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高催乳素血症

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1 拼音

gāo cuī rǔ sù xuè zhèng

2 英文参考

hyperprolactinemia

3 概述

高催乳素血症(hyperprolactimia)是最常见的腺垂体疾病,该病以溢乳性腺功能减退为突出表现。女性病人可有性欲降低、性感缺失,治疗后随着催乳素水平的降低而缓解。男性病人主要表现为性欲减退阳萎,严重者可出现体毛脱落、睾丸萎缩精子减少甚至无精症

如病人同时出现溢乳和闭经,称为溢乳-闭经综合征,如发生于产后即所谓Chiari-Fromeel综合征;伴有垂体肿瘤者,即Forbes-Albright综合征;非产后又不伴有垂体肿瘤者则称del Castillo综合征。上述各综合征之间最主要的差别是有垂体肿瘤和无垂体肿瘤两种,其他差别则仅在于患病时间上有些不同。因此,近来对这些综合征的名称已较少提及。

垂体催乳素(PRL)的分泌受下丘脑结节-漏斗处多巴胺神经元的强烈控制,故任何损伤下丘脑的病变如肿瘤、放射损伤及炎症等都有可能使垂体PRL分泌增加,从而引起高催乳素血症。

高催乳素血症最突出的表现为性腺功能减退,乃PRL水平升高所致,称为高催乳素性性腺功能减退(hyperprolactinemic hypogonadism)。女性病人可有性欲降低、性感缺失,治疗后随着PRL水平的降低而缓解。溢乳是另一常见症状,见于30%~80%的女性患者。部分女性高催乳素血症病人还有轻度的雄激素过多症状,如多毛、脂溢性皮炎等,但出现明显男性化的少见。男性病人主要表现为性欲减退、阳萎,严重者可出现体毛脱落、睾丸萎缩、精子减少甚至无精症。

高催乳素血症还可引起明显的骨质疏松,原因可能为雌激素水平的下降,但也有人认为催乳素本身对骨密度也有负面影响。有的患者伴有乳腺小叶增生或巨乳。

高催乳素血症根据血清检查催乳素持续异常升高,同时出现溢乳、闭经及月经紊乱、不育头痛眼花视觉障碍及性功能改变等临床表现,可诊断高催乳素血症。

对催乳素微腺瘤的长期随访表明,如不治疗,约7%的微腺瘤将发展为大腺瘤。非催乳素瘤引起的高催乳素血症,如病因难以根除,药物治疗可改善或清除高催乳素血症。催乳素瘤的内科治疗在所有垂体腺瘤中是最成功的。近20年来,垂体肿瘤的手术治疗取得了很大的成绩。由于多巴胺激动药的问世及经蝶手术的发展,放射治疗的重要性已有所下降。

治疗原发性疾病(垂体肿瘤、甲状腺功能减退库欣综合征);尽量避免不良精神刺激;减少或避免应用升高催乳素药物。

4 疾病名称

高催乳素血症

5 英文名称

hyperprolactinemia

6 分类

1.内分泌科 > 下丘脑疾病

2.妇科

7 ICD

E22.1

8 流行病学

垂体催乳素瘤为高催乳素血症最常见的原因。国外资料显示,有临床症状的催乳素瘤患病率约为1/5000,大多数催乳素瘤的始发年龄在30~50岁之间。约65%的催乳素瘤为微腺瘤,而且几乎只见于女性;另35%为大腺瘤,其发病率无性别差异。对催乳素微腺瘤的长期随访表明,如不治疗,约7%的微腺瘤将发展为大腺瘤。

育龄妇女高催乳素血血症发生率为0.4%。高催乳素血血症占所有妇科疾病的2.29%,占所有妇科内分泌疾病的29.8%,平均发病年龄29岁。妇科内分泌疾病中高催乳素血血症的发生率,垂体肿瘤中为75%、闭经溢乳综合溢乳综合征中为69.4%、溢乳症中为63%、闭经中为26.4%、无排卵不孕中为22.9%、黄体功能不全中为12.5%。垂体微腺瘤发生率女性高于男性。女性和男性非肿瘤性高催乳素血血症发生率比为10∶1。

9 病因

9.1 生理性高催乳素血症

正常健康妇女夜间和睡眠(2~6am)期间、卵泡晚期和黄体期血浆催乳催乳素升高。妊娠期血浆催乳催乳素升高5~10倍。妊娠中期羊水中催乳素浓度高于血浆。哺乳期妇女,血浆催乳催乳素浓度高于非妊娠期1倍。胎儿新生儿(≥28孕周~产后2~3周)血浆催乳催乳素相当于母体水平。按摩乳房和吸吮乳头反射性促进催乳素分泌。产褥期(4周内)血浆催乳催乳素仍维持高水平。非哺乳妇女催乳素在3个月内降至非妊娠期水平。空腹、胰岛素低血糖、运动、应激、性交时催乳素明显升高。

9.2 病理性高催乳素血症

9.2.1 (1)下丘脑-垂体病变

①下丘脑非功能性肿瘤:包括颅咽管瘤浸润性下丘脑病变肉瘤样病、组织细胞增生症、神经胶质细胞瘤和白血病

②垂体功能性肿瘤:包括垂体腺瘤(80%分泌催乳素)、催乳素腺瘤(prolactinoma)、肢端肥大症(25%伴有高催乳素血血症)、库欣综合征(肾上腺ACTH腺瘤,10%伴有高催乳素血血症)、催乳素细胞增生症(80%伴有高催乳素血血症)。

