方法既可以使盆腔肿瘤直接接受较高剂量的药物浓度,还能够降低化疗引起的全身副反应,根据肿瘤的反应情况给1~2个疗程。中山医科大学肿瘤医院对75例Ⅲb期宫颈癌给以髂内动脉插管化疗与放疗结合,药物为氮芥,总剂量35~40mg,1疗程后进行常规腔内放疗,结果Ⅲ期患者的10年生存率达62.7%,远较对照组高(44.3%)。江西省妇产医院采用腹壁下动脉插管化疗,治疗Ⅲ期宫颈癌32例,化疗1~2个疗程后进行放疗,药物为顺铂(DDP)及平阳霉素(PYM),每次(天)两种药物均为20mg,前5天两药同时应用,后5天单用DDP,共10天。

化学治疗效果的评定,可分为病人的主观感觉及医师的客观检查两方面。以客观检查及生命延长来评定是最可靠的方法。一个适当的评定,必须是曾经在1个月之内接受两个以上疗程的化学治疗,而且在次一个月详细追踪检查后的结果。

A.完全缓解(complete remission或response):所有可测量大小的肿瘤病灶全部消失,无症状,并且维持1个月以上。

B.部分缓解(partial remission或response):所有可测量大小的肿瘤全部小于50%以上,没有新的肿瘤发生,并且维持1个月以上。

C.改善(improvement):至少有一个肿瘤的病灶缩小25%以上,没有新的肿瘤发生,并维持1个月以上。

D.稳定(stable disease):肿瘤大小改变不超过25%以上,没有新的肿瘤发生,并维持1个月以上。

E.恶化(progression):所有可测量大小的肿瘤全部增加在50%以上,或有新的肿瘤出现。

另外有一个临床常用的反应率(response rate)是指化学治疗后,肿瘤的体积减小到50%以下,并且在其他部位没有新的肿瘤出现,占全部治疗人数的百分率而言。

18.3.3 (3)新辅助化学疗法

对于局部性较严重或较巨大的子宫颈癌,新辅助性化学疗法一直是很吸引人的。这种新的治疗方式理论上会有较好的治疗效果,不像复发或远处转移的病人接受缓解性化学疗法那样。从开始化学药物就作用于局部巨大的病灶,没有前面提到限制化学治疗效果的理由。因此对于没有接受放射治疗的病患,若先接受化学治疗作为新辅助性疗法,如头、颈部及食道鳞状上皮癌的观察,新辅助性化学治疗反应良好,可以使期别降低,更容易手术切除。若体积太大,放射治疗没有把握,应先使用化学治疗来萎缩肿瘤组织,再加上放射治疗来达到控制。

1987年至1991年,有很多无随机取样的2级临床试验有关子宫颈癌新辅助性化学疗法的文章发表,因为各篇文章病例不多且期别混乱,无法对新辅助性化学疗法有所结论,但是提供了几个有意义的观察,也就是使用含有顺铂(cisplatin)等化学药物,对于子宫颈癌新辅助性化学疗法是可行的。通常是顺铂(cisplatin)-长春新碱(vincristine)-blefeomycin(POB)三者的组合,每3周1疗程,经过3个疗程后,肿瘤体积会神奇地减小,不像放射治疗后复发的病灶反应那样差。

1993年,Sardi对子宫颈癌Ⅰb2随意取样治疗,使用新辅助性化疗。控制组(75人)先实施根除性手术,再加上辅助性放射治疗。实验组(76人)先使用POB(每10天1次,3疗程)新辅助性化学治疗,再加上根除性手术以及术后放射治疗,发现存活率及无进展期间在实验组均有明显改善,其骨盆腔复发率控制组24.3%,实验组7.6%,因为这份报告有化疗、手术及放疗,其结果反而无法看出新辅助性化学治疗的作用。

1991年,Souhami使用新辅助性化学疗法加上根除性手术,对单独放射治疗在Ⅰb~Ⅱa治疗有意义上的区别,但是1999年,Chang以同样的期别、同样的方法却没有区别。

有些临床医师如DiSaia建议,在实施新辅助性化学疗法后,对于反应良好者实施根除性手术,而对反应不良者实施放射治疗。因此还需要更进一步研究这种新辅助性化学疗法,对于子宫颈癌局部巨大病灶是否有较好的存活率,或只是证实先有好的反应,但实际并未改善存活率。

目前并无标准的新辅助性化学疗法。GOG对于Ⅰb、体积<4cm正进行顺铂顺顺铂(cisplatin)新辅助性化学疗法加上根除性手术对单独根除性手术的临床试验。台北荣总妇产部也正在对Ⅰb2(>3cm)进行每周顺铂(cisplatin )40mg/m2,3疗程后第3天实施根除性手术对单独根除性手术的3级临床试验。我们的经验,经过化学治疗后肿瘤的体积有完全消失的病例。

