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干燥综合征

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目录

1 拼音

gàn zào zōng hé zhēng

2 英文参考

Sjogren syndrome

3 概述

干燥综合征(Sjögren syndrome,SS)是一种侵犯外分泌腺体尤以侵犯唾液腺泪腺为主的慢性自身免疫性疾病。主要表现为口、眼干燥,也可有多器官、多系统损害。受累器官中有大量淋巴细胞浸润血清中多种自身抗体阳性

干燥综合征也称为自身免疫性外分泌腺病(autoimmune exocrine gland disease)、斯约格伦综合征口眼干燥关节炎综合征。常与其他风湿病或自身免疫性疾病重叠(图1)。早在1933年,瑞典眼科医生斯约格伦报道了19例干燥性角膜炎口干燥症类风湿关节炎的病例,并提出干燥综合征是一个系统性疾病。因此,在西方医学中称本病为Sjögren综合征。其后,各国学者也相继报道了相同的病例。干燥综合征分两类:①口、眼干燥等表现单独存在时为原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome,PSS);②口、眼干燥等表现与类风湿关节炎、系统性红斑狼疮多动脉炎皮肌炎等风湿病并存时,为继发性干燥综合征(secondary Sjögten’s syndrome)。此处仅叙述PSS(简称SS)。

4 疾病名称

干燥综合征

5 英文名称

Sjogren syndrome

6 干燥综合征的别名

autoimmune exocrine gland disease;exocrinopathy;干燥综合症;口眼干燥关节炎综合征;舍格伦综合征;斯约格伦综合征;自身免疫性外分泌腺病;Gougerot-Houwe syndrome;Gougerot-Mikulicz-Sjogren syndrome;Sjogren's disease;Sjogren氏综合征古-豪二氏综合征古-米-斯三氏综合征自身免疫性外分泌腺体病;keratoconjunctivitis sicca;Sjouml gren综合征干燥性角结膜炎

7 ICD号:H04.1

7.1 分类

眼科 > 泪器病 > 泪腺疾病 > 泪腺炎症

8 ICD号:M35.0

8.1 分类

风湿科 > 弥漫性结缔组织病 > 血管炎血管

皮肤科 > 结缔组织病及有关免疫性疾病

9 ICD号:N16.4*

9.1 分类

肾内科 > 继发性肾脏疾病 > 自身免疫性疾病及结缔组织疾病的肾损

10 流行病学

干燥综合征发病率高,在自然人群中的患病率不详,有报告人群患病率为0.4%~0.7%。干燥综合征90%为女性,发病年龄在30~40岁。国外材料在老年人群中干燥综合征患病率为3%~4%,美国血库血抗SSB抗体阳性占1/1000,而被认为是仅次于类风湿关节炎的常见风湿病。

国内1993年流行病学调查干燥综合征患病率为0.33%~0.77%,抗SSA、抗SSB抗体的阳性率为0.3%。说明我国干燥综合征的患病率不低于类风湿关节炎0.3%~0.4%的患病率。

干燥综合征的肾损害临床较为多见,占风湿性疾病肾损害的前3名,仅次于狼疮性肾炎,与系统性硬化症肾损相当。国外文献报道为20%~25%,国内报道为50%,也以女性多见。

11 病因

尚不清楚,有人认为干燥综合征为一自身免疫性疾病。原发性口眼干燥症HLA-B8-DRW3遗传表型有关,而伴类风湿性关节炎患者与HLA-DRW4相关,文献中有家族发病的报告。患者血清有抗巨细胞病毒IgM型抗体滴度增高山,有某些证据支持EB病毒在SS合并RA发病中起作用。一定周龄的NZB/NZW小鼠唾液腺导管有大量淋巴细胞浸润,并出现一系列自身免疫现象,认为这种小鼠存在一种原发的β细胞过度反应,为多克隆性质,直接针对多种自身与非自身抗原决定簇,产生多种自身抗体和免疫复合物,包括对抑制T细胞抗体的产生,使其功能缺陷,并延续β细胞的过度反应而发病。人类的SS可能有类似的发病机制。已证明人类SS患者小唾液腺中的小淋巴细胞灶,主要由β细胞与浆细胞组成,而较大病变主要中央由T细胞浸润组成,周边区为β细胞与浆细胞。T细胞中TH亚群占优势,病变早期是抗原识别与/或移行至病变区的β细胞与浆细胞引起的组织损伤。其机制可能是抗体依赖细胞介导的淋巴细胞毒反应或产生了细胞毒抗体,通过淋巴细胞趋化因子等使T细胞在病变积聚

11.1 遗传因素

(1)组织相容性抗原:近年来通过免疫遗传研究测定,某些主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)基因频率在干燥综合征患者中增高。人的MHC也称人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA),与干燥综合征相关的为HLA-DR3、HLA-B8。这种相关性可因种族的不同而不同。据报道在西欧白人干燥综合征中与HLA-B8、DR3、DRW52相关,在希腊则与HLA-DR5相关,在日本则与HLA-DR53相关,我国干燥综合征与HLA-DR8相关。男性患者则与DRW52相关。研究发现HLA基因与干燥综合征自身抗体的产生和临床表现也有相关性,如具有HLA-DR3、DQ1/DQ2的干燥综合征都具有高滴度的抗SSA、SSB抗体,临床症状较重,且都有血管炎的表现。这些均说明某些Ⅱ类HLA基因可能为干燥综合征易感性遗传标记,它们在干燥综合征的发病、临床表现与疾病持中都起了重要作用。然而在非干燥综合征的健康人群中有相当一部分人也具有HLA-DR3或DR8。因此,遗传的基础仅是干燥综合征病因之一,尚需同时有其他因素参与方能造成干燥综合征的发病。

(2)家族史:干燥综合征患者中有姐妹、母女同时患病者,这也提示了本病的病因中有遗传因素。

11.2 病毒

认为有多种病毒与干燥综合征发病及病情持续可能有关。如EB病毒、疱疹病毒6型、巨细胞病毒、逆转录病毒等。

(1)Epstein-Barr(EB)病毒:它是一种常见的感染人的疱疹病毒。有激活B细胞高度增殖的性能,表现为高球蛋白血症,可转变成B淋巴细胞肿瘤。在干燥综合征的患者的泪腺、唾液腺、肾小管上皮细胞内有EB病毒的早期抗原(EA)和DNA,说明在干燥综合征患者体内EB病毒处于活跃复制状态,它不断激活B细胞增殖、分化,使疾病缠绵延续;另有一些学者从正常人的唾液腺活检标本中也测到EB病毒的DNA,因此认为以EB病毒作为干燥综合征病因是值得怀疑的。

(2)逆转录病毒:属于逆转录病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染者可出现口干腮腺肿大等干燥综合征样症状,且30%的干燥综合征患者血清中测到了对HIV成分P24gag蛋白的抗体;在HTLV-1(人T淋巴细胞白血病病毒,为另一种逆转录病毒)感染者亦出现干燥综合征样症状,因此有人认为HIV感染可能是干燥综合征的病因。然而HIV患者虽有口、眼干燥,但血清中不具有抗SSA、SSB抗体,它们与HLA-DR3无关。另外,部分SLE患者血清中也出现抗P24抗体,故不能说明HIV或HTLV-1是干燥综合征的直接病因。

(3)丙型肝炎病毒:美国文献报道丙型肝炎病毒在干燥综合征中没有意义,除非伴随有混合性冷球蛋白血症或其他疾病,如膜增殖性肾炎。法国一份报道发现在原发性干燥综合征中,丙型肝炎病毒感染在10%左右,这些病毒可出现在唇唾液腺,从而认为丙型肝炎病毒感染是干燥综合征的病因之一。意大利学者认为丙型肝炎病毒在干燥综合征自身器官损伤方面没有作用,慢性丙性肝炎其淋巴细胞灶损伤形态与原发性干燥综合征不同。

