复发性卵巢恶性肿瘤

疾病分类

妇产科

疾病概述

卵巢癌的发病率位居妇科肿瘤第三，但其死亡率却居第一。复发性卵巢恶性肿瘤的复发病因与遗传、内外环境、治疗方式等相关。

疾病描述

卵巢癌的发病率位居妇科肿瘤第三，但其死亡率却居第一。由于卵巢上皮性癌诊断时已为晚期，予以规范性治疗即行理想的肿瘤细胞减灭术并辅以铂类或紫杉醇的联合化疗，使部分卵巢癌患者的预后有了极大的改善。

症状体征

1.复发的部位 绝大多数是在腹、盆腔及阴道残端，少数转移到肝、肺、脑、骨等。

2.自觉症状 消瘦、食欲减少、腹胀、腹痛、排便异常等消化道症状，部分患者阴道出血。

3.腹膨胀，肠胀气，可扪及肿块，或有胸、腹腔积液，个别患者因肠道受侵,以便血就诊，盆腔检查最为重要。尤其是肛诊不能忽视，要仔细认真地检查盆腔情况，有增厚结节或肿块要详细描述，特别是缩瘤术病灶残存部位的重点检查。

4.复发卵巢癌的分型 卵巢癌复发人群的定义：为了临床研究设计的方便，以及客观评价不同单位的治疗疗效，建议将复发卵巢癌患者进行分类。

(1)复发性卵巢癌(可能对铂类敏感)：初次采用以铂类为基础的化疗并已获得经临床证实的缓解，停药超过6 个月才出现复发病灶，认为属于化疗敏感型患者。

(2)耐药性卵巢癌：初次化疗有效，但在完成化疗后，相对较短的时间即6个月之内出现复发，应考虑为铂类耐药。

(3)持续性卵巢癌：是指已经完成初次化疗并且明显缓解，但存在残余病灶的患者，譬如，CA125 升高、二探病理检查有镜下病灶、CT 检查异常、体格检查有阳性体征的病人。

(4)难治性卵巢癌：初次治疗达不到部分缓解，包括治疗中疾病稳定甚至不断进展的患者，约占20%。这类病人对二线治疗的缓解率可能是最低的。在众多研究和临床实践中，常常把耐药性、持续性、难治性病人归为一组，与铂类敏感的患者分开。

疾病病因

复发性卵巢恶性肿瘤的复发病因与遗传、内外环境、治疗方式等相关。影响卵巢癌复发的危险因素：

1.临床分期 早期癌五年生存率明显高于中、晚期癌，中、晚期患者1～2年内大部分复发。

2.病理类型 浆液性癌、透明细胞癌较黏液性癌更易复发。

3.细胞分级 细胞分级Ⅱ～Ⅲ级易复发，这可能与肿瘤细胞的分化程度决定细胞分裂速度、转移能力等有关。

4.残留病灶大小 缩瘤术后残留病灶超过2cm 直径易复发，且直接影响化疗的敏感性。

5.术后化疗方案 选择以非铂类为基础的化疗者。复发明显高于铂类化疗者。

6.身体一般状况较差、年龄偏大或有其他合并症者。

7.化疗耐药 近年来许多研究发现，卵巢组织中某些基因或抑癌基因的改变与复发有关，如p53 基因突变、多药耐药基因蛋白P-gp 的表达及C-erbB-2 研究表明，它的高水平表达预示着更早、更多的复发。

病理生理

卵巢恶性肿瘤的复发机制目前尚不明了，复发率仍较高。卵巢癌的复发是所有妇科肿瘤专家面临的严峻挑战。

诊断检查

诊断：对卵巢癌复发的诊断应该做到定性、定位和分型，以根据不同的情况进行个体化治疗。可根据临床表现、症状及以上检查予以诊断。

实验室检查：

1.肿瘤标志物检查 CA125 是卵巢上皮性肿瘤比较敏感的肿瘤标记物，特别强调动态观察有助于判断，复发初期CA125 升高不太显著，有的有些波动。

2.影像学检查 超声检查的价值不是很高，其准确性仅为60%左右，CT、MRI检查可以明确病灶位置、脏器受累情况及推测手术的可行性。正电子发射断层显像技术(PET)提示盆、腹腔内异常高代谢病灶，经病理证实全部为卵巢癌复发，其阳性预测值为100%，而同期CA125 的阳性预测值为88.9%，盆腹腔B 超和CT检查阳性预测值分别为11.1%和14.3%。因此PET 作为一种无创伤检查手段，成像清晰、定位准确，敏感性、特异性高，可能成为早期诊断和定位卵巢上皮性癌复发的重要方法，为再次治疗提供可靠的依据。