Tewari曾建议怀孕20~30周合并侵犯性子宫颈癌而母亲不愿意牺牲胎儿时,亦可考虑新辅助性化学疗法,避免疾病的进展,而容许胎儿的成熟。

18.3.4 (4)辅助性化学疗法

通常所谓辅助性化学疗法,是指子宫颈癌在接受根除性手术(Ⅰa和Ⅱb)或放射治疗(较晚期)后,发现有高度转移的危险因子存在,如已有主动脉旁淋巴,或骨盆腔淋巴多处转移,或肿瘤体积太大,或癌细胞已经侵入淋巴管及血管,或肿瘤细胞分化不良,希望接着再加上抗癌化学药物来辅助杀死可能局部尚未扑灭的癌细胞,或已经进入循环系统中但为数不多的癌细胞,以加强整体治疗效果,预防未来发生局部复发或远处转移。这种辅助性化学疗法的临床应用很早就开始,文献资料也很多,有正面效果的报告,也有统计上无意义的结果,目前仍无法确定其治疗地位。

现在我们已经知道化学放射同步疗法对较晚期的子宫颈癌(Ⅱb~Ⅳa)已经建立了治疗标准模式,所以放射治疗后再辅助性化学疗法已经不合时代,剩下可以讨论的就是根除性手术后是否加以辅助性化学疗法了。1992年,Ng等人的报告,对于淋巴转移高危险预后因子根除手术后的病人,辅助性化学疗法(POB)确实可以减少复发率(34%∶65%,P<0.01)。1995年,Ng再报告,淋巴转移数目与是否用辅助化学疗法(POB)对复发率会有所影响:在淋巴转移数目1~2个时用辅助性化学疗法,复发率在统计上有意义(19.3%∶42.0%,P<0.025),但在淋巴数目≥3个时,统计上就无意义了(46%∶66%,P=0.30)。台北荣总妇产部也曾加入由TattersaU主持的一项亚太地区大型国际临床试验,在期别Ⅰb~Ⅱa根除手术后,证实有淋巴转移,随机取样辅助性化学疗法加上放射性治疗对单独使用放射治疗,其预后统计是没有意义的。综合国内外对于期别(Ⅰb~Ⅱa)实施根除性手术,是否需要辅助性疗法,Yuan的建议除淋巴转移的高危险因素外,有子宫旁组织侵犯、深部基质侵犯、淋巴血管间侵犯及分化不良细胞,可视为中度危险群,而无上述危险因素者为低危险群。

有学者认为在腔内放疗尚未开展的地区,可采用有效的辅助化疗为根治术创造条件。对32例Ⅱ期宫颈癌及2例复发癌,先进行腹壁下动脉插管化疗,其后有24例进行了根治性手术,化疗的有效率为88.2%(30/32)。对Ⅱb期宫颈癌患者术前动脉插管化疗进行了10年观察,5年生存率为73.7%,10年为62.5%,而同期单纯手术组的5年和10年生存率分别为38.9%和21.4%。

1992年Itoh报告6例Ⅲb期宫颈癌用髂内动脉给药丝裂霉素(MMC )10mg/m2、长春新碱(VCR)1mg/m2及顺铂(DDP)50mg/m2,每3周1次,共用2~3周期,6例病人全部达到PR,其中5例在治疗后给予根治性子宫切除。

1992年Kigana等报告21例复发的宫颈癌采用双侧髂内动脉化疗,顺铂(DDP) 50mg/m2和博莱霉素(BLM)30mg/m2,总的有效率达71.4%。这种治疗方法改善了复发宫颈癌病人的预后。

综上所述,目前宫颈癌的化疗已不仅仅是一种对晚期及复发癌的姑息治疗手段,已成为综合治疗的方法之一,发挥着积极的作用。

子宫颈癌化学治疗的发展不像手术及放射治疗已超过百年历史,虽然已经确立了治疗上的地位,未来反而没有太多的发展余地。化学治疗的发展虽然只有20年的临床经验,而且有不确定的治疗作用,但是这几年来经过妇科肿瘤专家的努力,在某些子宫颈癌期别或转移性复发上都建立了它的治疗地位和未来发展的空间,期望化学治疗在新药的发展、化学疗程、剂量及顺序的设计,混合式化学疗法、综合式治疗策略或配合免疫疗法与基因治疗治疗子宫颈癌,增加治疗的成果。

18.4 综合治疗

近40年来肿瘤的治疗已进入综合治疗的时代,宫颈癌的治疗也不例外。所谓综合治疗是指:根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、播散及浸润的范围(临床分期)和发展趋向,有计划、合理地应用现有的治疗手段,尽可能地提高治愈率,改善病人的生存质量。由于肿癌各学科的发展、治疗技术的长足进步及对肿瘤认识的加深,肿瘤综合治疗已取得了较好的疗效。