11.3 性激素

干燥综合征患者体内雌激素水平升高,且干燥综合征患者大多数为女性,推测与雌激素升高相关。

12 发病机制

12.1 细胞免疫

12.1.1 (1)淋巴细胞

①外周血:淋巴细胞总数及T淋巴细胞CD4 和CD8 亚群的数目、比值在70%~80%的干燥综合征患者是正常,但它们的功能可能存在着异常。也有人报道显示CD8 是减低的。CD8 中有抑制功能的T细胞数目减少,造成B细胞大量增殖。CD5 B标记的淋巴细胞在于燥综合征中增高达30%~40%(正常人仅为15%~25%),这种细胞属分化不良或不完全成熟的细胞,它们自发分泌IgM-RF抗单链DNA抗体(抗SS-DNA抗体)。因此干燥综合征周围血中的T、B淋巴细胞存在着明显的分化、成熟及功能异常。

唇腺中:在唇小涎腺组织间质内可以见到大量淋巴细胞聚集成灶,其中以T细胞为主,T细胞中又以具有活化标记的4B4 /CD45RO 的T辅助细胞占优势。4B4 细胞是一种被活化后有辅助记忆功能的T细胞。唇腺中大部分的细胞和导管上皮细胞都表达了HLA-DR分子,进一步说明在干燥综合征唇腺组织内T、B细胞和导管上皮细胞均被活化。在干燥综合征的眼结膜的小泪腺组织中看到了完全相同的变化。

12.1.2 (2)自然杀伤细胞

自然杀伤细胞是一组体积极大的淋巴细胞。在干燥综合征外周血中自然杀伤细胞数目正常,但功能下降,在其外分泌腺体(唇腺)的单核细胞浸润病灶中缺乏这类细胞。

12.2 体液免疫

干燥综合征患者突出表现是高球蛋白血症和多种自身抗体,反映了其B淋巴细胞功能高度亢进和T淋巴细胞抑制功能的低下。

12.2.1 (1)高球蛋白血症(hyperglobulinemia)

95%患者的γ球蛋白都有不同程度的增高,大部分呈多克隆状。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高,其中以IgG增高最多见,IgM或IgA也不少见。也可呈单克隆性增高。少数患者尿中可以出现κ或λ链片段。干燥综合征的高球蛋白血症较其他结缔组织病如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎更为突出。同时在唇腺的局部组织中B淋巴细胞也具有合成大量免疫球蛋白的功能。

12.2.2 (2)自身抗体

由于B淋巴细胞多克隆的增殖,因此干燥综合征可产生多种自身抗体。

①抗SSA(Ro)抗体和抗SSB(La)抗体:它们与干燥综合征密切相关,也可出现在部分系统性红斑狼疮的患者,均属IgG型。抗SSA抗体识别的抗原为细胞浆内的小RNA(hy5RNA)相连的60kD和52kD的蛋白质成分。这两种蛋白都属于核糖核蛋白复合物。对52kD起作用的抗体80%来自干燥综合征血清,对60kD起作用的抗体往往来自SLE。约85%干燥综合征同时具有对52kD和60kD起反应的抗体。抗SSB抗体识别的为47kD蛋白,它和60kD、52kD蛋白是不同的细胞内成分。凡有抗SSB抗体者都同时有抗SSA抗体。这是因为SSB分子和SSA连接在一起。SSB的RNA可能和多种蛋白相连,包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白。抗SSA、SSB抗体对干燥综合征的诊断起了极大的作用。

类风湿因子(rheumatoid factor,RF):RF是具有和IgG-FC段相结合性能的自身抗体,它出现在干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫病。在干燥综合征中IgM-RF阳性率约占50%,低于RA(70%),高于SLE(30%)。在我们的干燥综合征病例中RF阳性率占90%以上。IgM-RF也可出现于一些肿瘤、感染等非风湿病。在此它只代表了人体免疫失调,而无特异性

③其他:抗心磷脂抗抗体ACA)(25%),抗线粒体抗体(20%),低滴度的抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)(10%),抗RNP抗体等。

④抗器官抗体:干燥综合征患者还可出现抗腮腺导管抗体、抗甲状腺抗体、抗胃体细胞抗体等。

12.2.3 (3)免疫复合物

大约80%的干燥综合征有循环免疫复合物,它们是有大量自身抗体和抗原结合形成并因网状内皮系统清除功能障碍所致。血清冷球蛋白出现,往往代表着有腺体外的损害。

12.2.4 (4)细胞因子

干燥综合征周围血淋巴细胞分泌的细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)和血清内各个细胞因子水平均无明显异常。另有学者报道了血清中IL-2和TNF-α的水平下降。唇腺上皮细胞及单个核细胞内有IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表达。提示细胞因子参与了干燥综合征局部、唇腺炎的发病过程。

12.2.5 (5)免疫功能异常

周围血中的T、B淋巴细胞存在着明显的分化、成熟、功能的异常。干燥综合征的动物模型胸腺的过早衰退,抑制性T淋巴细胞功能下降,而B淋巴细胞功能亢进出现多种自身抗体,产生免疫损害。人的干燥综合征可能有类似发病机制。

12.3 病理

干燥综合征的唾液腺、泪腺以及体内任何器官都可以受累。泪腺、腮腺和颔下腺等体内呈大量淋巴细胞浸润,以β细胞为主,重症病例β细胞浸润可似淋巴结的生发中心,腺体萎缩,导管的上皮细胞增殖形成上皮-肌上皮细胞鸟,腺管狭窄或扩张,后期被结缔组织替代。腺外的淋巴样浸润可累及肺、肾或骨骼肌等引起其功能障碍。

有两种主要病理改变:

12.3.1 (1)外分泌腺炎

在柱状上皮细胞组成的外分泌腺体间有大量淋巴细胞包括浆细胞及单核细胞的浸润,这种聚集的淋巴细胞浸润性病变是本病的特征性病理改变。它出现在唾液腺(包括唇、腭部的小涎腺)、泪腺(包括眼结膜的小泪腺)、肾间质、肺间质、消化道黏膜、肝汇管区、胆小管及淋巴结,最终导致局部导管和腺体的上皮细胞增生,继之退化、萎缩、破坏,以纤维组织代之,丧失其应有的功能。有人把唾液腺、泪腺以外组织中出现大量的淋巴细胞浸润称之为假性淋巴瘤(图1,2)。

12.3.2 (2)血管炎

冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫复合物沉积所致。是干燥综合征并发肾小球肾炎、周围和中枢神经系统病变、皮疹、雷诺现象的病理基础。

12.4 中医病因病机

干燥综合征并发恶性淋巴瘤比正常人群高,因此当淋巴细胞浸润较为突出而且细胞形态较为原始时,应注意恶性病变的可能。如果局部淋巴细胞结构出现了破坏,则说明它已转化为恶性淋巴瘤。

12.4.1 (1)病因

外燥内燥两种。干燥综合征以内燥为多。《内经》有云:“燥胜则干”。后人刘河间在《素问玄机原病式中指出:“诸涩枯涸,干燥皴揭,皆属于燥”。燥邪之致病最有季节性,秋分以后,燥金主事,人经夏月炎蒸,液为汗耗,脏腑枯涸,致使水竭津枯,易于感燥,或岁运正当燥金司天,亦易感邪,此为外燥;人身素体之阴液不足,或久病劳伤、术后、产后,阴精受损加之年高体弱或失治误治等,均可导致津伤液燥,诸窍失却濡养,而生内燥,阴虚液亏,精血不足,清窍失于濡润,病久瘀血络血脉不通,累及皮肤黏膜,肌肉关节,深至脏腑而成干燥综合征。

(1)先天不足:干燥综合征多有先天禀赋不足,阴精亏损;或素体阴虚,津液亏少;或久病劳伤均可导致阴津亏虚,清窍失养,而发为本病。女子体阴而用阳,40岁以上女子天癸渐竭,精血亏虚,阴液不足,多因阴虚内热伤津耗液,导致口眼清窍失养,经脉气血痹阻而多发干燥综合征。

(2)后天因素:或为情志所伤,劳倦过度;或为久病失养,精血内夺;或为年高之人天癸将竭;或为误治、失治,如误用汗、吐、下法;或过服辛温升散之剂;或亡血失精等,皆可导致阴液不足,正气耗损,而发为干燥综合征。

(3)六淫外邪:六淫中,风、暑、燥、火四邪称之为阳邪,阳热亢盛,则消灼津液;又风寒伤人能化热风热伤人能化燥,热则耗液,燥则伤津。病初起在经在表。络脉痹阻则关节肌肉疼痛,津液干涸则口眼干燥。病久入里必损及五脏六腑