其他辅助检查：腹腔镜检查、组织病理学检查。

鉴别诊断

注意与其他病因所致的消化道、泌尿道及妇科症状相鉴别。

治疗方案

1.治疗目的 总的原则是姑息而不是为了治愈。尽管二次治疗铂类敏感的患者，可能观察到无疾病进展期与总的生存时间延长，耐药性卵巢癌患者对某些二线药物也能够产生暂时有意义的主观或客观缓解；但是，再次治疗并不具有真正的治愈价值。生存质量是再次治疗时最应该考虑的因素。

2.治疗方案的选择和制定 应根据患者既往治疗的反应性、完全缓解的时间间隔和是否符合临床试验的人选标准等因素，制定个体化治疗方案。首先必须了解初次手术情况、有无先期化疗、术后化疗、包括方案、途径、疗效与不良反应等，其中以停药与复发之间的时间间隔最为重要。间隔越长，再次治疗出现缓解的机会越大。时间间隔有助于制定二线的治疗方案，其时间长短可能就起到判定化疗敏感与否的替代性肿瘤标志物的作用，不容忽视。可以这样认为，有比较好的二线化疗方案的选择余地，才考虑能否再次手术。相当一部分晚期复发病例化疗敏感，停药超过6 个月尤其是2 年以上才复发的患者，半数以上对化疗有反应。尽管在以铂类为基础的化疗中，观察到药物耐药与敏感两者之间的差异，但是一般而言这些结果可外推到其他疗法。对大多数药物而言，耐药模式与药物作用的机制是有差别的，而且联合化疗的耐药并不意味着对方案中所有的药物均耐药。因此，相当比例的铂类耐药病人，有可能对单独使用紫杉醇或已证实对卵巢癌二线治疗有一定作用的药物起反应。

3.根据复发的类型制定治疗策略

(1)化疗敏感型卵巢癌：对铂类及紫杉醇等均可能保留一定的敏感性。一般认为，停铂类化疗的时间越长，再治疗缓解的可能性越大；初次治疗后无病生存超过2 年，重新治疗缓解的可能性最大。可选择与一线化疗相似的方案，包括顺铂、卡铂、紫杉醇等；也可选择目前明确有效的二线化疗药物；单药或多药联合应用。

(2)持续性卵巢癌：晚期卵巢上皮癌不理想的肿瘤细胞减灭术后残余灶较大，

治疗缓解的可能性也大，可认为是对化疗有潜在性反应的持续性卵巢癌；治疗的重点在于最大限度地延长无进展的时间间隔，可以继续使用已经产生疗效的药物，包括增加几个疗程的铂类、单用紫杉醇、紫杉醇联合用药或者选择已经证实为卵巢癌二线治疗中显效的药物，理想的疗程数尚未明了，能否改善长期的临床疗效也不清楚。理想的肿瘤细胞减灭术后残余灶较小，经系统化疗依然存在小病灶或者镜下病变，药物耐药的可能性大，重点应该在于发掘无交叉耐药性的治疗方案；可以考虑增加药物剂量强度，譬如，腹腔化疗与骨髓或者自身干细胞移植支持的大剂量静脉化疗，最大限度地延长缓解和无进展的时间间隔。

(3)耐药性/难治性卵巢癌：治疗相当棘手，预后很差。有限的资料提示，再次手术不能改善其生存率。总的原则是，应该接受可以耐受的单药治疗；或者鼓励参与临床试验，以期发掘并评价新的有效抗癌药物以及生物治疗方法；姑息放疗或支持疗法，尤其是对活动状态差的患者。铂类治疗中，疾病有进展或停药后较短的时间内复发，可考虑用紫杉醇等非铂类药物。复发性卵巢癌采用以铂类为基础的药物重新治疗也往往最终耐药，而且由于血液与非血液系统毒性累积以及每况愈下的一般状况，导致治疗更加困难。但是，对某些病例延长无铂类使用的时间，获得性耐药有可能部分逆转，为最终使用铂类治疗创造机会。在未出现剂量限制的毒性或临床证实的疾病进展之前，权衡患者总的生命质量和活动状态之后，继续原来方案的治疗也许是合理的。应该强调的是，选择作用机制不同和副作用较小的药物，在2～3 个疗程以后评价其缓解率。在可以接受的毒性反应层面上获得疾病稳定不变的疗效，应认为已经达到较为满意的临床目的了。

