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芳哌嘧啶二酮

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1 概述

芳哌嘧啶二酮抗高血压药,为白色结晶或结晶性粉末;无臭。其为新型选择性α受体阻断药,可降低延髓心血管调节中枢交感反馈而起降低血压作用,用于治疗各种类型的高血压充血性心力衰竭。注射给药主要用于高血压危象、围产期高血压、难治性高血压。本药主要损害神经系统心脏等。

2 芳哌嘧啶二酮药典标准

2.1 品名

2.1.1 中文名

芳哌嘧啶二酮

2.1.2 汉语拼音

Wuladi'er

2.1.3 英文名

Urapidil

2.2 结构式

2.3 来源(名称)、含量(效价

本品为6-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}氨基-1,3-二甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮。按干燥品计算,含C20H29N5O3不得少于99.0%。

2.4 性状

本品为白色结晶或结晶性粉末;无臭。

本品在三氯甲烷中易溶,在甲醇乙醇溶解,在丙酮中略溶,在石油醚或水中不溶;在0.1mol/L盐酸溶液中略溶。

2.5 鉴别

(1)取本品约50mg,加丙二酸约30mg与醋酐0.5ml,在80~90℃水浴中加热10分钟,应显红棕色。

(2)取本品,加甲醇溶解并稀释制成每1ml中含8μg的溶液,照紫外-可见分光光度法2010年版药典二部附录Ⅳ A)测定,在268nm的波长处有最大吸收

(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》910图)一致。

2.6 检查

2.6.1 溶液的澄清度与颜色

取本品0.5g,加0.1mol/L盐酸溶液25ml,溶液应澄清无色。

2.6.2 有关物质

取本品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取供试品溶液1ml,置200ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件,取对照溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%,精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。

2.6.3 残留溶剂

1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮与苯  取本品约1g,精密称定,置顶空瓶中,精密加入稀硫酸10ml,密封,作为供试品溶液;另精密称取1,2-二氯乙烷、乙醇、丙酮与苯各适量,加稀硫酸制成每1ml中含1,2-二氯乙烷0.5μg、乙醇0.5mg、丙酮0.5mg和苯0.2μg的溶液,精密量取10ml,置顶空瓶中,密封,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ P 第一法)测定,以聚乙二醇为固定液的毛细管柱为色谱柱;柱温为80℃;检测器温度为200℃;进样口温度为200℃;顶空瓶平衡温度为85℃,平衡时间为30分钟。取对照品溶液顶空进样,各成分色谱峰之间的分离度均应符合要求。精密量取供试品溶液和对照品溶液分别顶空进样,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,均应符合规定

2.6.4 干燥失重

取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。

2.6.5 炽灼残渣

取本品1.0g,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.1%。

2.6.6 重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H 第二法),含重金属不得过百万分之二十。

2.7 含量测定

高效液相色谱法2010年版药典二部附录Ⅴ D)测定。

2.7.1 色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以醋酸钠溶液(取无水醋酸钠8.2g和冰醋酸40ml,加水溶解并稀释至600ml)-甲醇(70:30)为流动相;检测波长为268nm。取芳哌嘧啶二酮对照品及1,3-二甲基-4-(γ-氯丙基氨基)尿嘧啶对照品适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中分别含芳哌嘧啶二酮0.1mg及1,3-二甲基-4-(γ-氯丙基氨基)尿嘧啶0.01mg的混合溶液,取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,芳哌嘧啶二酮峰与1,3-二甲基-4-(γ-氯丙基氨基)尿嘧啶峰的分离度应符合要求,理论板数按芳哌嘧啶二酮计算不低于2000。

2.7.2 测定法

取本品约25mg,精密称定,置25ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取芳哌嘧啶二酮对照品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。

2.8 类别

抗高血压药。

2.9 贮藏

遮光,密封,在阴凉处保存

2.10 制剂

芳哌嘧啶二酮注射液

2.11 附:

1,3-二甲基-4-(γ-氯丙基氨基)尿嘧啶

1,3-dimethyl-4-(γ-chloropropylamino) uracil

C9H14ClN3O2      231.68

2.12 版本

中华人民共和国药典》2010年版 第二增补本

3 芳哌嘧啶二酮说明书

3.1 药品名称

芳哌嘧啶二酮

3.2 英文名称

Urapidil

3.3 芳哌嘧啶二酮的别名

利喜定盐酸芳哌嘧啶二酮降压定尿嘧嗪压宁定;乌拉地尔;优匹敌;Ebrantil;Eupressyl

3.4 分类

循环系统药物 > 心血管扩张药物 > 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

3.5 剂型

30mg,60mg。

2.缓释胶囊:30mg,60mg;

3.注射剂:25mg(5ml),50ml(10ml)。

4.缓释片:30mg。

3.6 芳哌嘧啶二酮的药理作用

乌拉地乌拉地尔对突触后膜α1受体具有阻断作用,并具轻微的β1受体阻断活性及对突触前α2受体的阻断作用,兼有类似可乐定的中枢性降压作用,降低外周阻力,降低血压,在降压同时不会引起反射性心动过速,而心排血量略增加或不变,肾、脾脏血流增加。芳哌嘧啶二酮还能使充血性心力衰竭患者的外周血管阻力,肺动脉压和左室舒张末压降低,每搏指数和心脏指数增加,改善充血性心力衰竭患者的血流动力学,以min4μg/kg持续静脉滴注芳哌嘧啶二酮2h后,外周阻力下降33%,心排血量增加29%,而心率不变。研究表明,芳哌嘧啶二酮能抑制各种刺激诱发的血小板聚集,尤对肾上腺素诱发的血小板聚集更为有效。芳哌嘧啶二酮尚可降低心脏前后负荷和平均肺动脉压,改善心排血量,降低肾血管阻力,对心率无明显影响。