12.4.2 (2)病机

燥从上降,肺金先受,故多肺家见症,见干咳胸满气逆或牵引胸臆作痛不能转侧,喘急呕吐鼻干唇燥,舌燥少津,咽干咽痛,皮肤皲裂寒热身痛等;肺主一身之气,感邪气滞则机关不利,肌肉关节尽痛,一身痛极;肺燥不能运布水精中宫水液难以四布,可外溢为关节肿;燥秉乾金肃杀之气,金火同宫,万物枯萎,故古人有“火就燥”之说,气分燥热化火,迫血故可见肌肤瘀斑瘀点。

干燥综合征的基本病机为素体虚弱,阴津亏虚。其病位在口、眼、鼻、咽等清窍可累及全身,与肺、脾、肝、肾密切相关,甚则可累及心、胃,以及皮肤黏膜、肌肉关节;性质属本虚标实,肺、脾、肝、肾阴虚为主,火热燥气为标。

干燥综合征既可初在口、眼等清窍,继而累及四肢肌肉关节筋骨,继则内舍脏腑;也可以首先出现肌肉关节症状及脏腑损害,而后出现口眼干燥征象。

13 干燥综合征的临床表现

干燥综合征以女性居多,约占90%,起病在40~60岁。起病多数呈隐袭和慢性进展,少数急和进展快。干燥综合征系一累及多系统的疾病。分为2个基本类型:

1.泪腺和涎腺慢性炎症:其分泌减少伴全身性结缔组织病,常为类风湿性关节炎,这种病变可在眼部病变5~10年后出现。

2.眼、口腔干燥综合征:泪腺病变伴早期或后期发生的自身免疫性疾病。患者可出现Raynaud现象、血管炎、紫癜、淋巴非典型性增生、高丙种球蛋白血症、红斑性狼疮硬皮病、皮肤炎、桥本甲状腺炎、肾小球性肾炎、Coombs阳性溶血性贫血,全身多器官抗体增多等。

13.1 干燥性角、结膜炎

病人常有眼内异物感、灼热感、眼痒、眼干,尤其在风吹、阅读或强光照射下上述症状加重,在光线柔和、稍事休息后症状减轻。早期,因泪液分泌功能部分下降,部分病人因眼部干燥、异物感的刺激而致流泪和泪液分泌较多。后期,泪液分泌功能严重下降,病人眼部干燥,异物感明显,随着病情发展,视物逐渐模糊、眼红、眼痛,晨起时睁眼困难,以后在异物刺激或情绪激动时,也不能产生泪液。

大约半数患者泪腺和涎腺肿大,泪腺发炎而受到破坏,由外界或精神因素刺激反射性泪液分泌减少,有“哭而无泪”之称。副泪腺因炎性浸润而分泌功能丧失。无泪液润滑结膜和角膜、结膜干燥,表现为眼睑轻度红肿,结膜充血水肿,角膜上皮脱落,有黏液卷曲丝或上皮带,角膜可发生溃疡

眼部检查早期显示角膜周围充血,有时可见泪腺肿大。角、结膜干燥,角膜前泪液膜的黏液带聚集,泪膜断裂快。角膜上皮水肿变扁平,发生退变,角膜上皮碎片部分脱落引起线状角膜炎。角膜上皮有黏液丝或上皮条,荧光素检查示角膜上皮弥漫性点状缺损,孟加拉玫瑰红染色(rose Bengal staining)示结膜和角膜均有染色区(染色区代表上皮细胞失去活性)。泪膜破裂时间(break up time, BUT)短于10s;Schirmer试验低于5min或10min。晚期角、结膜严重干燥,睑球粘连角膜新生血管形成,患眼完全缺乏泪液分泌,视力严重受损。可并发角膜内小血管形成,伴有云翳,继而形成溃疡。有时可因穿孔或引起虹膜睫状体炎、全眼球炎、眼球内积脓而失明(图4)。易并发细菌真菌和病毒感染。偶见有突眼为首发症状的。

13.2 口腔干燥

轻度病变常被病人忽视,较重时唾液少,食物刺激和咀嚼不能相应增加唾液分泌,舌红、干裂或溃疡,活动不便,舌系带底部无唾液积聚,咀嚼和吞咽困难龋齿齿龈炎常见,牙齿呈粉末状或小块破碎掉落,唇和口角干燥皲裂,有口臭。约半数病人反复发生腮肿大,重度时形成松鼠样脸,颔下腺亦可肿大。

病程早期病人常感唾液不足、口干或口中发粘,继之在进食时唾液缺少。味觉减退,舌及口角碎裂疼痛,咀嚼和吞咽困难等。夜间可因口干而致醒。由于病人口干而饮水过多,可表现类似尿崩症。食物黏附到干燥的口腔黏膜上,可发生口腔黏膜剥离及口腔出血,有时可发生白色念珠菌感染。由于唾液减少,易发生龋齿。口腔检查常发现舌系带周围唾液腺缺如,按摩唾液腺体亦不见分泌唾液(图5,6,7)。

13.3 腮腺肿大

不到1/3的病人可出现腮腺肿大,多数病人感觉局部轻度不适。腮腺质地坚硬,无触痛,但在继发感染时可有触痛。腮腺肿大以单纯口、眼干燥型居多。腮腺造影显示,几乎都有不同程度的腮腺腺管节段性扩张或狭窄。腮腺肿大可能是由于钙化或继发感染所致,易误诊为腮腺炎。腮腺肿大每次发作均可出现不同程度的发热,这可能是疾病本身急性发作或者由于继发感染所致(图8)。

13.4 耳鼻喉表现

随着病情发展,干燥性改变常可累及耳、鼻、喉部位分泌黏液的黏膜,因而引起鼻衄鼻腔干燥结痂、黏膜萎缩、嗅觉不灵、喉咙干燥疼痛不适、声音嘶哑。少数病人可发生鼻中隔穿孔,易误诊为韦格内(Wegener)肉芽肿。

13.5 关节表现

多数病人可有关节症状,表现为关节疼痛、肿胀,少数有关节腔积液,有时也可出现关节周围肌肉疼痛与肌肉萎缩。关节肿痛大多先于干燥症状出现数月甚至数年,也可先有口眼干燥,而在多年之后出现关节症状。

13.6 呼吸系统表现

喉、气管支气管可以发生淋巴细胞与浆细胞浸润,腺体萎缩,因而可引呼吸道黏膜萎缩,最后导致严重的干咳或者粘痰不易咳出。随着病情进展,往往可引起肺部反复感染、支气管扩张、弥漫性肺纤维化,有时还可发生胸腔积液。即使单纯口眼干燥型,也常伴有纤维性肺泡炎。病情后期可发生肺动脉高压而导致肺心病

鼻粘膜腺体受侵引起鼻腔干燥,鼻痂形成,常有鼻衄和鼻中膈炎,欧氏管堵塞可发生浆液性中耳炎传导性耳聋咽喉干燥,有声音嘶哑,痰液稠粘,并发气管炎、支气管炎、胸膜炎、间质性肺炎肺不张,临床无明显肺部病变的的患者可有限制性换气障碍和气体弥漫功能下降。

13.7 消化道表现

除口腔症状外,重症病人由于环状软骨后食管狭窄和食管黏膜干燥,食管蠕动障碍,可出现吞咽困难。个别病人可发生食管炎、慢性萎缩性胃炎恶性贫血慢性胰腺炎等。约10%的病人可发生自身免疫性肝炎、原发性胆汁淤滞性肝炎及隐匿性肝硬化

咽部和食管干燥可使吞咽困难,偶见环状软骨后食管狭窄,胃粘膜因腺淋巴细胞浸润增大,胃粘膜皱臂粗大胃酸分泌减少可形成鹅卵石样假癌;伴萎缩性胃炎的发病率可高达70.5%,小肠吸收功能可受损对胃泌素和促胰酶素的反应有障碍,提示亚临床型胰腺炎较常见。肝脾肿大占1/5病例。

13.8 泌尿系统表现

少数病人可发生肾小球肾炎和肾动脉炎荧光免疫检查可见肾小球基底膜有IgM和C3沉淀。系IgM和补体在肾小球沉积。

(1)干燥综合征小管间质性损害:

肾小管酸中毒:以远端肾小管酸中毒(RTA Ⅰ型)为多见,占20%~25%,其中部分表现为不完全性RTA,而近端肾小管酸中毒(RTAⅡ型)较少见。RTA时可合并肾钙化、肾结石尿路感染等。

②肾性尿崩:占50%,肾浓缩功能受损,有多尿、口渴等症状。

Fanconi综合征:较少见,患者可出现葡萄糖尿、氨基酸尿、低血钾及RTA。

④肾钙沉着症:与RTA、高尿钙等有关。

间质性肾炎:慢性间质性肾炎可出现轻度蛋白尿或镜下血尿,一般为小管性蛋白尿,24h尿蛋白定量大于0.5g者不足3%。也有发生急剧发展的急性间质性肾炎的报道。

(2)干燥综合征肾小球肾炎:除在慢性间质性肾炎基础上发生肾小球硬化外,干燥综合征肾损害很少累及肾小球,因此干燥综合征时发生肾小球明显受累时,首先应考虑继发性干燥综合征,如有报道50%伴有RA,5%~8%伴有原发性舍格伦综合征,5%伴有系统性红斑狼疮(SLE)。肾小球病变常发生于干燥综合征确诊后的一至数年内,有明显蛋白尿,常表现为大、中、小分子混合型蛋白尿,半数可发生肾病综合征。国内报道31例干燥综合征肾损害,8例以肾小球疾病为主,临床表现为肾病综合征5例,占16%,肾小球肾炎3例,占9.7%,部分伴镜下或肉眼血尿。荧光免疫检查可见肾小球基底膜有IgM和C3沉淀。

(3)肾功能损害:干燥综合征肾功能损害多呈良性进展,一般为轻度肾功能损害。有坏死性血管炎者可发生严重肾功能损害。急性间质性肾炎可发生急性肾功能衰竭。大部分患者内生肌酐清除率可长期稳定,只有少数病程冗长者出现慢性肾功能不全。个别患者起病时即有发热、急性小管间质性肾炎及进行性氮质血症,病情进展迅速者,短时间内即发生肾功能衰竭。

13.9 神经肌肉系统表现

个别病人可发生孤立性颅神经瘫痪,有时也可发生多发性颅神经及周围神经病变。近半数病人有神经衰弱。也有的病人可发生肌炎与重症肌无力等。

累及占2%左右,表现为肌痛,肌无力,由间质性肌炎造成,间质小血管周围有淋巴细胞和单核细胞浸润,也可出现绿发于肾小管酸中毒、低血力争上游造成的周期性麻痹

各水平的神经组织可受损,中枢神经累及为25%、周围神经为10%~43%。前者从脑膜到脑实质和各个部位的脊髓都可受累,周围神经的部位广泛,包括神经根、轴索、髓鞘、感觉和运动支均可累及;临床表现多样,包括精神障碍、抽搐、偏盲、失语、偏瘫截瘫共济失调等。机理为神经组织的炎症性血管病变导致缺血或失血改变或由于单核细胞浸润所致。

干燥综合征也可能引起周围神经病变,特别易损害感觉神经,如脑神经受累,导致三叉神经痛、损害味觉、嗅觉丧失、瞳孔不等大。三叉神经病变将加重干燥性结角膜炎,引起严重的角膜病变。

13.10 皮肤黏膜表现

干燥如鱼磷病样,有结节性红斑、紫癜,雷诺现象和皮肤溃疡;阴道粘膜亦可干燥和萎缩。

由于汗腺部分或完全萎缩,半数以上病人可有皮肤干燥、部分或完全性无汗,1/3的病人可出现外阴和阴道干燥,严重病人可有阴道灼热感或性交困难。妇科检查可见黏膜干燥,有时可出现红斑。生殖器干燥症往往与严重的口腔干燥症同时发生。约10%的病人可出现非血小板减少性紫癜,此乃高γ球蛋白血症所致。紫癜一般成批反复出现,呈圆形,粉红色,多见于下肢(图9,10)。

13.11 心血管系统改变

部分病人可出现心包炎心肌炎充血性心力衰竭等。

13.12 其他

部分病人可伴有系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎、多动脉炎、脉管炎、慢性淋巴细胞性甲状腺炎周期性发热等病的临床表现。另外,本病与系统性红斑狼疮一样。也易发生青霉素等多种药物过敏

局部或全身淋巴结可肿大。晚期可出现淋巴瘤。淋巴瘤分唾液腺内淋巴瘤和唾液腺外淋巴瘤。唾液腺外淋巴瘤多不累及泪腺和唾液腺。并发淋巴瘤时,唾液腺较前明显增大,其他部位淋巴结也明显增大,严重者可发生非血小板减少性紫癜,肝脾较前明显增大,神经病变或雷诺现象也较前加重。另外,还可合并瓦尔斯超姆(Walström)巨球蛋白血症、胸腺瘤、急性粒细胞白血病。若免疫电泳发现。IgM下降,临床上即使无淋巴瘤的特征,也应高度怀疑有恶变的可能,因恶变时或恶变前可出现IgM下降。

继发性干燥综合征伴同结缔组织病最常见的为类风湿性关节炎(35~55%)。其他有伴SLE、PSS、MCTD、结节性多动脉炎,桥本氏甲状腺炎原发性胆汁性肝硬化,慢性活动性肝炎等。

假性淋巴瘤  通常干燥综合征中淋巴细胞浸润仅限于唾液腺及泪腺,呈进行性口眼干燥的良性过程,尚有明显的腺外淋巴样细胞浸润,临床上表现淋巴肿大,有肺、肾、肝、脾、肌肉等累及,血象白细胞减少,γ球蛋白增高,巨球蛋白增高,组织病理示病变组织的浸润细胞呈多形性,为大小淋巴细胞、浆细胞和纲织细胞等,持续数年,病程良性,称假性淋巴瘤。这类病例其中有的可转变成恶性淋巴瘤,浸润细胞呈高度未分化,组织结构破坏,浸润超过包膜。恶性淋巴瘤的SS患者中的患病率较对照人群中显著增加。

14 干燥综合征的并发症

干燥综合征可发生腮腺或颌下腺肿大,角膜炎,视力下降甚至失明;可发生慢性支气管炎及间质性肺炎,萎缩性胃炎;肝脾肿大,慢性活动性肝炎,远端肾小管酸中毒和低钾性麻痹肾性糖尿病,尿崩症,肾病,肾小球肾炎等;紫癜,桥本甲状腺炎,雷诺现象;中枢神经受损引起癫痫,精神异常;还可并发淋巴瘤,关节炎,肌炎等。

15 实验室检查

15.1 血常规检查

轻度贫血(约25%),多为正细胞正色素性贫血;不同程度白细胞减少(30%);嗜酸性细胞或淋巴细胞增多(25%);轻度血小板降低。

15.2 生化学检查

(1)ESR增快(90%以上)。

(2)白蛋白及球蛋白增高(50%),主要为γ蛋白;少数有巨球蛋白或冷球蛋白血症。

(3)肾小球滤过功能轻度损害。

15.3 肾小管功能检查

(1)尿液不能酸化,尿pH≥6。

(2)尿钾、尿钙排泄增多,合并Fanconi综合征的患者可出现葡萄糖尿、氨基酸尿、低血钾及RTA。

(3)部分呈高氯性酸中毒可疑RTA者行氯化铵负荷实验。

(4)尿比重降低。镜下或肉眼可见血尿。

(5)血、尿β2-m增高。

15.4 免疫学检查

IgM、IgA和分泌型IgA升高,个别干燥综合征病人可发现有巨球蛋白和冷凝集素。由于血液中存有IgG及其复合物,故有时血液黏稠度增加。

50%~60%的干燥综合征病人抗SSA抗体和(或)抗SSB抗体阳性。半数以上病人类风湿因子阳性。约有33%的病人抗甲状腺抗平滑肌抗体阳性。凡是抗甲状腺抗体阳性的病人,都有抗胃壁细胞抗体阳性。约半数病人体内存在着抗唾液腺管抗体。约10%的病人狼疮细胞阳性。近年来又发现有对淋巴样细胞渗出液可溶性核酸抗原的沉淀抗体。结核菌素及二硝基氯苯皮肤试验、淋巴细胞转化试验,均提示细胞免疫机能低下。