③功能性高催乳素血血症:多巴胺功能抑制所致,包括原发性空泡蝶鞍综合征(5%伴有闭经溢乳综合溢乳综合征)和继发性空泡蝶鞍综合征(10%伴有高催乳素血血症)。

④炎症和破坏性病变:包括脑膜炎结核梅毒放线菌病、损伤、手术、动-静脉畸形、肉芽肿病;垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。

精神创伤、应激和帕金森病

9.2.2 (2)甲状腺和肾上腺疾病

包括原发性和继发性甲状腺功能减退,假性甲状旁腺功能减退桥本甲状腺炎。肾上腺疾病,包括慢性肾病、艾迪生病和慢性肾功衰竭可出现高催乳素血血症。

9.2.3 (3)异位催乳素分泌综合征

包括未分化型支气管肺癌、肾上腺癌和胚胎癌。

9.2.4 (4)多囊卵巢综合征

9.2.5 (5)妇产科手术和局部刺激

包括人工流产侵蚀性葡萄胎死胎引产后、子宫切除术、输卵管结扎术卵巢切除术乳房局部刺激,包括乳头炎、皲裂、胸壁外伤带状疱疹、结核和胸壁手术也可反射性引起高催乳素血症。

9.2.6 (6)促进催乳素分泌的药物

麻醉药物:包括吗啡、美沙酮、蛋氨酸脑啡肽。

精神病药物:包括吩噻嗪类,包括氟哌啶醇、氟非那嗪、氯丙嗪等、三环抗抑郁药物、阿肽、氯二氮革类、苯丙胺和地西泮。

激素类药物:包括雌激素、口服避孕药促甲状腺激素释放激释放激素(TSH-RH)。

抗高血压药物:包括甲基多巴利血平维拉帕米异搏定)。

⑤影响多巴胺代谢和功能药物:包括:A.多巴胺受体拮抗药,包括吩噻嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普氯普胺吗丁啉哌迷清匹莫齐特);B.多巴胺重吸收阻断剂:诺米芬辛(苯异喹胺);C.多巴胺降解剂,包括利血平、甲基多巴;D.多巴胺转化抑制剂:阿肽。

⑥单胺氧化化酶抑制剂。

⑦苯二氮革类衍生物:包括二苯嗯唑氮革类、氨甲酰氮革、因忽顿、丙咪嗪阿密替林、苯妥因、地西泮、氯硝西泮。

组胺和组胺H1、H2受体拮抗药:包括5羟色胺、安非他明等。H1受体拮抗药,包括氯苯甲嗪吡苄明。H2受体拮抗药甲氰脒胍。

止吐药物:包括舒必利、丙嗪(普马嗪)、奋乃静

⑩其他:赛庚啶

10 病机

垂体催乳素(PRL)的分泌受下丘脑结节-漏斗处多巴胺能神经元的强烈控制,故任何损伤下丘脑的病变如肿瘤、放射损伤及炎症等都有可能使垂体催乳素分泌增加,从而引起高催乳素血症。一些垂体疾病(如炎症等)若损伤垂体柄则可使下丘脑转运到垂体催乳素细胞的多巴胺减少而引起高催乳素血症。某些非PRL性垂体肿瘤如GH瘤、ACTH瘤等可压迫垂体柄而引起高PRL血症。TRH具有很强的刺激催乳素分泌的作用,而甲状腺激素则能轻度地抑制催乳素细胞对TRH的反应,故原发性甲减时可出现高催乳素血症。30%~80%的终末期肾衰病人有轻至中度的高催乳素血症,原因可能是这些病人的多巴胺代谢加快。肝硬化时可因神经递质的代谢异常而产生高催乳素血症。一些胸部和乳房疾病如胸腔手术、胸部带状疱疹、乳腺炎等也可引起高催乳素血症。一些非内分泌腺肿瘤如支气管癌也可分泌催乳素,产生高催乳素血症,不过极为罕见。

11 高催乳素血症的临床表现

11.1 一般表现

(1)月经失调:在育龄妇女,高催乳素性性腺功能减退主要表现为月经减少甚至闭经,但也可表现为月经过多或月经正常伴不育。原发性闭经占4%,继发性闭经占89%,月经稀发、月经过少占7%,功能失调性出血和黄体功能不全占23%~77%。

(2)溢乳典型闭经-溢乳综合-溢乳综合征在非肿瘤型高催乳素血血症中发生率为20.84%,是另一常见症状,见于30%~80%的女性患者。肿瘤型中为70.6%,单纯溢乳为63%~83.5%。患者乳房多发育良好,这与自然绝经者的乳房萎陷形成鲜明对比。自发性溢乳不多见,一般需挤压乳房乳头方可见乳汁流出。血催乳素水平过高者反而不出现溢乳,原因可能是过高的催乳素强烈抑制了性腺的功能,使雌激素水平显著降低。本症患者为真性溢乳,两侧乳头均有液体流出,为乳状或浑浊的白色液体,内含丰富的酪蛋白、乳清蛋白乳糖,应与假性溢乳相鉴别。假性溢乳多由乳腺本身疾病所致,常为单侧性,自乳头流出的液体可为脓性、血性或清亮如水。

(3)不孕发生率70.7%,可为原发性或继发性不孕,与无排卵、黄体功能不全或黄素化不破裂卵泡综合征(LUFS)相关

(4)低雌激素血症和高雄激素血症:雌激素降低引起潮红、心悸自汗阴道干涩、性交痛、性欲减退等。部分女性高催乳素血症病人还有轻度的雄激素过多症状,如中度肥胖、多毛、痤疮、脂溢性皮炎等,但出现明显男性化的少见。一般认为,雄激素过多症状系催乳素作用于卵巢使其产生过多的脱氢表雄酮雄烯二酮所致。还有一些妇女出现情绪不稳定、抑郁、乳房不适、手足多汗