在临床上并不是所有的宫颈癌病例都需要综合治疗,如早期宫颈浸润癌播散转移的可能性较小,选择单一的手术或放射治疗就可以达到治愈,没有必要再加其他的治疗方法。对中、晚期病例以往多采用放射治疗(腔内放疗加体外照射),尽管5年生存率平均在60%~70%,仍有近1/3的病例治疗失败,或复发或未控,需要临床寻找多种手段积极治疗、提高疗效。

现代肿瘤治疗仍以手术、放疗、化疗为基本手段,而这3种治疗手段各有其优、缺点和局限性。手术治疗主要适用于早期局灶性肿瘤;放射治疗的适应证广泛,但也主要用于局限性肿瘤或局部转移病例;而化疗主要用于病变广泛不能手术切除或不宜放射治疗者。合理地使用各种治疗手段和相互配合、取长补短,这是现代肿瘤治疗的方向。科学技术不断发展,综合治疗已不仅限于以上3种手段的结合,微波热疗、生物治疗、激素治疗、中医中药的使用,使综合治疗的手段可以多样化。

宫颈癌的治疗高度强调个别对待的原则,尽管早期宫颈癌的手术治疗取得了很大成绩并被普遍采用,但由于就诊者中、晚期病例较多,因此绝大多数宫颈癌患者仍需接受放射治疗。目前临床上晚期病例明显增多,组织学类型趋向复杂,需要临床采取多种手段综合治疗而提高疗效。

18.4.1.1 ①综合治疗的理由

除前面提到的部分原因外,综合国内外学者的临床经验,对宫颈癌进行综合治疗的理由是:

A.有人对用不同放疗技术治疗后进行手术切除标本检查发现,宫颈残存癌的发生率高达30%~50%。

B.盆腔淋巴结转移率较高,同时有主动脉旁淋巴结转移,也高达8%~10%。

C.局部肿瘤巨大是不良的预后因素,因为原发灶体积大,容易侵入肌层。单纯放疗有时难以控制病情。

18.4.1.2 ②综合治疗的目的

A.缩小肿瘤的体积和范围,使不能手术切除的病例得以进行手术切除。

B.减低癌细胞的活力,减少术中播散及术后复发和转移。

C.消除亚临床病灶,提高生存率。

D.尽量保存正常器官的功能,改善生活质量

③综合治疗应注意的问题:

A.患者的全身情况、血象、肝、肾功能包括机体免疫状况,应该能够耐受治疗。

B.要充分衡量每一种治疗手段可能给病人带来的得失,治疗中要注意克服不利因素。

C.如果治疗手段选择得当,即使是晚期病例,通过精心、恰当的治疗也可以控制病情发展,缩小肿瘤体积,减轻临床症状,改善患者的一般状况。

D.综合治疗的几种方式:宫颈浸润癌目前在临床上常用的综合治疗方式可以分为以下几种:

a.放射与手术的联合治疗:适用于早期宫颈癌(Ⅰa~Ⅱa)病例。Stallworthy长期从事宫颈癌综合治疗的研究,认为生存率与肿瘤播散有着直接关系,强调治疗应包括全部危险区在内,并在30多年前就提出建议,对Ⅰ~Ⅱ期宫颈癌在全程放疗后6~8周行根治性子宫切除,作为首次治疗。20世纪70年代他用这种方法治疗139例Ⅰ期宫颈癌无淋巴结转移者,5年生存率为82%,31例淋巴结转移阳性者5年生存率为62%。

许多学者认为尽管Ⅰb期宫颈癌不论采用手术或放疗5年生存率都比较高,但受某些不良因素的影响可使生存率降低。要想提高治疗效果,必须采用综合治疗,克服或减少不良预后因素的影响。

术前放疗:

主要用于:局部肿瘤巨大的Ⅰb期宫颈癌;Ⅱa期宫颈癌累及阴道较多;病理在Ⅲ级以上;桶状形宫颈癌;黏液腺癌、腺鳞癌等。

术前照射多采用腔内后装治疗,放疗剂量为全量照射的1/2~1/3(A点剂量20Gy左右)。术前放疗的优点是:缩小肿瘤体积,改善局部情况,纠正全身状况;降低癌细胞的活性,减少术中播散的机会,有利于肿瘤的完整切除;提高手术切除率,达到综合治疗的目的。

腔内治疗后施行手术的时间,要根据放疗的方法和照射的剂量决定,一般在2~8周之间。如果术前放疗为低剂量照射,则可在2周左右手术。如果术前放疗剂量较高,与手术间隔的时间也要延长。