15.5 玫瑰红或荧光素染色试验

1%玫瑰红或2%荧光素行角膜结膜染色,可显示出风湿病的重叠有溃疡。用裂隙灯检查可发现部分剥离的角膜上皮丝、角膜碎片或表浅性角膜基质浸润。

15.6 滤纸试验

此为检查泪液分泌减少最简单的一种方法。取35mm × 5mm滤纸一张。在其一端5mm处折成直角,将该端置于眼睑结膜囊内,5min后测定滤纸湿浸至折叠处的长度,正常人在15mm以上(图3)。

15.7 唾液流量测定

先在腮腺管开口处放一个小杯,再向舌边柠檬液数滴,5min后收集左右腮腺分泌液,少于0.5ml者为阳性;再咀嚼石蜡4g,并测定10min所分泌的唾液量,正常值为10~20ml,干燥综合征患者则减少。

较度正细胞正色素性贫血(25%),白细胞减少(6%~33%),嗜酸性粒细胞增多(5%~25%)亦可发生轻度血小板减少。血沉增快(80%~94%)。约有半数病例白蛋白减少和多株峰型球蛋白增高,主要在γ球蛋白部分,亦可有α和β球高蛋白增高。免疫球蛋白主要是IgG、IgM增高,约3/4病人类风湿因子阳性,常为IgM型;抗核抗体阳性(17%~68%),抗dsDNA抗体少见,巨球蛋白和冷球蛋白可阳性,有高粘综合征;抗甲状腺球蛋白和抗胃壁细胞抗体阳性(各30%),抗人球蛋白试验和抗线粒体抗体阳性(各10%);原发性干燥综合征中抗SS-A抗体阳性性率达70%~75%,抗SS-B抗体达48%~60%,而干燥综合征合并类风湿性关节炎分别为9%和3%,抗唾液腺导管上皮细胞抗体(ASDA)在原发性干燥综合征中25%阳性,而干燥综合征合并类风湿性关节炎达70%~80%,血清和唾液中β2微球蛋白增高(β2-M),血清浓度可作观察疾病活动指标。唾液中IgG含量增加,有高水平IgA和IgMRF。DIF示表皮基底层和基底层旁有IgG沉着。周围血T淋巴细胞减少,以Ts降低明显,Ia阳性T淋巴细胞群增加,淋巴细胞转化试验和活性花瓣形成试验低下。循环免疫复合物增高;CH50和C3增高或正常,发生血管炎时可降低。约2/3患者有网状内皮系统Fc受体功能缺陷,当SS的良性淋巴细胞增生转变为恶性淋巴瘤时,高γ球蛋白血症可变以为γ球蛋白血症,自身抗体滴度下降或阴转。

(一)泪腺功能检测

有Schirmer试验(用滤纸测定泪流量,以×35mm滤纸,在5mm处折弯,放入下结膜囊内,5'后观察泪液湿润滤纸长度,<10mm为低于正常);泪膜破碎时间(BUT试验,<10〃为不正常),角膜2%荧光素或1%刚果红或1%孟加拉玫瑰红活体染色(染色点<10个正常)。以上现代两项阳性符合干燥性角结膜炎。

(二)唾液腺检测

有唾液分泌量测定(含糖试验以蔗糖压成片,每片800mg,放在舌背中央,记录完全溶解所需时间,<30'正常;唾液流率测定:以中空导管相连的小吸盘,以负压吸附于单侧腮腺导管开口处,收集唾液分泌量,正常>0.5ml/min)。腮腺造影,以40%碘油造影,观察腺体形态,有否破坏与萎缩,造影剂在腮腺内停留时间,腮腺导管狭窄或扩张,腮腺同位素131碘或99m锝扫描,观察放射活性分布情况,其排泌和浓集有否迟缓或降低以了解分泌功能。从唇腭或鼻粘膜活检观察腺体病理改变,以上两项阳性符合干燥症。

(三)组织病理

16 辅助检查

16.1 X线检查

(1)腮腺造影:自腮腺导管注入40%碘化油2~3ml,可显示出主导管不规则扩张和狭窄,边缘不整齐,分支导管亦有不同程度的扩张,3~4级小腺管数目明显减少或消失。严重者显示腮腺体实质破坏,碘油潴留,腺泡呈点状、小球状或棉团样扩张。

(2)胸部摄片CT检查:肺部改变多种多样,有广泛网状、结节状或斑片状浸润病灶,以肺底部为著,肺门淋巴结肿大,有时可合并肺炎、胸膜炎或肺不张等(图4)。

(3)骨骼摄片:四肢小关节改变为骨质疏松

16.2 腮腺ECT检查

用放射性核素99m静脉注射后行腮腺正位扫描,观察其形态、大小。由于唾液能浓集99m锝,因而可同时收集唾液标本,测定其放射性计数,以反映唾液腺的功能。干燥综合征唾液腺功能低下(表1)。

16.3 组织活检

(1)唇腺活检见特征性的淋巴细胞浸润。

(2)肾组织活检见肾间质淋巴细胞和浆细胞浸润。

①舍格伦综合征肾脏受累的特征性病变为慢性间质性肾炎,间质浸润细胞主要是CD4 T淋巴细胞、浆细胞和组织细胞。光镜特点为细胞浸润为斑片状,肾脏损害程度呈多样化,可表现为肾小管性酸中毒、肾间质水肿和纤维化、肾小管萎缩、肾钙质沉着、肾动脉炎等。肾小球受累相对少见,常见于继发性舍格伦综合征患者。

②免疫荧光显微镜特点:免疫荧光染色结果各家报道不一,部分研究者认为肾间质和肾小球免疫荧光染色阴性,另一部分研究者报道肾小管间质有IgA、IgG、IgM、C3沉积。少数病人肾小球免疫荧光染色阳性,可以是仅沿毛细血管壁的IgA沉积,也可以是弥漫颗粒样IgA、IgG、IgM和C3的沉积。

③超微结构特点:大多数电镜研究发现患者肾间质、肾小球无电子致密物沉积,但是有肾小管基底膜、肾小球上皮下、肾小球系膜及内皮下电子致密物沉积的个案报道。

17 诊断

干燥综合征常隐袭发病,病程冗长,发展缓慢,早期诊断较为困难,诊断主要靠病史,对任何有口腔干燥、眼干燥、长期低热者应考虑到干燥综合征可能,并进行特殊检查,如Schirmer试验、泪膜破裂时间、角膜荧光染色、腮腺导管造影、唇黏膜活检等,血清学检查抗SS-A、抗SS-B抗体阳性有助干燥综合征诊断。如干燥综合征患者出现多饮、多尿、夜尿多、肾性糖尿、肾小管酸中毒、混合型蛋白尿、内生肌酐清除率下降等,则应考虑干燥综合征肾损害。对成年人原因不明的肾小管性酸中毒及肾性尿崩症及原因不明进行性肾功能损伤者均应注意检查有无干燥综合征。

1.国际文献中提出五个诊断标准如Copenhagen标准、Fox标准等,由于敏感性较差、目前很少采用,又如Manthorpe诊断标准(1981):①眼干燥症;②口干燥症;③另一结缔组织病。具备①和/或②及③者为继发性干燥综合征。该标准在试行过程中显得特异性较差工。

2.1992年董怡等提出诊断标准:①干燥性角结膜炎;②口干燥症;③血清中有下列一种抗体阳性者:抗SS-A、抗SS-B,ANA>1:20、RF>1:20具有上述3条,并除外其他结缔组织病和淋巴瘤,AIDS和GVH等疾病者可以确诊;只有上述二条并除外其他疾病者为可能病例,该标准的特异性和敏感性经临床试用结果相对较高。

3.日本的诊断标准:3项中有不明原因的干眼症状必须有2项满足。①当Schirmer-Ⅰ和van Bijsterveld score和(或)荧光素染色异常。②泪腺或涎腺病理活检。③病理性泪液图。不需自身抗体存在。

4.干燥综合征根据临床和实验室检查,可明确诊断。诊断原发性干燥综合征和标准至少有5个比较常用,其中发现欧洲的标准有较高的特异性差别(范围97.9%~100%)。患者主诉有明显的眼干燥异物感,角膜荧光素检查和孟加拉玫瑰红染色示角膜和结膜均有染色区;泪膜破裂时间常<5min或10min。若排除与全身结缔组织疾病关系时则为原发性,若同时伴有涎腺及类风湿性关节炎等临床表现则可以确诊为继发性干燥综合征。因干燥综合征是一种自身免疫性疾病,患者常有类风湿因子阳性,抗核抗体阳性,血沉增快以及IgA、IgG、IgM升高等。

按照干燥综合征诊断的欧洲标准,如下列6项中至少有4项阳性时,有93.5%敏感性(Sen)和94%特异性(Spe)。

(1)眼症状定义:下列3个问题至少1个阳性回答。

有否每天感到眼干>3个月?眼部是否常有砂粒感觉?有否用人工泪液3个月以上?