(5)视力视野变化:垂体肿瘤累及视神经交叉时,可引起视力减退,头痛、晕眩、偏盲和失明,以及脑神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害,眼底水肿和渗出。

(6)肢端肥大症:见于PRL-GH腺瘤时,黏液性水肿见于合并甲低时,部分病人存在Ⅱ型糖尿病骨质疏松症

(7)男性病人主要表现为性欲减退、阳萎,严重者可出现体毛脱落、睾丸萎缩、精子减少甚至无精症。约20%的男性患者有溢乳,多于挤压乳房时出现,自发性溢乳罕见。乳房可发育,但出现明显的女性化乳房者少见。

(8)高催乳素血症最突出的表现为性腺功能减退,乃催乳素水平升高所致,称为高催乳素性性腺功能减退(hyperprolactinemic hypogonadism)。女性病人可有性欲降低、性感缺失,治疗后随着催乳素水平的降低而缓解。催乳素主要在下丘脑水平影响性腺的功能,催乳素可刺激内源性阿片的产生,而阿片能强烈抑制GnRH的脉冲性释放,乃使LH分泌减少。阿片受体拮抗药纳洛酮能使高催乳素血症妇女的LH分泌正常并恢复正常的卵巢周期,可为佐证。如病程较长,垂体和性腺本身也会出现异常,长期的高催乳素血症可使性腺对促性腺激素的反应降低;GnRH的不足可使促性腺激素细胞萎缩而致LH分泌减少。

11.2 临床分型

(1)肿瘤型高催乳素血血症:占高催乳素血血症的71.61%,其中催乳素腺瘤占46%,微腺瘤占66%,巨腺瘤占34%,少数为催乳素-生长激素腺瘤和嫌染细胞瘤。多数垂体腺瘤PRL≥200ng/ml,部分垂体腺瘤可自然消退

(2)产后型高催乳素血血症:占高催乳素血血症的30%,发生于妊娠、分娩流产、引产后3年内。血浆催乳催乳素轻度升高,患者月经稀发、月经失调、溢乳、治疗预后较好。

(3)特发型高催乳素血血症:少见,多为精神创伤、应激因素相关,部分为极微小腺瘤。

(4)医源性高催乳素血血症由医源性因素或药物所引起,多为其他疾病(如甲状腺功能减退)所致,祛除病因后可自然恢复。

(5)潜在性高催乳素血血症(OHP)也称为隐匿型高催乳素血血症,或大/大大分子高催乳素血血症。该型患者血浆小分子型催乳素浓度正常,而血浆中大/大大分子(MW5万~10万)升高。该型临床特点包括:①发生率占所有高催乳素血血症的10%左右;②具有高催乳素血血症症状和体征;③平均催乳素水平为(61±66)µg/L(范围为20~663µg/L),部分患者(8.5%)可达到100µg/L;④催乳素水平保持相对稳定;⑤多巴胺激动药治疗有效;⑥应注意避免不必要的手术和放疗。

12 高催乳素血症的并发症

高催乳素血症还可引起明显的骨质疏松,原因可能为雌激素水平的下降,但也有人认为催乳素本身对骨密度也有负面影响。有的患者伴有乳腺小叶增生或巨乳。

13 实验室检查

13.1 下丘脑-垂体-卵巢轴生殖激素测定

FSH、LH降低,LH/FSH比值升高。如PRL≤100ng/ml多为功能性升高,PRL≥100ng/ml多为肿瘤性升高。肿瘤越大,PRL越高,如肿瘤直径≤5mm,PRL为(171±38)ng/ml;肿瘤直径5~10mm,PRL为(206±29)ng/ml;肿瘤直径≥10mm,PRL多为(485±158)ng/ml。巨大腺瘤出血坏死时血浆PRL可不升高。

13.2 甲状腺、肾上腺和胰腺功能检查

高催乳素血血症合并甲低时TSH升高、T3T4、PBI降低。高催乳素血血症合并库欣病和男性化症候时睾酮(T)、雄烯二酮(△4dione)、二氢睾酮(DHT)、脱氢表雄酮(DHEA)、17酮类固醇(17KS)和血浆皮质皮质皮质醇升高。高催乳素血血症合并糖尿病和肢端肥大症时,应测定血浆胰岛胰岛素、血糖胰高血糖素和进行糖耐量试验。

13.3 催乳素兴奋试验

(1)促甲状腺激素释放激释放激素(TRH)试验:正常妇女1次静注TRH 100~400pg,15~30min PRL较注药前升高5~10倍、TSH。升高2倍。垂体肿瘤时不升高。

(2)氯丙嗪试验:氯丙嗪通过受体机制,抑制去甲肾上腺上腺上腺素重吸收和多巴胺功能,促进PRL分泌。正常妇女,肌内注射氯丙嗪25~50mg后,60~90min血液PRL较注药前升高1~2倍,持续3h。垂体肿瘤时不升高。

(3)甲氧氯普氯普胺试验:甲氧氯普氯普胺促进PRL生成和释放。正常妇女,静脉注射10mg后30~60min,PRL较注药前升高3倍以上。垂体肿瘤时不升高。

13.4 催乳素抑制试验

(1)左旋多巴试验:左旋多巴为多巴胺前体物质,通过脱羧酶作用转化为多巴胺,抑制PRL生成和分泌。正常妇女口服500mg后2~3h,PRL明显降低。垂体肿瘤时不降低。