关于手术方式,大多数学者主张行广泛性子宫切除及盆腔淋巴结清扫,适用于Ⅱa期以前的病例。

术后放疗:综合多数学者的意见和临床经验,对根治性子宫切除术后病理证实有淋巴结转移或残存癌者,应给予补充体外照射或腔内后装治疗,继续消除残存病灶,控制病情发展,提高治疗效果。

体外放射治疗以全盆照射为基本方式,所设的照射野应将阴道残端、两侧宫旁、盆腔淋巴区及术后病理提示的残存病灶等一并包括在内。治疗时间根据患者术后的恢复情况在2~4周内进行。照射剂量在40~45Gy(全盆),针对残存病灶缩野可加量5~10Gy。如果有腹主动脉旁淋巴结转移可行扩大野照射,对阴道断端有残存癌者要给予腔内后装治疗,治疗剂量要将术前腔内治疗所给的剂量一并考虑。

b.放射与化学药物联合治疗:curtin等学者报道,宫颈癌早期(Ⅰa~Ⅱa)的治疗方法是广泛子宫切除+双侧盆腔淋巴结清扫术,5年生存率可高达70%~90%。而术后复发的病例,5年生存率不足5%。宫颈癌术后复发的高危因素是:宫颈深部肌层浸润;肿瘤体积大于4cm;有宫旁浸润;盆腔淋巴结转移;病理形态为非鳞癌肿瘤。对于复发的高危病例,术后给予化疗+盆腔放疗可以改善患者的生存率,两者的配合比单纯外照射疗效好。

宫颈癌晚期(Ⅱb~Ⅲb),由于肿瘤体积大、浸润的范围广及有淋巴转移等,往往是造成常规放射治疗失败或预后差的直接原因。

近年来,对全身化疗配合放疗治疗晚期宫颈癌的报道逐渐增多,一些报道证明同时放、化疗比顺序化、放疗明显提高了晚期病人的CR率和存活期。Park(1993)等对95例Ⅰ~Ⅱ期局部肿瘤直径大于4cm的宫颈癌采用3种治疗方式进行比较:单纯放疗;顺序化疗、放疗;同时化疗、放疗,结果以30个月存活时间做比较,单纯放疗组为79.5%,顺序放、化疗组为89.5%,而同时放、化疗组为100%。因此,认为综合治疗优于单纯放疗。在综合治疗中,同时化、放疗比顺序化、放疗效果要好,并且可使病人总的治疗时间缩短,费用减少。从目前情况来看,同时放、化疗是晚期宫颈癌的治疗趋势。

宫颈癌同时放、化疗的化疗方案是:长春新碱(VCR) 1mg静注冲入;顺铂(PDD) 0.6~0.8mg/kg静注;每周1次,连用6周。与放疗同步进行。应用此方案治疗中、晚期宫颈癌(Ⅱb~Ⅲb)及盆腔复发病例,从近期临床疗效观察来看,是安全有效的治疗方法,在消除局部巨大肿瘤、控制肿瘤蔓延及晚期复发、转移病例的治疗方面起到了作用,而且尚未发现严重的骨髓抑制和其他毒性反应。少数病例出现轻度白细胞下降(WBC 3×109/L左右),或有轻度胃肠道反应,经对症处理均可好转。关于肿瘤的长期控制,是否提高五年生存率或病人可否长期存活,有待随诊和总结。

Thomas及Dembo(1993)报道了一组放疗同时用氟尿嘧啶静脉滴注治疗复发性宫颈癌,长期生存率达45%。而Kigawa等人的研究报告了局部晚期宫颈癌先期动脉灌注化疗后放疗与单纯放疗比较,不能改善病人的预后,仅在术前给予动脉灌注化疗,对药物有反应的病例可以提高手术切除率。如何选用抗癌药物、剂量及疗程,以及如何与其他治疗方法互相配合以取得较好的远期疗效,有待今后深入研究、继续积累经验。

c.放疗与热疗的综合治疗:放射治疗宫颈癌至今为绝大多数患者所接受,并取得了很大的成绩,但对放疗不敏感的肿瘤如高分化鳞癌、腺癌、黏液腺癌等则难以奏效。热疗是最近10年来兴起的一种肿瘤治疗方法,在这方面许多学者做了大量的临床研究工作。有学者认为高温和放疗相仿,能直接杀伤癌细胞,对其作用机制有如下看法:高温能抑制癌细胞的脱氧核糖核核糖核酸(DNA)及核糖核酸RNA)的合成,从而影响细胞分裂。高温使细胞膜受损,细胞质破坏引起溶酶体增加,线粒体高尔基体损伤,导致细胞核染色体破坏。加温使癌细胞杀灭是由于其酸性环境、氧和营养供应不足引起的。单纯加温热疗的效果不如热疗与放疗的综合治疗,其原理为:

高温有助于杀伤对放射线抗拒的乏氧细胞:早在20世纪50年代Gray提出放疗以后局部肿瘤复发是由于乏氧细胞的存在。由于肿瘤不同程度地存在感染及坏死,其中的乏氧细胞对放射线是抗拒的。如果给肿瘤加温,肿瘤的含氧量可以上升,电离辐射的杀伤也随之增加。有关的实验研究证实乏氧细胞对高温同样敏感,二者并用有协同作用。

热疗与放疗配合有增敏作用:因为热辐射主要作用于S期肿瘤细胞,恰好弥补了射线对S期细胞辐射不足的缺点,二者合用可互相补偿。

加温可以阻碍放射损伤的修复:有关实验证明,高温能抑制电离辐射的DNA修复

基于上述理论,自1994年以来有研究对中、晚期宫颈癌、复发、转移、未控等晚期病例进行了放疗加热疗的临床观察。具体做法是:病人在接受腔内放射治疗后数十分钟内给予加热治疗,选择功率40W、加热温度43℃、加温时间40min,热辐射器尽量接触瘤(床)给予治疗。目前近期临床观察显示热疗在放疗中起到了协同作用,尤其是复发、未控病例采用放疗加热疗加化疗的综合手段治疗,使许多晚期肿瘤病例瘤灶缩小,局部情况改善,减轻了病人的症状。

关于放疗前加温还是放疗后加温的问题,国外学者认为放疗后加热更好,理由是:肿瘤接受射线辐射后部分细胞杀伤、部分细胞修复,放疗后立即给予加温热疗可以继续阻断肿瘤细胞的修复,达到抑制作用。放、热疗的时间间隔越短越好,如果能在放疗同时加热则疗效更好。关于放、热疗的疗效及是否提高治愈率,有待进一步分析、总结得出结论。

19 预后

19.1 预后

子宫颈癌的诊治研究已近百年,疗效显著,总的来讲预后较好。早期病例手术或放疗均可达到较好的治疗效果。手术治疗Ⅰ期5年生存率达90%以上,Ⅱ期70%以上。由于临床以中、晚期病例较集中,多采用放射治疗且疗效较满意。综合各国文献报道,放射治疗总的5年生存率55%~65%,其中Ⅰ期70%~90%,Ⅱ期60%~80%,Ⅲ期40%~55%,Ⅳ期10%~20%。

不同单位的治疗结果不同,有时差别较大,达10%~20%。分析原因有对疗前分期解释的差别、设备条件、技术方法与诊疗经验,以及对病例的选择如早期病例、一般状况好者均被选择手术治疗,有合并症者及晚期病例则进行放疗,生存率自然有所差别。FIGO于1985、1988及1991年分别对130多个单位的96023例各期宫颈癌进行综合分析,总的5年生存率为55.0%~53.5%,5年内死于宫颈癌者为34.7%~35.9%,说明宫颈癌的治疗效果远未达理想。Jacobsen(1991)谓20余年来子宫颈癌的治疗效果近于停滞,看来不无道理

19.2 影响预后的因素

影响宫颈癌预后的因素很多,如发病年龄、全身状况、心理状态、肿瘤体积的大小、病理类型、生长方式、浸润深度、有无转移以及患者接受治疗的手段是否规范,如手术适应证的选择和范围、放疗方法和剂量、化疗药物和配伍、综合治疗的情况及精心的护理、对症支持治疗、精神上的安抚,都是影响预后的因素。但是临床分期、肿瘤分级、淋巴结转移被认为是影响预后的重要因素。

19.2.1 (1)全身状况

一个宫颈癌患者如果具备良好的身体素质,营养充足、无贫血征、免疫功能正常,保持良好的心理状态,能以积极的态度配合治疗并具备战胜疾病的信心,这些都是取得较好疗效的有利条件,反之则给治疗增加了困难,并在很大程度上影响治疗效果。

19.2.2 (2)临床分期

宫颈癌的预后取决于病变的早晚,即与临床分期有着直接关系。不论采取哪种治疗方法,临床期别越早治疗效果越好。国际年报第21期报道32052例宫颈癌的治疗情况:Ⅰ期宫颈癌的5年存活率为81.6%,Ⅱ期61.3%,Ⅲ期36.7%,Ⅳ期12.1%;显示了随着宫颈癌临床分期的升高,5年存活率递减。中国医学科学院肿瘤医院有学者分析了7200例宫颈浸润癌放疗后10年存活率和治疗失败率:Ⅰ期宫颈癌的10年存活率为90.37%,死亡率1.3%;Ⅱ期是73.34%,死亡率13.4%;Ⅲ期为52.13%,死亡率30.5%;Ⅳ期为14.0%,死亡率35.6%;说明宫颈癌放疗后的存活率随临床期别升高而下降,死亡率随期别升高而上升。