(2)口腔症状定义:下列3个问题至少1个阳性回答。

有否每天感到口干>3个月?有无持久或复发性涎腺肿胀?是否常常需要饮用液体帮助吞咽干燥食物?

(3)眼症状:眼受累客观证据,确定下列2项试验至少1项阳性结果。

Schirmer试验阳性:滤纸浸湿长度,正常为15mm/5min,<5mm/5min肯定不正常。

角膜染色试验阳性:滴孟加拉红、裂隙灯检查角膜,一侧>10着色点为不正常。

(4)病理组织学特征:唇活检示≥l灶性淋巴浸润4mm2,凡有≥50淋巴细胞聚集为一灶。

(5)涎腺受累:涎腺受累的客观依据,下列3个试验至少1项阳性。

涎腺闪烁扫描法:唾液腺闪烁显像异常,表现为:①显像时间延迟:正常口腔放射性(呈半月型)出现时间(TO)<10min,腮腺放射性高峰时间(Tp)=20~30min,口腔放射性>腮腺放射性时间(Top)=40min。②唾液腺放射性摄取量减少。③由唾液腺分泌到口腔的放射性强度降低。

腮腺扫描图:腮腺造影异常,表现为腮腺管不规则、狭窄或扩张,碘液淤积于腺体末端如葡萄状。

唾液流量减低:未经刺激唾液流量<0.05ml/min为减低。

(6)自身抗体:流动血清自身抗体至少1项存在。

对Ro/SS-A或La/SS-B抗原的抗体,抗核抗体,风湿因子。在除外淋巴瘤、HIV感染、结节病移植物抗宿主病后,符合其中至少4条者即可诊断干燥综合征。本病有时易被漏诊或误诊为其它结缔组织病,如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、系统性硬化症等自身免疫性疾病,故在诊断其它结缔组织疾病时应考虑干燥综合征的可能。

18 鉴别诊断

干燥综合征要注意与引起腮腺肿胀的疾病鉴别。

1.系统性红斑狼疮

虽然该病与干燥综合征的共同之处是两者均为自身免疫性风湿病,抗核抗体、抗RNP抗体、抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性,但通过检查抗dsDNA抗体、抗Sm抗体及临床表现不难鉴别。应注意60%的病人两病重叠。

2.类风湿关节炎

两病的共同特点是均可出现类风湿因子阳性,类风湿关节炎的关节病变是一种侵蚀性关节炎,与干燥综合征鉴别较易,但应注意有60%~70%类风湿关节炎病人与干燥综合征重叠。

3.肾小管酸中毒

对于不明原因的肾小管酸中毒,应高度警惕干燥综合征继发的可能。

4.流行性腮腺炎

多见于儿童,呈流行性,与感染源接触经2~3周潜伏期才发病,病情不反复。症状在1周左右减轻,有时也可伴有关节炎,关节炎也可在数周内减轻。

5.化脓性腮腺炎

多见于成人及糖尿病患者,在机体抵抗力下降时发病,大部分为一侧性,有发热、白细胞增加及局部明显的炎症表现。

6.腮腺恶性肿瘤

单侧性缓慢增大,如侵犯面神经,可引起面神经麻痹

7.慢性肉芽肿

由结核、结节病、霉菌引起的腮腺慢性肉芽肿,鉴别较困难,有时需依靠病原学及病理检查加以鉴别。

19 干燥综合征的治疗

19.1 西医治疗

干燥综合征的治疗要针对其临床的不同阶段,控制病情进展,避免或减少多系统损害。

19.1.1 (1)一般治疗

适当休息,保证充足的睡眠,避免过劳,戒烟酒,室内保持一定湿度,预防上呼吸道感染

19.1.2 (2)干燥性角膜炎的治疗

常用人工泪液类滴眼剂进行泪液替代,如甲基纤维素滴眼液,右旋糖酐7酐70/羟丙甲纤维素(泪然),玻璃酸钠(爱丽)等。用0.5%甲基纤维素滴眼以形成人工泪液,可以使约50%的患者缓解症状,防止眼部并发症。小牛血清提取物素高捷疗)、唯地息、维生素A棕榈酸酯/聚羧乙烯(诺沛)等凝胶也有补充治疗作用。自家血清和维生素A等也有所帮助。载用亲水性接触镜可减少泪液蒸发保存已减少的现存泪液。应用泪小点塞或作烧灼使泪小点封闭可减少泪液流失。对尚保存部分泪腺功能的患者,用电凝固法闭塞鼻泪管可使有限泪液聚积,缓解干燥症状。此外,颌下腺导管移植术也有一定疗效。若在病变早期,泪腺腺泡未完全破坏时可全身使用皮质类固醇环孢素等治疗。可的松眼膏有促使角膜溃疡穿孔的可能,应避免应用。

19.1.3 (3)口腔干燥的治疗

可用液体湿润口腔,缓解症状;口腔唾液减少易发生感染,常见念球菌感染,局部用制霉菌素。平时注意口腔卫生,定期作牙科检查,有助于防止或延缓龋齿发生。可服用溴己新必嗽平)16mg,3次/d,有刺激腮腺分泌作用,若腮腺唾液减少,可发生化脓性腮腺炎,及早应用抗生素。时常以枸橼酸溶液漱口以刺激唾液腺分泌功能及代替部分唾液,以2%甲基纤维素餐前涂抹口腔偶可改善症状。

19.1.4 (4)其他干燥症状的治疗

鼻腔干燥可用生理盐水滴鼻,不可用含油剂润滑剂,以免吸入引起类脂性肺炎,皮肤干燥一般不需治疗,出汗减少者,天热时应防止高热中暑

19.1.5 (5)全身治疗

可采用激素环磷酰胺免疫抑制剂;亦可试用免疫调节剂转移因子辅酶Q10左旋咪唑胸腺素等,但应注意药物利弊。在发生严重的功能改变及广泛的系统累及以及伴同其他结缔组织病时,可采用皮质类固醇、免疫抑制剂或雷公芚制剂,血浆转换治疗,可抑制腮腺肿大和改善外分泌功能。

A.激素:病情稳定者,无全身及肾功能损害症状时,应不用或慎用皮质激素类药物。合并各种结缔组织病者为激素应用的指征,当出现较严重的进展性肾功能损害或肾小球炎症改变时可用肾上腺皮质激素治疗,药物剂量应视病情轻重而定。出现肾病综合征时泼尼松的剂量为1mg/(kg·d)或以上,可单独用或与细胞毒类药物合用。小管间质病变伴短期内肾功能恶化者可使用较大剂量肾上腺皮质激素,也可使用甲泼尼龙大剂量(0.5~1.0g/d)冲击治疗,同时合并使用环磷酰胺冲击治疗。缓解后递减剂量,尽早撤除激素,如需要维持治疗以隔天为妥。

B.免疫抑制剂:常用的有环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤,CTX100~200mg/d(成人),硫唑嘌呤为100~200mg/d(成人)。缓解后如需要维持治疗,应选择最小维持剂量。治疗期间每周检查外周血象,如白细胞总数低于4.0×109/L或血小板低于100×109/L,应停药观察。干燥综合征用激素疗效不明显时可加用或改用免疫抑制剂。环磷酰胺治疗剂量为2~4mg/(kg·d),缓解后需维持治疗。可单独使用或单独使用皮质激素治疗,效果不佳时可两药联合使合用。肾功能迅速恶化的间质性肾炎也可用环磷酰胺冲击治疗。