(2)溴隐亭试验:左旋多巴为多巴胺受体激动药,抑制PRL生成和释放。正常妇女口服2.5~5mg后2~4h,PRL降低50%以上,持续20~30h。功能性高催乳素血血症和催乳素腺瘤时服药后催乳素明显降低,而GH、ACTH降低,而GH、ACTH降低不明显。

14 辅助检查

14.1 蝶鞍断层(CT)检查

正常妇女蝶鞍前后径<17mm,深度<13mm、面积<130mm2、容积<1100mm3。若出现如下影像应作CT:①风船状扩大;②双鞍底或重缘;③鞍内高/低密度区或不均质;④平皿变形;⑤鞍上钙化灶;⑥前后床突骨质疏松;⑦鞍内空泡样变;⑧骨质破坏。

14.2 磁共振(MRI)、海绵窦造影、气脑造影和脑血管造影

可确定肿瘤部位和大小,并有助于与其他颅内病变鉴别。由于CT诊断假阳性假阴性率为20%,准确率仅为61%,因此推荐MRI确诊。

14.3 眼科检查

包括视力、视野、眼压眼底检查,以确定有无颅内肿瘤压迫征象(双颞侧视野偏盲、视力减退、失明、恶心呕吐和头痛等)。

15 诊断

高催乳素血症根据血清学检查催乳素持续异常升高,同时出现溢乳、闭经及月经紊乱、不育、头痛、眼花、视觉障碍及性功能改变等临床表现,可诊断高催乳素血症。诊断时应注意某些生理状态如妊娠、哺乳、夜间睡眠、长期刺激乳头乳房、性交、过饱或饥饿、运动和精神应激等,催乳素会有轻度升高。因此,临床测定催乳素时应避免生理性影响,在上午9~12时取血测定较为合理。诊断高催乳激素血症后必须根需要做必要的辅助检查,以进一步明确发病原因及病变程度,便于治疗。在包括MRI或CT等各种检查后未能明确催乳素异常增高的原因的患者可诊断为特发性高催乳素血症。

16 鉴别诊断

16.1 催乳素正常的溢乳症

有些妇女有溢乳但血催乳素水平正常,称为催乳素正常的溢乳症(normoprolactinaemic lactorrhea)。催乳素正常的溢乳症并不少见,据国外资料显示:女性溢乳症中28%~55%血催乳素水平正常。催乳素正常的溢乳症好发于育龄妇女,较少出现月经紊乱(约1/3)。一些病人的溢乳与正常的妊娠、哺乳有关,这些妇女停止正常的哺乳后仍有乳汁分泌,并维持很长时间。另有一些则与口服避孕药有关,有些则原因不明。目前对催乳素正常的溢乳症的产生机制尚不很清楚,曾有人认为患者体内存在一种变异的催乳素,它具有正常的生物活性但不能为通常的放射免疫法测得,故病人有溢乳但血催乳素水平正常;也有人认为可能系体内其他具有催乳活性的激素(如hGH)水平升高所致。但上述观点迄今没有得到证实,目前,多数学者认为系患者对催乳素的敏感性增加所致。至于机体对催乳素敏感性增加的原因尚不清楚,可能与催乳素受体水平增加有关。Johnston等认为,正常女性在妊娠和哺乳期催乳素受体水平有生理性的升高,停止哺乳后血PRL和乳腺催乳素受体水平都恢复到正常,但少数病人因某种缺陷使得停止哺乳后催乳素受体仍维持于高水平,故血催乳素水平虽然正常但仍有溢乳(口服避孕药所致者的形成机制与此相似)。有人使用小剂量的溴隐亭(虽然血催乳素水平正常),使血催乳素水平降至正常低限,溢乳症状可得改善,亦支持这种观点。

催乳素正常的溢乳症的特点是催乳素的分泌正常,患者不仅基础催乳素水平正常,对低血糖和TRH的反应亦正常,借此可与高高催乳素血症所致溢乳症鉴别。

16.2 高催乳素血症病因的鉴别

在确定存在高催乳素血症后,应进一步作出病因诊断。首先应详细询问病史,以判明高催乳素血症是否因药物引起。其次应测定肝、肾功能,以确定高催乳素血症是否因肝硬化或肾衰引起。TSH、T3、T4的测定是必要的,如TSH、T3、T4均显著升高,可能为垂体TSH瘤引起的高催乳素血症;如TSH升高而T3、T4降低,可能为原发性甲减引起的高催乳素血症。同时应测定血GH、ACTH及皮质醇水平,以明确是否存在GH瘤和ACTH瘤,因为它们都可引起高催乳素血症。FSH/LH和α亚单位的测定有助于促性腺激素瘤和无功能垂体腺瘤的诊断,这对鉴别高PRL血症的原因也有价值。

垂体CT、MRI检查及血催乳素测定对病因诊断具有重要意义。一般来说,如CT、MRI有阳性发现,血PRL水平超过9.1nmol/L(200ng/ml),则PRL瘤的诊断可以确立。血催乳素水平与肿瘤大小密切相关,大腺瘤血催乳素水平多在11.38nmol/L(250ng/ml)以上,而微腺瘤则多在9.1nmol/L(200ng/ml)以下。如血PRL水平仅轻至中度升高(低于9.1nmol/L)而CT、MRI显示有大腺瘤,则此肿瘤往往并非真正的催乳素瘤,属于所谓假性催乳素瘤。

近年,有人用11C标记的多巴胺D2受体拮抗剂甲基螺哌隆和雷氯必利作PET显像,不仅具有诊断意义,而且可预测多巴胺受体激动剂的疗效。一般来说,可显像者对多巴胺受体激动剂反应良好。