19.2.3 (3)组织形态和病理分级

组织形态和病理分级对宫颈癌的预后亦起着至关重要的作用。对临床分期相同的病例采取相同的治疗方法,由于组织病理形态不同或者相同的病理类型而分化程度不同,治疗效果和预后也不尽相同。从组织病理学的角度判断预后,人们一直认为腺癌的放疗效果不如鳞癌。特别是腺癌多为内生型生长,容易浸润宫颈间质,侵犯血管淋巴间隙,较早出现转移。Pettersson(1991)对9123例Ⅰb期宫颈浸润癌的不同病理形态采用不同的治疗方法进行5年生存率的比较,宫颈鳞癌:单纯放疗为68%,单纯手术98.1%,手术+放疗76.9%,放疗+手术82.5%。宫颈腺癌:单纯放疗58.6%,单纯手术89.0%,手术+放疗69.8%,放疗+手术79.9%。显示了宫颈腺癌的治疗效果与鳞癌的区别。Eifel等(1995)对1960~1989年间治疗的1538例宫颈鳞癌及229例宫颈腺癌资料进行分析,二者的5年生存率分别为81%及72%(P<0.01),在宫颈肿瘤≥4cm组中,腺癌患者的预测危险值是鳞癌患者的1.9倍。多因素分析组织学分类,是宫颈癌独立的预后因素。临床上所见腺癌病例,其治疗反应无论敏感程度、治疗效果和预后与鳞癌仍有差别。Zamder(1981)分析566例宫颈鳞癌手术切除标本病理分级与5年存活率的关系(取材部位分肿瘤表面和肿瘤中心),肿瘤表面Ⅰ级96%,Ⅱ级84.0%,Ⅲ级72.3%;肿瘤深处(中心)Ⅰ级85.6%,Ⅱ级79.8%、Ⅲ级71.6%。显示了病理分级愈高,5年存活率愈低,随病理分级的增高,复发和死亡率呈上升趋势。

19.2.4 (4)肿瘤体积

宫颈局部肿瘤体积的大小也是重要的预后因素。Werner-Wasik等(1995)报道宫颈局部肿瘤>5cm和<5cm者相比,其5年生存率及无瘤生存率分别为53∶83及44∶78,癌灶大者明显下降。肿瘤体积增大淋巴结转移几率增加,肿瘤体积越大生存率越低,复发率增高。Burghardt曾对150例患者的肿瘤体积包括间质浸润深度、宫颈及宫颈旁浸润等进行了临床实验测量:当肿瘤体积<1000mm3时,宫颈旁、宫旁皆无浸润;当肿瘤体积>1000mm3时,有与无宫颈旁浸润的淋巴结阳性率各为47.8%与15.7%,宫颈旁浸润的有与无者淋巴结阳性率各为83.3%与18.7%。Burghardt认为这是由于宫颈旁的许多血管分支及宽广融合的淋巴网,使其受侵机会可能较高于宫颈间质。如果间质浸润,则癌栓形成并且转移。无浸润者的5年生存率为88%,有间质浸润者的5年存活率为55%。Bloss(1992)指出当肿瘤直径为4.0~4.9cm时,5年生存率为80%,5.0~5.9cm时为62%,当肿瘤体积增大至6cm以上时,生存率下降至30%左右。肿瘤体积增大容易侵入深层间质,放疗难以控制,放疗后残存肿瘤可高达40%~55%,因而极易复发。

19.2.5 (5)淋巴系统转移

与其他部位的癌瘤一样,宫颈癌在发展过程中不断生长、蔓延并发生转移。癌细胞侵入淋巴血管间质,癌栓随即通过淋巴管侵入区域性淋巴结,进一步转移至远处淋巴结。有无盆腔内或远处淋巴结转移是影响治疗效果的重要因素之一。目前宫颈癌的有效治疗手段无论手术或放疗均为区域性治疗,一旦有远处淋巴结转移则难以达到根治目的,是治疗效果差、存活率低、复发和死亡的直接原因。Angel等(1992)报道宫颈癌Ⅰ期89例,无淋巴结转移者的5年存活率为93%,有淋巴结转移者为15%,有显著的疗效差异。临床分期与淋巴结转移也有直接关系,Burghardt等(1993)、Zander等(1981)、Van Nagell等(1992)、Podczaski等(1989)不同作者报道手术后标本经病理检查所证实的盆腔淋巴和腹主动脉旁淋巴结转移的情况,显示无论盆腔淋巴结还是腹主动脉旁淋巴结转移均随临床分期的增高而上升,腹主动脉淋巴结阳性者多伴有盆腔淋巴结转移(表16)。