C.免疫激活剂:干燥综合征可试用转移因子治疗,部分病例可缓解症状,但免疫学指标无变化且有发热反应,辅酶Q10每天5~10mg,肌内注射,部分病例可缓解症状。干燥综合征可试用胸腺素治疗,常用量5mg/次,隔天1次,肌内注射,3个月为一疗程,很少有毒性反应。虽有一定疗效,但要达到治疗作用,常需治疗2~3个月,甚至更长时间。对病情进展迅速病例,不能及时控制症状且有一定的副作用是其最大缺点。因此胸腺素对干燥综合征疗效有待观察。干燥综合征患者良性淋巴细胞增生如已转变为恶性淋巴瘤时,按淋巴瘤中西医结合治疗方案进行治疗。

D.适当服用维生素A、维生素B2片、维生素B6片、烟酸片

E.避免使用加重口腔干燥的药物,如利尿剂、抗胆碱能作用药物、抗高血压药物、抗抑郁药物。

F.ACTH开始剂量100mg/d,肌内注射,以后逐渐减量,其总剂量为4000mg。治疗时间共6个月。

G.物理疗法:超短波电疗法频谱治疗仪、离子导入。纠正酸中毒及电解质紊乱,对RTA者需长期补充碱性药物及电解质,积极控制尿路感染及肾结石形成。

H.肾替代治疗:当发生终末期肾功能衰竭时,可行腹膜透析及维持性血液透析。肾移植的时机、疗效及肾病的复发等目前尚无经验

19.2 中医治疗

19.2.1 (1)辨证论治

①燥邪犯肺

主症:口鼻干燥,干咳无痰或痰少黏稠,难以咳出,常伴有胸痛、发热、头痛等,舌红、苔薄黄而干,脉细数。

治法清肺润燥止咳

方药:清燥救肺汤加减。

桑叶10g,石膏20g,生甘草3g,人参须10g,火麻仁15g,阿胶15g,麦冬10g,枇杷叶10g,云苓15g,南北沙参各10g。

加减:兼有风热表证者,宜疏风润肺,方加桑杏汤

湿热蕴结

主症:双手发胀,近端指间关节和掌指红肿,胸闷纳差,渴不多饮,溲赤灼热,大便干或坚或黏腻不爽,舌质红,舌苔黄腻,脉滑数。

治法:清热利湿

方药:四妙散加减。

苍术9g,黄柏9g,川牛膝9g,生苡仁20g,忍冬藤15g,萆薢12g,土茯苓12g,赤芍15g,生甘草3g。

加减:伴有腮腺肿胀者,可加夏枯草15g,穿山甲12g;若关节红肿甚可加生石膏30g。

③燥热迫血

主症:双下肢皮疹隐隐,或连成片,色呈紫红,伴口干舌燥,甚则高热时作,舌红,舌苔薄白,脉细数。治法  清热凉血滋阴润燥

方药:四妙勇安汤加减。

元参15g,当归20g,金银花30g,生甘草15g,丹皮9g,沙参15g,石斛20g,麦冬15g。

气血瘀阻

主症:腮腺部酸胀,口干咽燥,眼干目涩头晕目眩,皮肤粗糙,色黯发斑,四肢关节疼痛不利,舌黯少津,或青紫有瘀点,脉细涩。

治法:行气活血化瘀。

方药:桃红四物汤加减。

桃仁15g,红花15g,牛膝10g,川芎15g,当归10g,生地15g,赤芍10g,穿山甲10g,甘草10g,桔梗10g。

加减:关节畸形,皮肤瘀斑且粗糙者,可加水蛭6g,蜇虫10g等。

⑤阴虚内热

主症:长期低热缠绵,头晕且痛,面赤耳鸣五心烦热腰酸足软,眼干酸涩,口干咽燥,大便干燥,舌红、少苔,或光剥,质干,脉细数。

治法:养阴清热生津润燥

方药:青蒿鳖甲汤加减。

生地12g,知母9g,青蒿12g,川石斛9g,天花粉12g,制鳖甲15g,丹皮9g,地骨皮9g,丝瓜络9g,生甘草6g。

加减:口干者加麦冬15g。多汗者加浮小麦30g。

肝肾阴虚

主症:头晕耳鸣,口干目涩,视物模糊,两胁隐痛爪甲枯萎,失眠盗汗腰膝酸软,肢体倦怠,舌红、苔少或无苔,脉沉弦或细数。

治法:滋补肝肾养阴生津。

方药:一贯煎合杞菊地黄汤加减。

菊花10g,生地10g,熟地10g,沙参15g,麦冬15g,首乌10g,白芍15g,丹皮9g,山萸肉15g,桑椹10g。

气阴两虚

主症:面色无华,气短自汗,动则气急,腰膝酸软,口干欲饮,大便干或溏,胃呆纳减,舌淡胖,舌边有齿印、尖红、少苔或苔白,或脉细数无力。

治法:益气健脾滋阴补肾。

方药:补肺汤生脉散六味地黄汤加减

生熟地各12g,炒党参15g,当归9g,黄芪12g,怀山药9g,白术9g,白芍9g,炙甘草6g,制首乌9g,五味子10g。

19.2.2 (2)综合治疗

中成药杞菊地黄口服液知柏地黄丸桑麻丸养胃冲剂大黄蜇虫丸、川贝枇杷膏

②单验方

雷公藤多甙片:每次10mg,3次/d,应注意复查肝功能,血象。(雷公藤及其制剂对干燥综合征及干燥综合征肾损害有效。中药养阴生津类与其他治法配合使用,可明显改善临床症状。常用药物有生地、麦冬、石斛、沙参、玉竹、天花粉、元参、首乌、土茯苓、紫草等。)

润燥六黄汤:生地、熟地、黄连黄芩、黄柏、当归、麦冬、天门冬玄参黄精

活血生津丸:知母、玉竹、川芎、赤白芍、丹参、红花、枸杞子、生熟地、石斛、莪术

三紫汤:紫草、紫竹根、紫丹参。健脾益气增液汤太子参、生芪、党参、云苓、天花粉、麦冬、甘草等。

食疗百合粥、菊花猪肝汤(《百病中医药膳疗法》)。

针灸疗法

A.发热:针刺肺俞大椎三阴交肾俞神门合谷等。发热较甚者加曲池行间,以毫针浅刺平补平泻法。

B.口眼干燥属肝肾阴虚:针刺肝俞、肾俞、百会内关阴陵泉

C.腮腺肿大:针刺中渚太冲阳陵泉

D.纳差:中脘脾俞胃俞、三阴交等穴。毫针浅刺,平补平泻法。

推拿治疗:

A.发热:点按大椎、曲池、三阴交、合谷,提拿肩井,拔十指关节,掐指甲根,再揉捏十指关节及指根部位,如此反复数遍。

B.纳差:取仰卧位,先揉上腹部,以鸠尾、中脘为重点,然后循序往下至少腹部,以脐周围天枢气海为重点,同时用指振法在中脘穴和掌振法在上腹部振动,再用摩法顺时针和逆时针方向各100次。再令患者俯卧位,沿脊柱两侧膀胱经用轻柔的滚法,重点在胸椎6~12椎两旁腧穴,然后在脾俞、肝俞、胃俞用较轻的手法按摩。

外治法

A.眼炎可用复方黄芩眼药水点眼

B.药浴:关节肿痛者用骨科洗药外洗。

C.皮肤干燥者外用润肤药水。

19.3 护理

19.3.1 (1)护理问题

①眼干:干燥性角结膜炎、泪腺分泌减少。眼内异物感、烧灼感,眼干眼角及眼眦分泌物增多,视物模糊,眼痛。

②口干:唾液腺分泌不足,致使唇、舌干裂,口腔和咽喉部烧灼感;咀嚼和吞咽困难,喜稀食,声音嘶哑;腮腺肿胀时不适或疼痛。

③其他外分泌腺受累:鼻咽干燥、咳嗽,皮肤干燥、瘙痒,阴道干燥、性交困难,胃肠道分泌消化液减少,消化不良,吸收不良。

④腺体外表现:关节痛,少畸形,红斑及双下肢紫癜样疹,肾小管酸中毒致低钾麻痹,少数病人尿崩症、氨基酸尿,淋巴结肿大疼痛,部分病人长期低热。

19.3.2 (2)护理目标

减轻局部干燥症状,减轻疼痛,减少痛苦,加强营养,提高机体抵抗力,提供精神支持。

19.3.3 (3)护理措施

①保持病室适宜温度、湿度,避免外感六淫之邪。

②饮食均衡有营养,避免辛辣油腻之品。若消化道症状较重,纳差者饮食应进高维生素、易消化的半流食,可口服维酶素及胰酶制剂。肾小管酸化功能障碍患者,应给予含钾高食物,如谷物、瘦肉类、鱼类、香蕉橘子蘑菇等。