17 高催乳素血症的治疗

17.1 抗催乳素药物

催乳素瘤的内科治疗在所有垂体腺瘤中是最成功的。近30年的临床实践表明,多巴胺受体激动药不仅可有效地控制高催乳素血症,而且能使瘤体缩小,并消除神经眼科症状。因此,以多巴胺受体激动药为代表的内科治疗现已成为催乳素瘤的首选治疗方法

抗催乳素包括溴隐亭、长效溴隐亭、硫丙麦角林卡麦角林、特麦角脲甲麦角林、喹那角林(诺果宁)和麦角乙脲

17.1.1 (1)溴隐亭疗法

溴隐亭为半合成麦角碱衍生物,多巴胺受体激动药。澳隐亭通过增强多巴胺受体功能,促进下丘脑PRI-IH生成和分泌,抑制垂体PRI生成。溴隐亭也直接抑制垂体肿瘤生长,抑制垂体PRI、GH、TSH和ACTH分泌。

溴隐亭疗法适用于各种类型高催乳素血血症,也是治疗垂体腺瘤首选药物。口服剂量为2.5~5.0mg/d。溴隐亭口服后1~3h,血药浓度达到高峰,抑制催乳素分泌作用维持14h。1次口服溴隐亭2.5mg,约90%患者催乳素降低,1/3患者催乳素降至正常。不能耐受口服者可采用阴道用药。

溴隐亭治疗的目的是抑制溢乳、恢复月经、促进排卵和妊娠。非肿瘤型高催乳素血血症平均治疗时间为12个月,肿瘤性高催乳素血血症,溴隐亭平均治疗时间为47个月。单因素和多因素分析发现,治疗效果与年龄、性别、溴隐亭开始剂量、治疗时间长短、肿瘤大小、治疗期间妊娠、以前放疗之间存在相关性。

肿瘤性高催乳素血血症溴隐亭治疗后,80%~90%垂体微腺瘤缩小,10%~20%永久性消退,多出现于治疗开始的前几周内。停用溴隐亭后,肿瘤复发率为35%。虽无证据表明溴隐亭有致畸作用,也不影响妊娠转归,但治疗期间一旦妊娠应停止治疗。

溴隐亭治疗1年,11%微腺瘤妇女,催乳素和月经功能永久性恢复正常。治疗2年,垂体肿瘤的永久性消退率为22%。虽然大剂量溴隐亭(10mg/d)疗效优于低剂量,但副反应率较高难以耐受。溴隐亭(5~12.5mg/d)可引起50%垂体巨腺瘤缩小,其中2/3发生治疗前6周内,1/3于治疗6个月后才缩小。溴隐亭治疗的排卵率、妊娠率、剂量和疗效详见抗催乳素节。

溴隐亭是目前最常用的多巴胺受体激动药。溴隐亭通过作用于催乳素瘤细胞的D2受体使腺苷酸环化酶活性降低,胞内cAMP和Ca;下降,从而抑制催乳素基因转录翻译,导致垂体催乳素。释放减少。溴隐亭不仅能抑制催乳素的分泌,还抑制催乳素瘤细胞的增殖。

溴隐亭口服吸收率25%~30%,血药浓度与口服剂量成正比。溴隐亭的首过效应极为显著,经肠道吸收药量的93.6%被肝脏代谢,余下的进入体循环。溴隐亭口服后3h血药浓度达到高峰,7h后浓度逐渐降低,至11~14h后血药浓度已不可测出。溴隐亭在全身各个器官均有分布,其中以肝脏、肺、肾脏和垂体浓度最高。在同一个体,溴隐亭的作用与血药浓度平行,不过在血药浓度低于检测限后其作用仍可维持一段时间。于不同个体,溴隐亭的作用与血药浓度并不一定平行,提示不同个体对溴隐亭的敏感性可能不同。研究显示,单剂2.5mg的溴隐亭可在5h内使微腺瘤病人的血P催乳素降至接近正常的水平,这一作用可维持14h以上。溴隐亭对催乳素大腺瘤也有很好的疗效,但降低血催乳素的速度则不及微腺瘤那样快。

溴隐亭还可缩小催乳素瘤的体积。Molitch对112例以溴隐亭治疗的催乳素大腺瘤作了总结,结果显示:18.7%的病人瘤体无缩小,12.5%的病人瘤体缩小不足25%,28.6%的病人瘤体缩小25%~50%,40.2%的病人瘤体缩小超过50%。一般来说,血催乳素水平的降低总是先于肿瘤体积的缩小,而且血催乳素不能降低的病人肿瘤通常也不会缩小。不过,肿瘤缩小的程度与高催乳素血症改善程度之间可不平行。有些病人肿瘤只有中等程度的缩小但血催乳素水平可降至正常,另一些病人肿瘤几乎完全消失但仍有高催乳素血症(尽管血催乳素水平已明显降低)。随着肿瘤的缩小,病人的神经眼科症状亦逐渐改善,80%~90%的病人视野有改善。视野改善一般与肿瘤的缩小相平行,而且在影像学检查显示肿瘤缩小以前就可有视野改善。有些病人于肿瘤明显缩小后视野仍无改善,这可能是由于视交叉受压时间较长造成永久性损害之故,随后如果以手术治疗一般也不能改善视野。有些病人的瘤体迅速缩小,用药24~72h后视野即有改善,2周后影像学上即有肿瘤明显缩小的证据。另有些病人肿瘤的缩小则很慢,治疗6周肿瘤无明显变化,6个月后肿瘤才有缩小。多数病人于6周时肿瘤已有缩小,到6个月时一般有显著的缩小,此后如继续用药肿瘤还会继续缩小。肿瘤体积的缩小可改善垂体功能,如雌激素水平升高、月经恢复、甲状腺功能和肾上腺皮质功能恢复。