Van Nagell(1992)综合了15篇文献3019例Ⅰb~Ⅳa期宫颈癌主动脉旁淋巴结转移与临床分期的关系(表17),显示分期越高主动脉旁淋巴结转移率也越高,同时主动脉旁淋巴结阳性时锁骨上淋巴结转移的发生率为13%,并且多伴有盆腔淋巴结转移。腹主动脉旁淋巴结转移一般治疗前不易发现,其部位又在照射野范围之外,故常被遗漏。因此,有条件的中、晚期宫颈癌病例应常规做CT或MRI检查。治疗前预测淋巴结有无转移有助于选择合理的治疗方案,进行有计划的治疗或综合治疗。1991年FIG0妇癌治疗年报分析了6390例Ⅰb及Ⅱa期宫颈癌有无区域淋巴结转移与预后的关系,5438例Ⅰb期中有淋巴结转移的949例5年生存率为59.O%,而无淋巴结转移的4489例5年生存率为89.5%。Ⅱa期952例中有淋巴结转移的269例5年生存率为48.9%,无淋巴结转移的683例5年生存率则为84.6%。1979年美国妇科肿瘤年会专题讨论了淋巴结转移与预后的关系,淋巴结转移<3个者5年生存率为67.2%,>3个者急剧下降至39.4%,因此多数学者认为宫颈癌最重要的预后因素之一是较多部位的淋巴结转移。

19.2.6 (6)治疗方法

治疗方法对预后的影响是个更为复杂的问题。治疗经验、设备条件、对病例的选择以及对分期的不同理解都可造成对分析结果的影响,最好对同一治疗单位的不同治疗方法进行对比,较为客观。

宫颈癌的手术指征均认为应是Ⅱa期以前的病例,手术切除不彻底是失败的主要原因,主要表现为以下几种情况:①手术操作不规范;②术者技术不熟练;③手术标本切缘不净;④淋巴结阳性的病例术中未能切除每个转移的淋巴结等,均可影响手术治疗的效果。如果有条件可以补救放射治疗,但对术后是否追加放疗意见不一致。Zander等(1981)对宫颈癌术后放疗持怀疑态度,但是Ⅰ期和Ⅱ期单纯手术患者与术后放疗者相比,Ⅰ期546例中二者5年存活率相比各为79.4%及89%。所以多数人主张,对术后有淋巴结转移的病例应进行放射治疗。

还有的人对宫颈癌淋巴结转移提出两种治疗意见:第一,放射治疗可能优于手术治疗,因为它不会丢掉隐匿在盆腔内的转移淋巴结;第二,对有淋巴结转移的病人进行淋巴结清扫加盆腔放疗的综合治疗,可以改善生存率。

影响放疗效果的因素:一般情况下肿瘤局部情况以外生型、血运好、无感染者照射敏感、效果好,容易治愈。如果全身状况较差、继发贫血、瘤床合并感染则降低放射敏感性,同样影响治疗效果。组织病理学相同宫颈癌的放射敏感性可以不同。一般说来,分化程度越低放射敏感性越高,但在临床上发现放射越敏感的肿瘤越容易转移,虽然原发或局部瘤灶得到控制,却常常因为远处出现转移灶而使治疗失败。所以放射敏感性的高低与放射治疗的效果并不一致。再者,如果癌瘤浸润的情况超过照射野的范围,也是放疗失败的因素之一。放疗设备、照射技术、技术人员的水平和恰当的治疗剂量等,都是影响放疗效果的因素。

19.2.7 (7)其他有关因素

①年龄因素:患者的发病年龄对预后的影响,研究结果不太一致。FIG0在一项多因素分析中对4539例宫颈鳞癌Ⅱ期的年龄因素进行分析,其总的5年生存率为58.8%。年龄在20~39岁及70岁以上者,1206例的5年生存率为50.3%,而40~69岁者(3333例)则为61.9%,有一定差异。对后一组再分为两个年龄组进行分析时,40~49岁者(852例)5年生存率为57.6%,而50~69岁者(2481例)则为63.4%,二组相差不多。

②宫颈癌合并妊娠:综合国内学者报道,合并妊娠患者占宫颈癌的0.7%~9.5%。总的来讲,合并妊娠的宫颈癌患者预后不好,淋巴转移快而广泛,产后则预后更差,妊娠晚期宫颈癌的预后又差于妊娠早期。中国医学科学院肿瘤医院对458例各期宫颈癌合并妊娠,与同期治疗的10641例各期一般宫颈浸润癌的5年存活率进行临床比较:宫颈癌合并妊娠Ⅰ期5年存活率为80.O%;Ⅱ期是69.0%;Ⅲ期在37.3%;Ⅳ期8.3%;平均5年生存率为47.6%。无合并妊娠患者5年生存率为:Ⅰ期94.1%;Ⅱ期82.1%;Ⅲ期63.3%;Ⅳ期25.3%;平均5年生存率为69.4%,有显著差异。Jones等(1995)综合多家医院资料报道,在1984~1992年收治的1172例宫颈癌中合并妊娠者161例,妊娠和非妊娠组生存率相似,但随妊娠早、中、晚期的变化,生存率逐渐下降。因此提倡妊娠早期开展防癌检查,有利于早期发现、早期诊断、早期治疗。