4.复发性卵巢癌的手术治疗 手术对复发性卵巢癌的治疗价值尚未确定，手术的指征和时机还存在一些争论。

5.放疗 部分患者的复发病灶位于盆腔或阴道残端，可考虑进行盆腔外照射和腔内照射，但腺癌对放射线的敏感性较差，仅能达到姑息的效果。

6.复发卵巢癌的二线化疗药物 对顺铂敏感的复发性卵巢癌给予以顺铂为基础的补救治疗方案作为二线治疗，取得了成功经验。

对耐铂类复发癌推荐的药物很多，紫杉醇(泰素)自20世纪80年代末成为铂类耐药患者的二线治疗药物，其单药治疗的有效率为24%～33%，因其独特的抗癌机制现已将紫杉醇(泰素)联合卡铂(铂尔定)作为一线治疗的金标准方案，使晚期卵巢癌患者降低了近30%的复发和死亡危险性。其他可推荐的药物如下：

(1)拓扑替康(和美新)：是继铂类和紫杉醇之后，研究最为广泛的治疗复发卵巢癌的药物。一项随机的三期临床试验表明，接受过以铂类为基础的一线化疗的患者。拓扑替康(和美新)的缓解率为20.5%，紫杉醇为14%。另一项非随机的二期研究认为，铂类和紫杉醇治疗失败后，采用拓扑替康(和美新)其主观缓解率为13.7%，而在铂类敏感的复发性卵巢癌中为19%。标准的5 天疗法在既往治疗过的患者中骨髓抑制相当严重，80%出现Ⅳ度中性粒细胞减少，25%出现Ⅳ度血小板减少。血液系统毒性常在第1 个疗程出现，减少用药剂量以及使用细胞生长因子可以缓解，尚无证据表明毒性为累积性的。口服制剂也在研究当中，初步显示有较好的生物学利用度和相似的抗肿瘤效应。

(2)阿霉素脂质体：将多柔比星(阿霉素)包裹在聚乙二醇脂质体中，其药效动力学发生显著改变，表现为循环时间延长、分布容积减少。理论上，脂质体可以通过肿瘤中常常见到的异常渗透血管外渗现象，向肿瘤局部输送高剂量的多柔比星(阿霉素)。患者可能出现与剂量有关的手足综合征，特点是痛性红肿、掉皮、间断性水疱。延长治疗的时间间隔至4 周和(或)减少剂量加以处理。与游离的多柔比星(阿霉素)相比，心肌病变的风险降低。

(3)口服依托泊苷(足叶乙甙)：口服低剂量依托泊苷(足叶乙甙)21 天，可获得25%的客观缓解率。主要毒性为骨髓抑制，可以相当严重，患者应每周监测血象；胃肠道反应包括恶心和黏膜炎。有继发性骨髓发育不良和急性白血病的风险，这种情况与剂量累积和治疗的持续时间有关。但是，在复发性卵巢癌的姑息治疗中，其意义可能不大。口服依托泊苷(足叶乙甙)具有明显的使用方便的优点，仅仅需在开始每疗程的治疗之前，进行临床评估。

(4) 六甲蜜胺(六甲嘧胺)：在严格界定的难治性或耐药性卵巢癌中，缓解率为10%。口服方便，但恶心、呕吐的发生率高。每月需服药14 天，患者往往难以坚持，止吐药可以减少胃肠道毒性。

(5)吉西他滨：缓解率为15%～20%。连续用药3 周，800～1100mg/(m²·周)，点滴30min，休息1 周。主要的副作用为粒细胞减少症、血小板减少症、疲乏、肌肉酸痛、皮疹和发热。目前，单药疗法或者与顺铂的联合化疗是复发性卵巢癌的适宜选择。

(6)异磷酰胺：在复发性卵巢癌中客观缓解率为10%～20%，可出现严重的毒性，包括中性粒细胞减少症、肾功能不全、出血性膀胱炎以及可逆性中枢神经系统功能障碍。老年患者毒性反应的风险增加。另外，需要多日给药或24h 静脉点滴，不是很方便。

(7)长春瑞滨：对难治性或耐药性卵巢癌，客观缓解率为15%～30%。用药方案为25～30mg/(m²·周)和20mg/(m²·d)，连用3 天，每3 周重复1 次。主要毒性为中性粒细胞减少症，可加重已由铂类/紫杉醇引起的外周神经病变。