③关心病人,宣教本病知识,树立信心,正确对待疾病,配合护理、治疗。

④保持口腔清洁,三餐后刷牙、漱口,减少龋齿发生,咀嚼口香糖,可刺激腺体分泌,忌烟酒,避免使用抗胆碱能药物。

⑤注意眼部清洁,减少感染机会,每天滴人工泪液或0.5%甲基纤维素2~3次,风天注意戴眼镜。鼻干燥者用生理盐水滴鼻,避免用油性滴鼻剂,避免吸入性肺炎的发生。

⑥皮肤干者忌用碱性皂液,用中性柔和皂液,擦涂润肤品。瘙痒严重者可外用中药制剂。阴道干燥者,应注意局部清洁,避免条件致病菌的感染。

⑦肾小管酸化功能障碍患者,应注意血电解质情况,密切观察病人,注意心脏情况,避免心律失常

⑧有呼吸道病变者,可予超声雾化吸入,可清洁气道,排出细小异物,防尘。

⑨有结节性红斑、双下肢皮疹患者应密切观察病人,注意神经系统血管炎的发生。

19.3.4 (4)出院指导

①制定个性化疗养方案,鼓励患者建立同疾病做斗争的信心。

②警惕腺体外器官系统损害,定期复诊。

19.4 康复

19.4.1 (1)目的及原则

总体来讲,干燥综合征的预后较好,无严重并发症者不影响病人预期寿命,但因症状会给病人带来不适,影响生活质量,所以康复的目的主要是针对一些症状,采用药物及物理方法,达到减轻症状、预防并发症的目的。

19.4.2 (2)方法

①低热:本症状常见于原发的干燥综合征,体温一般不超过38℃,病程缠绵,迁延日久,耗精伤气,表现出一定程度的体力、心理及工作能力的障碍,有必要进行康复治疗

A.调摄情志和娱乐康复法:病人有精神疲乏,烦躁焦虑,担心病情加重,因此有必要向病人讲解干燥综合征的知识,讲解发热的治疗过程及演变规律,消除患者顾虑,静心调养,振作精神,配合治疗。根据精神状态,可用不同的音乐,心情烦躁焦虑者,选用幽雅、恬静的音乐,精神疲乏委靡者,可选用激昂、奔放的乐曲。

B.健身康复法:根据体力情况,从室内散步开始,渐及室外,1~2次/d,活动量以舒适为度,勿感疲劳,以后根据体力恢复情况,可适当练习康复体操。

C.饮食康复法:可选用麦冬粥,银耳百合汤

D.药物康复法:阴虚发热证,宜滋阴清热,方选用青蒿鳖甲汤或清骨散治疗。前方是养阴与退热并重,后方以清退虚热为主,兼以滋阴透热。若肺胃阴伤,余热未净,兼见干咳少痰或干呕纳差者,宜用沙参麦冬汤;若见手足心热于手足背,神倦欲眠,脉虚细或结代,宜填补真阴,方选用加减复脉汤;若见心悸烦躁,手足颤动,神情呆钝,属余热夹痰,宜化痰去瘀通络,用三甲散加化痰通络之品;若发热兼手近端指间、掌指关节肿,属阴虚兼湿热,宜滋阴清热利湿兼顾,宜宣痹汤加滋阴透热之品。

E.针灸推拿康复法见“治疗”。

②食纳少:不欲饮食、纳差将会影响脾胃功能,有碍营养物质的吸收,故应积极调理。

A.调摄情志和娱乐康复法:情志活动和脾胃运化功能密切相关,可直接影响食欲,故应重视精神调摄,鼓励病人少忧愁少烦恼,保持心境愉快、开朗,用餐保持安定情绪,避免噪音。指导病人参加欢快的活动,欣赏愉快的音乐。

B.针灸推拿康复法:见“治疗”。

C.饮食康复法:可选用麦冬粥,荷叶粥

D.药物康复法:胃阴不足宜滋阴和胃,用五汁饮益胃汤胃热甚气逆欲吐应清热和胃,用竹叶石膏汤,若气阴两亏宜益气养阴用参麦汤,兼湿邪者用薛氏五味芦根饮

20 预后

干燥综合征病程缓慢,取决于病变的累及范围及伴有的其他疾病。预后相对较好,虽有多系统损害,但经恰当治疗多可以缓解。

对假性淋巴瘤的病例需密切观察其转归,发生恶性淋巴瘤者预后差。肾脏损害患者总体预后较好,即使发生肾功能衰竭者进展亦缓慢,但对肾间质淋巴浆细胞浸润严重者,应警惕淋巴瘤发生的可能,对合并其他风湿性疾病者应加强随访。

21 干燥综合征的预防

目前干燥综合征的病因尚不完全清楚,但与EB病毒感染有关,与遗传因素有关。积极防治EB病毒感染应对预防干燥综合征发生有积极意义。

1.致残分析

(1)约半数患者合并类风湿关节炎,主要侵犯膝、肘、双手近端指间关节及掌指关节,表现为疼痛无力,影响关节功能。

(2)20%~30%患者出现全身各系统血管炎,神经系统小血管炎可出现神经精神症状,癫痫样发作,偏瘫偏盲,共济失调。

(3)恶性淋巴瘤发病率明显升高,可致死。

2.个人预防

(1)一级预防

避免可能导致疾病的因素,如风暑燥火等;生活规律,劳逸结合;加强身体锻炼,提高免疫力;注意卫生,预防感染。

(2)二级预防

①早期诊断:干燥综合征为系统性疾病,可累及各个器官系统,临床表现多样化,而且起病隐匿,缓慢进展,不易早期诊断,中年女性如出现猖獗齿,反复腮腺肿大,眼睑反复化脓性感染,眼眦有脓性分泌物,非感染性器官损害,原因不明的肾小管酸中毒,慢性胰腺炎,高丙种球蛋白血症,应高度怀疑本病,进行自身抗体检查,眼及口腔有关的检查,有助于早期诊断。

②早期治疗:主要是代替及对症治疗,预防因口眼干燥而引起的继发性病变(详见前“治疗”部分)。

(3)三级预防

干燥综合征预后相对较好,虽有多系统损害,但经恰当治疗多可以缓解。但干燥综合征合并恶性淋巴瘤的几率较正常人高44倍,所以治疗及时与否对预后影响很大。应对诊断明确的患者,定期随访,若高丙种球蛋白血症转为正常或降低,类风湿因子由阳性转为阴性,可能预示淋巴瘤发生,应提高警惕,及时作相应检查,以求早诊断早治疗。

22 相关药品

1.泪腺炎症

磷脂、碘化油、人工泪液、右旋糖酐70、小牛血清提取物、维生素A、环孢素

2.血管炎与血管病

磷脂、多种氨基酸、青霉素、碘化油、人工泪液、胶原、可的松、溴己新、环磷酰胺、转移因子、左旋咪唑、泼尼松、硫唑嘌呤、维生素A、烟酸、人参、桔梗、生脉散、杞菊地黄口服液、知柏地黄丸、桑麻丸、大黄、黄芩、活血生津丸、丹参、胰酶

3.自身免疫性疾病及结缔组织疾病的肾损害

磷脂、葡萄糖、氯化铵、左旋咪唑、泼尼松、甲泼尼龙、环磷酰胺

4.结缔组织病及有关免疫性疾病

磷脂、碘化油、人工泪液、组胺阿托品、羟氯喹、氯喹、杞菊地黄丸生脉饮紫草油

23 相关检查

雌激素、抗单链DNA抗体、类风湿因子、抗心磷脂抗体、抗线粒体抗体、抗双链DNA抗体、抗RNP抗体、抗甲状腺抗体、循环免疫复合物、血清冷球蛋白、浆细胞、抗平滑肌抗体、抗胃壁细胞抗体、维生素A

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开放分类:疾病
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  • 评论总管
    2019/5/27 17:53:26 | #0
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本页最后修订于 2013年7月23日 星期二 10:41:31 (GMT+08:00)
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