在血催乳素水平下降的同时病人的溢乳症状大多消失,且大多数病人恢复排卵,月经周期亦可恢复正常,病人的生育力随之恢复。对于不希望生育的妇女来说,这时应及时采取避孕措施。虽然口服避孕药因含有雌激素制剂而有促进催乳素瘤生长之虞,但临床实践表明,只要不撤除多巴胺受体激动剂并无大碍。国外有人对2000例经溴隐亭治疗后怀孕的妇女作了随访,结果表明溴隐亭治疗对孕妇和胎儿并无不良影响。但仍有学者主张,如病人怀孕则应停用多巴胺能药物。妊娠可促进催乳素瘤的生长,大腺瘤较微腺瘤更易受影响。如在妊娠过程中发现肿瘤有增大,应立即恢复治疗。也有人主张,在妊娠过程中可继续接受溴隐亭的治疗。溴隐亭对男性病人有同样的效果。随着疗效的出现,病人血催乳素水平下降,睾酮水平升高,性欲和性能力亦随之恢复。

溴隐亭的起始剂量一般为2.5mg,顿服(个别敏感者可从0.625mg/d开始);以后逐渐加大到2.5mg/次,3次/d。对于绝大多数病人来说,这一剂量已可达到治疗目的。但如上述剂量的效果不够满意,可逐渐加大剂量至20~30mg/d。在达到最大疗效后,溴隐亭的剂量可逐渐减小,至最小有效剂量后可长期维持。也有人认为,如病人的维持量低于2.5mg/d,可考虑停药。10%~20%的病人于停药后血催乳素能维持正常,其余的病人血催乳素水平重新升高,一部分病人的肿瘤再度增大。一般来说,停药后血催乳素水平升高较肿瘤增大更为常见,不过,二者都不会达到治疗前的水平。

溴隐亭的副作用主要有恶心和体位低血压,大多发生于起始治疗阶段,通过降低起始剂量(如起始用0.625mg/d)、缓慢增加剂量、将药物和食物混合服下等措施可降低上述不良反应的发生率。其他不良反应有头痛、疲倦、鼻塞、胃肠道不适、便秘幻觉等。乙醇可加重溴隐亭引起的呕心、腹部不适,故用药期间不宜饮酒。大多数病人于用药一段时间后上述不良反应逐渐减轻,但疗效并无降低。溴隐亭治疗可使肿瘤出现血管周围纤维化,肿瘤的质地变硬。纤维化一方面可使停药后的复发率降低,另一方面则给手术治疗带来困难。一般来说,溴隐亭治疗对微腺瘤的手术效果影响不大,但使大腺瘤的手术治愈率大为降低,而且术后的并发症增加。

溴隐亭的胃肠道副作用与给药方式有关。有人将溴隐亭片置入阴道内,发现也可有效地吸收。因此,对于口服不能耐受的妇女,可考虑阴道内给药。阴道内给药的血药浓度上升较慢,不过其峰值较口服更高,这可能因药物在阴道内吸收较慢且没有首过效应之故。阴道内给药药效可持续24h以上,因此,每天只需给药1次即可(剂量一般为2.5~5mg)。阴道内给药使胃肠道副作用大为减少,不过有些妇女有阴道烧灼感。近年还开发出溴隐亭的长效注射剂Parlodel LAR,单次肌内注射药效可维持2~6周,副作用较口服明显减少。

17.1.2 (2)卡麦角林

为长效、高效抗催乳素制剂,临床疗效和耐受性良好。卡麦角林与多巴胺受体D2有高度亲和力,直接抑制垂体催乳素分泌细胞,降低催乳素分泌。治疗剂量范围为0.25~1.0mg/周。先从小剂量0.25mg开始,每周2次,4周后改为1mg,每周2次。服药后2~3h,血药浓度到达高峰,血浆半衰期为65h。卡麦角林治疗后,80%患者催乳素降至正常,排卵率为72%,溢乳停止率90%。血浆催乳催乳素水平恢复正常6个月后逐渐停药。临床观察表明,卡麦角林疗效和耐受性均优于溴隐亭,是治疗高催乳素血血症首选、安全和有效的新一代药物。

卡麦角林明显地缩小垂体肿瘤甚至完全消失,可用于治疗对溴隐亭耐药的垂体巨大腺瘤。临床资料表明,虽然卡麦角林对妊娠无不良影响,但治疗过程中一旦恢复排卵,应于希望妊娠前一个月停止治疗。

17.1.3 (3)奎那角林(诺果宁)

是一种非麦角碱类多巴胺能激动药,是新一代特异、高效、长效抗PRL药物。血浆半衰期为22h。CV205~502作为强力多巴胺受体(D1、D2)激动药,在下丘脑-垂体轴PRL细胞水平,通过增强多巴胺受体功能,抑制PRL。生成、作用强而持久、耐受性良好、副反应轻微。大剂量时可出现头痛、头晕、恶心、呕吐等。对心、肺、肝、肾、血液功能无不良影响。病人对奎那角林耐受性良好,因不良反应停药几率为7%,优于溴隐亭。