(8)紫杉醇：紫杉醇与铂类的获得性耐药机制是不同的，即使紫杉醇也包括在一线治疗方案中，并不是所有铂类耐药的病例均对紫杉醇耐药。三期随机临床试验显示，剂量为175mg/m2 点滴3h 的用药方法，可以很好地用于复发性卵巢癌的治疗。还有资料表明，每周使用1 次低剂量的紫杉醇(60～80mg/m²，点滴1h)，对治疗紫杉醇耐药性卵巢癌有较好的反应。非累积性血液系统毒性和非血液系统毒性均较少见，包括脱发。周疗方法使用方便，毒性小，目前很受青睐。

(9)多西紫杉醇(泰索帝)：客观的缓解率为20%～35%，单药剂量为100mg/m²，每3 周给药1 次。主要毒性反应为中性粒细胞减少症与伴有液体潴留的毛细血管渗漏综合征，与剂量累积及疗程数有关。初步的资料提示，某些紫杉醇耐药的患者有可能对多西紫杉醇(泰索帝)有反应。

(10)他莫昔芬(三苯氧胺)：对铂类耐药的卵巢癌中，他莫昔芬(三苯氧胺)有一定作用，客观缓解率为15%。优点是毒性小，易接受。单纯CA125 升高而无其他复发征象者，使用他莫昔芬(三苯氧胺)可以让医生很好地去评价疾病进展的趋势；等待有较为明确的复发迹象时再重新开始抗癌治疗。此外，二线治疗失败或一般状态不允许使用抗癌药物者，他莫昔芬(三苯氧胺)可以作为一种灵活的治疗策略。

7.什么时候开始治疗复发性卵巢癌 何时治疗较为恰当，尚未定论。有学者指出，单凭CA125 升高就干预，可能太早；而等到出现广泛复发灶再治疗，又可能太晚。为了选择适宜的治疗时机，提出了三个适应证：①无论CA125 是否上升，出现症状和临床或影像学检查有复发证据；②无症状，CA125 升高，临床或影像学检查提示复发灶大于2～3cm；③出现症状，CA125 升高，但临床或影像学检查无复发证据。不管如何，姑息性治疗的原则是要时刻牢记的，否则就会因为过于迷信新药、迷信手术，而严重影响患者的生存质量。卵巢癌二线治疗的二期试验中极少去正式评价生存质量，经常是想当然地认为肿瘤的客观缩小与症状的改善有关。在未来的临床试验中，重视复发卵巢癌患者生存质量的研究是有积极意义的。

并发症

多数并发肠梗阻及在腹腔、盆腔脏器表面广泛种植浸润。

预后及预防

预后：有学者曾报道31 例复发癌中18 例切除复发灶，术后给予联合化疗，5 年生存率为27.3%。Eisenkop 等2000 年研究二次肿瘤细胞减灭术对复发性上皮性卵巢癌患者的应用，对首次治疗后二次肿瘤细胞减灭术前无瘤生存时间＞6 个月的106 例进行分析。其中87 例(82.1%)在二次肿瘤细胞减灭术时清除了所有可见病灶。在第2 次手术前应用挽救性化疗中64.3%的患者能达到完全肿瘤细胞减灭术，而93.8%的未行挽救性化疗的患者不能进行完全的肿瘤细胞减灭术。确诊复发后的中位生存时间为35.9 个月，5 年生存率为28%，影响生存率的因素：二次术前是否应用挽救性化疗；无瘤生存时间的长短；最大复发病灶的大小，以及是否进行了完全的肿瘤细胞减灭术。结论：对于大多数复发的上皮性卵巢癌患者可进行完全的肿瘤细胞减灭术，并在挽救化疗前行二次肿瘤细胞减灭术，可最大限度地改善生存率。

预防：定期筛查、早发现、早治疗、做好随访。

应缩短CA125 的复测时间，提高警惕性，如有CA125 进行性升高，尽管不太显著，临床应予干预，做进一步检查。多数患者因病程时间长对疾病变化有所了解，因此对肿瘤标记物尤其敏感，严重影响情绪，但CA125 既有假阳性可能(如炎症)，也有假阴性，因此临床医师的解释显得极为重要。

流行病学

卵巢癌总的治疗有效率为70%～80%。然而经病理学证实完全有效者，复发率仍为40%～60%。

特别提示

长春瑞滨,吉西他滨,依托泊苷,多柔比星,顺铂,卡铂,紫杉醇

相关文献

点此查看相关文献