③宫颈残端癌:系次全子宫切除术2年以后发生在宫颈的原发癌。无宫体的宫颈癌,无论手术治疗还是放射治疗都有一定的难度,因此高度强调个别对待原则。

20 宫颈浸润癌的预防

早期诊断、积极治疗、做好随诊。

宫颈浸润癌治疗后严密的定期随诊,对了解病情的变化、给予进一步处理及判断预后非常重要。

20.1 随诊时间

一般情况下结束治疗1个月后返院复查。如尚需补充放射治疗,间隔时间不宜太长。补充治疗多在2~4周内给予。若病情稳定,半年之内每2~3个月检查1次;一年之内3~6个月检查1次;2年之内半年检查1次;以后至少1年检查1次。当病情变化时,则应灵活掌握随诊时间。

20.2 随诊内容

①全身检查:有无浅表淋巴结肿大、腹部情况、下肢是否水肿等。②术后随诊:主要观察患者一般状况恢复的情况、伤口是否完全愈合以及有无淋巴囊肿形成等。

台北荣总医院在手术后8周第1次复诊,除非怀疑有持续癌症的存在,否则只做骨盆腔和腹部伤口检查。必要时还开一些软化大便的药,但若有更年期症状,则建议病人开始用单纯的雌激素补充治疗(estrogen replacement therapy)。随后是每2个月复诊1次,共2次,加起来是半年。每次都做拍片和骨盆腔检查。这期间每月换1次尿管,也同时检验小便并测余尿,只要病人能自解,且小便检查没有白细胞等发炎现象,余尿即使比平常的100ml多一些,也可将尿管拿走。根据经验,多半病人都是在手术后3个月内才能够拿掉尿管。极少数的病人还会更长一些,也有6个月者。

手术6个月之后,便改为每3个月复诊1次,一共2次,便是1年。检查包括拍片和骨盆腔检查。1年后改为每半年检查1次,共2次。手术2年后除了拍片和骨盆腔检查外,建议行腹部CT检查。若有发现而骨盆腔检查却没有发现时,更可考虑做正电子发射断层摄影(FDG-PET),肿瘤小于1cm可能会有假阴性结果,肿瘤大于1cm尤其是局部淋巴结转移,诊断的正确性可高达90%(表18)。

放疗后随诊即通过盆腔检查了解有无阴道粘连、宫颈原形是否恢复、宫体大小等。初次及结束治疗后前2次随诊应常规消毒下探宫腔,了解宫腔有无积液或积脓存在,如有则给予扩宫引流、全身抗炎和对症处理。必要时三合诊检查宫旁、盆腔等部位有无异常。其他检查包括大小便常规、血象、肺部透视,必要时作胸片、盆腹腔B超及阴道脱落细胞学检查和阴道镜检。SCC可以跟踪了解治疗后的病情变化等。

20.3 (3)康复指导

康复治疗包括心理治疗和躯体治疗,要帮助患者建立信心,以积极乐观的态度正确对待疾病,进行适当的体育锻炼、营养以及必要的自我护理(如:保护伤口、保持卫生及放疗后阴道冲洗等)。对治疗后的性生活恢复给予正确指导,并取得家属的理解和配合。根据西安交通大学医学院对该院经放疗后生存10年以上的316例患者的情况进行调查,结果180例(57%)患者恢复了原来的劳动力,119例(37.7%)患者的劳动力部分恢复,说明尽管根治性放疗可引起妇女机体某些器质性及功能性改变,但大部分患者(94%)可以完全或部分恢复劳动力。为了提高生活质量,对治疗后丧失卵巢功能、提早进入更年期的患者要解除顾虑,给予对证治疗,必要时在医生指导及观察下进行激素替代治疗。

21 相关药品

亚甲蓝、肾上腺素、凝血酶、肝素、氟尿嘧啶、顺铂、羟基脲、因子Ⅰ、氧、博来霉素、丝裂霉素、异环磷酰胺、环磷酰胺、二溴卫矛醇、紫杉醇、长春瑞滨、托泊替康、依立替康、阿霉素、卡铂、葡萄糖、美司钠、长春新碱、依托泊苷、氮芥、塞替派、平阳霉素、核糖核酸

22 相关检查

浆细胞、鳞状上皮细胞癌抗原、纤维蛋白原、雌激素

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  • 评论总管
    2018/5/21 0:35:30 | #0
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本页最后修订于 2013年12月23日 星期一 23:28:47 (GMT+08:00)
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