奎那角林用于治疗对溴隐亭不能耐受、治疗无效和复发者,剂量范围为0.04~0.1mg/d,治疗作用与剂量相关,如口服0.04mg/d,PRL降低>50%,持续8h;口服0.06mg/d,PRL降低66%,持续24h,36h仍降低47%,睡眠PRL峰消失。奎那角林抑制TSH合成和释放,但不影响FSH、LH、T。和肾上腺轴功能。奎那角林增加GH-RH的释放,而抑制GH-IH释放,服药后血浆GH暂时性升高,但夜间GH仍正常。

奎那角林治疗应从小剂量开始,头3天每天0.025mg,后3天0.050mg/d,以后改为0.075mg/d,然后根据治疗反应调整剂量,在3个月达0.1mg/d。多数病人在治疗1个月后催乳素开始降低,病人耐受性良好。

奎那角林治疗后,垂体巨大腺瘤体积平均缩小324mm3(46%),微腺瘤缩小73mm3(57%),巨大腺瘤血浆催乳催乳素平均降低163μg/L(65%),微小腺瘤平均降低113μg/L(73%)。法国27个医学中心,107例观察发现,明显临床疗效多出现于治疗2年后。Schultz(2000)治疗观察发现(50例,剂量100μg/d,平均治疗31.6个月),催乳素恢复正常率,非肿瘤性高催乳素血血症为82%,微腺瘤为73%,巨腺瘤为67%。肿瘤体积缩小率,微腺瘤为55%,巨腺瘤为75%,视力改善或恢复正常。妊娠率为26%。Nobels(2000)发现,大剂量喹那角林并不能有效地抑制垂体非功能性肿瘤的生长,其作用可能与肿瘤存在多巴胺受体表达相关。

Di Sarno(2000)先应用喹那角林(0.075~0.6mg/d,12个月),后应用卡麦角林(0.5~1.5mg/次,每周2次,12个月)。催乳素恢复正常率,微腺瘤为100%,巨腺瘤为87.5%。肿瘤体积缩小率80%以上者,微腺瘤为21.7%,巨腺瘤为25%。所有患者在停用喹那角林后15~60天复又出现高催乳素血血症。两种药物的耐受性良好。喹那角林治疗的第1周部分患者可出现恶心和体位性低血压,但于治疗的第3周症状自然消失。

17.1.4 (4)硫丙麦角林

为新一代安全、价廉,耐受性良好的抗催乳素药物,是治疗垂体巨大腺瘤的首选药物,剂量为0.05~0.5mg/d。治疗12个月(3~36个月),PRL降低88%,垂体肿瘤缩小25%者86%,缩小50%以上者77%,缩小75%以上者45%,多数高催乳素血症患者视野恢复正常(Orrego,2000)。

17.2 促排卵治疗

适用于高催乳素血血症、无排卵性不孕、单纯溴隐亭治疗不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隐亭为主,配伍其他促排卵药物的综合疗法:

(1)溴隐亭-CC-hCG。

(2)溴隐亭-hMG-hCG。

(3)GnRH。脉冲疗法-溴隐亭等。综合疗法可以节省抗催乳素药物,缩短治疗周期并提高排卵率和妊娠率。

17.3 手术治疗

适用于巨腺瘤出现颅内压迫症状,溴隐亭治疗无效、巨大腺瘤、嫌染细胞瘤多种垂体激素分泌者。现行的经蝶显微手术,安全、方便、易行,疗效类似于溴隐亭疗法。手术前后配伍用溴隐亭可提高疗效。手术缺点是,垂体肿瘤无明显包膜、边界不清楚,手术不易彻底或损伤,引起脑脊液鼻腔瘘和术后垂体功能减退。值得注意的是,术前应用溴隐亭治疗虽可缩小肿瘤,但可引起肿瘤纤维化、硬化和周围组织粘连,不利于手术分离和切除,因此如确定手术、术前可暂不用药,术后再补充药物或放射治疗。

显微外科手术切除垂体催乳素腺瘤死亡率低于0.5%,术后暂时性糖尿病发生率为10%~40%,永久性糖尿病和医源性甲状腺功能减退低于2%。微腺瘤术后催乳素和排卵恢复正常几率为65%~85%,巨腺瘤则为20%~40%,视野恢复正常者占85%。

近20年来,垂体肿瘤的手术治疗取得了很大的成绩。催乳素微腺瘤的病人在经蝶显微手术后有60%~90%的病人血催乳素水平可降至正常,但大腺瘤的疗效则差得多,只有不到40%的病人血催乳素水平可降至正常。一般来说,肿瘤越大,术前催乳素水平越高,则手术效果越差。国外资料显示,术前血催乳素在0.91~11.38nmol/L(20~250ng/ml)者,术后催乳素降至正常者达86%;术前血催乳素>45.5nmol/L(1000ng/ml)者,术后催乳素降至正常者仅6%。手术治疗的复发率也相当高,微腺瘤术后5年的复发率10%~50%。大腺瘤则可高达90%。手术治疗的效果除与肿瘤大小及浸润情况有关外,与术者的经验有很大关系。因此,除非是一些治疗中心,手术不应作为首选。事实上,目前,催乳素瘤的手术对象主要是那些多巴胺激动药治疗失败的病人。

17.4 放射治疗

适用于下丘脑-垂体系统非功能性肿瘤,以及药物和手术治疗无效者。目前多采用先进的立体聚焦放射治疗方法包括:深部X线,γ,60Co,α粒子和质子射线,核素90Y,198Au垂体植入等。

由于多巴胺激动药的问世及经蝶手术的发展,放射治疗的重要性已有所下降。对于多巴胺激动药抵抗且有手术禁忌证者,可采用放射治疗。此外,放射治疗还可与多巴胺激动药及经蝶手术联合应用。放射治疗可有效地阻止催乳素瘤的生长,但降低血催乳素的效力较差。有人报道,28例催乳素瘤用常规放射治疗2~10年(平均4.2年),仅2例血催乳素降至正常。其效果较药物治疗和经蝶手术要差得多。放射治疗的另一不足是易于造成垂体功能减退。近年γ刀X刀的发展使放射治疗获得新的活力,这2种方法不仅疗效优于常规放射治疗,且垂体功能减退等放射损伤的发生率也明显下降,它们代表了未来放射治疗的方向。

18 预后

1.应用药物治疗的预后

(1)排卵率和妊娠率:国内54家医院1579例高催乳素血血症溴隐亭(2.5~10mg/d,1~12个月)治疗观察表明:月经重建率为95%(范围72%~100%),排卵率为73%(范围60%~100%),妊娠率为70%(范围32%~100%),多发生于治疗后6个月内。

Turkalj(1982)1410例垂体微腺瘤妊娠后,流产率为11%,异位妊娠率为0.7%,双胎率为1.8%,微小畸形率为2.5%,巨大畸形率为1%,与正常妊娠妇女相似。200例溴隐亭新生儿的随访未发现溴隐亭对婴幼儿发育有不良影响。

(2)对妊娠和胎儿的影响:因溴隐亭可穿过胎盘进入胎儿体内抑制胎儿垂体催乳素分泌,因此垂体腺瘤治疗妊娠后应停用溴隐亭,分娩后如出现肿瘤压迫症状(视野变化和头痛)可恢复溴隐亭治疗。Ruiz-Velasco andTolis(1984)2000例高催乳素血血症患者观察发现,溴隐亭治疗后妊娠足月分娩率为85%,流产率为11%,早产率为2%,多胎率为1.2%。妊娠后,85%患者催乳素恢复正常。产后血浆催乳催乳素高于分娩前者为3%,催乳素恢复正常者为13%,产后肿瘤无变化者为84%,改善者为9%,恶化者7%。产后开始哺乳对肿瘤无不利影响。

(3)妊娠转归:国内外82家医院2648例溴隐亭观察表明:流产率为10.9%(0%~32%),宫外孕率为0.3%(0%~1.1%),葡萄胎率为0.3%(0%~4.9%),早产率为1.9%(0%~11.8%),足月产率84.6%(0%~100%),先天畸形率0.9%(0%~11.8%),多胎妊娠率为1.2%(0.5%~17.6%)。

(4)产褥期变化:恢复至妊娠前水平者为83.3%(72%~91.4%),恢复正常者为13.3%(8.6%~20.0%),较产前明显升高者为3.3%(0%~8%),产后症状改善者为68%,无变化者为32%,产后蝶鞍无变化者为84.1%(44.4%~94.3%),症状改善者为9.1%(2.8%~33.3%),症状恶化者为6.8%(2.8%~22.2%)。

2.应用手术治疗的预后

垂体腺瘤手术预后与肿瘤大小,病理类型和手术彻底性相关。据Ciric(1997)3172例垂体肿瘤蝶窦显微手术随访发现,术后继发垂体前叶功能减退者为1.94%,尿崩症17.8%,脑脊液瘘3.9%,视神经损害1%,病死率0.9%。术后糖尿病发生率为10%~40%,永久性糖尿病和全垂体功能减退发生率≤2%。微腺瘤的月经恢复和排卵率为65%~85%,巨腺瘤为20%~40%。85%患者视野恢复正常。15%仍有视觉或视野缺损。微腺瘤手术治愈率为80%,巨腺瘤为30%,晚期复发率为20%。

垂体肿瘤显微手术切除后,催乳素水平均降低89.2%~96.4%,微腺瘤和巨腺瘤催乳素降低率分别为86%和64%,女性和男性分别为70%和69%。性功能改善率,女性和男性分别为82%和57%。女性和男性巨大腺瘤缩小率分别为45%±2%和52%±24%,微腺瘤分别为44%±31%和38%±29%。视野缺损消失率分别为61%和71%,两性治疗成功率相似。

3.对高催乳素血血症应注意对其长期随访,小部分患者甚至10~20年后出现垂体瘤,如不治疗,约7%的微腺瘤将发展为大腺瘤。

4.对特发性高催乳素血血症、催乳素轻微升高、月经规律、卵巢功能未受影响、无溢乳且未影响正常生活时,可不必治疗,但应定期复查,观察临床表现和催乳素的变化。

5.非催乳素瘤引起的高催乳素血症,如病因难以根除,药物治疗可改善或清除高催乳素血症。

19 高催乳素血症的预防

治疗原发性疾病(垂体肿瘤、甲状腺功能减退和库欣综合征);尽量避免不良精神刺激;减少或避免应用升高催乳素药物。

20 相关药品

多巴胺、吗啡、美沙酮、蛋氨酸、氟哌啶醇、氯丙嗪、苯丙胺、地西泮、促甲状腺激素、甲基多巴、利血平、维拉帕米、氧、甲氧氯普胺、匹莫齐特、氯硝西泮、硝西泮、组胺、舒必利、奋乃静、赛庚啶、纳洛酮、睾酮、高血糖素去甲肾上腺素肾上腺素、左旋多巴、溴隐亭、腺苷、喹高利特、利舒脲培高利特、甲麦角林、卡麦角林

21 相关检查

催乳素、胰岛素、雌激素、促甲状腺激素、促甲状腺激素释放激素单胺氧化酶、脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮、血浆皮质醇、胰高血糖素

治疗高催乳素血症的穴位


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    2019/10/23 11:02:20 | #0
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2019/10/23 11:02:21