3.7 芳哌嘧啶二酮的药代动力学

口服吸收迅速、良好,生物利用度为72%,tmax 4~6h,cmax 104~232μg/L,Vd 0.58~1.16L/kg,呈双相半衰期,t1/2α 35min,t1/2β2.7h,终末半衰期4.7h;血浆蛋白结合率80%。芳哌嘧啶二酮在肝脏代谢,主要代谢产物为P-羟化代谢物及O-脱甲基和N-脱甲基衍生物,其代谢物(50%~70%)和原形药物(15%)从尿液排泄,老年和肝硬化患者均可使芳哌嘧啶二酮t1/2延长。芳哌嘧啶二酮缓释胶囊口服30mg后,tmax 4~6h,cmax 166μg/L,作用持续6~12h。

3.8 芳哌嘧啶二酮的适应

1.注射剂用于治疗高血压危象、重度和极重度高血压以及难治性高血压。控制围手术期高血压。

2.缓释片用于治疗原发性高血压、肾性高血压、嗜铬细胞瘤引起的高血压。

3.充血性心力衰竭。

3.9 芳哌嘧啶二酮的禁忌

主动脉峡部狭窄或动静脉分流患者、对芳哌嘧啶二酮过敏者、孕妇以及哺乳期妇女禁用。

3.10 注意事项

1.通常将250mg芳哌嘧啶二酮加入到合适的液体中,如生理盐水、5%或10%的葡萄糖溶液、5%的果糖右旋糖酐-40加0.9%的氯化钠溶液中。如使用输液泵维持剂量,可加入100mg芳哌嘧啶二酮,再把上述液体稀释到50ml。静脉输液的最大药物浓度为4mg/ml芳哌嘧啶二酮。静脉点滴或用输液泵输入应当在静脉注射后使用,以维持血压稳定

2.芳哌嘧啶二酮注射剂不能与碱性液体混合。

3.芳哌嘧啶二酮缓释片不宜咀嚼或咬碎后服用。

4.如果芳哌嘧啶二酮不是最先使用的降压药,则在使用芳哌嘧啶二酮之前应间隔相应的时间,使前者显示效应,必要时调整芳哌嘧啶二酮的剂量。血压骤然下降可能引起心动过缓,甚至心脏停搏。

5.过敏患者出现皮肤瘙痒,潮红,皮疹者应及时停药。

6.操作机械和驾驶车辆的患者应定期检查工作能力

7.同时应用西米替丁,可使与拉地尔血药浓度上升。

8.注射剂忌与碱性液体配伍。超量用药,作用于循环中枢神经系统会引起头晕直立综合征虚脱,应给予一般处理并静注肾上腺素。

3.11 芳哌嘧啶二酮的不良反应

可能出现头痛、头晕、恶心呕吐、疲劳、出汗烦躁乏力心悸心律不齐、上胸部压迫感或呼吸困难过敏反应少见(如瘙痒、皮肤发红、皮疹),极个别病例出现血小板计数减少。偶有食欲缺乏、胃部不适、腹泻水肿、GOT、GPT升高。罕见烦躁,尿频尿失禁和肝功异常。

3.12 芳哌嘧啶二酮的用法用量

1.每次10~50mg缓慢静脉注射,降压效果应在5min内显示。若效果不够满意,可重复用药。为了维持其降压效果,可将250mg稀释后持续静脉点滴。如使用输液泵维持,可将100mg芳哌嘧啶二酮稀释到50ml后使用。静脉输液的最大药物浓度为4mg/ml。推荐初始速度为每分钟2mg,维持速度为每小时9mg。血压下降的程度由前15min内输入的药物剂量决定,然后用低剂量维持。疗程一般不超过7天。

2.缓释片:成人每次30mg,每天2次。根据病情需要,也可在1~2周内逐渐增加剂量至每次60mg,每天2次。

3.13 药物相互作用

西咪替丁并用,可提高芳哌嘧啶二酮血清中药物水平,使血清峰值增加15%;与β受体拮抗剂、钙拮抗剂、排钠利尿剂合用,可增强其降压效应;不宜与血管紧张素转换酶抑制剂合用。与其他抗高血压药物合用、饮酒或患者存在血容量不足的情况,可增强芳哌嘧啶二酮的降压作用。同时应用西咪替丁,可使芳哌嘧啶二酮的血药浓度上升。

3.14 专家点评

对103例原发性高血压患者的治疗中,口服芳哌嘧啶二酮,每天2次,起始剂量每天30mg,渐增至每天60mg、120mg,连续给药6~12个月,最长给药时间23个月,降压效果于给药后至第12周血压下降明显,12周后至给药结束血压趋稳定,总有效率77%(80/103)。北京医院对30例择期手术的高血压患者,使用芳哌嘧啶二酮控制血压,全麻者用于麻醉诱导前,待血压稳定下降后再行诱导;硬膜外麻醉者用于硬膜外中量给药30min后;局部浸润麻醉者用于手术。首次静注25mg,于10~20秒钟内注完,给药前收缩压为24~31kPa,静注后1min血压即明显下降,收缩压平均下降24.5%,舒张压平均下降20.1%,血压控制达4h以上,与给药前比较,统计学处理均有显著性差异(P小于0.08),且无血压过度下降和心率加快现象。北京友谊医院对18例充血性心力衰竭患者应用芳哌嘧啶二酮治疗,其中急性左心衰竭8例,慢性心力衰竭10例,按NYNA标准,心功指数Ⅲ级者8例,Ⅳ级10例。两组患者初始剂量均为25mg,稀释于0.9%氯化钠注射剂10ml中静注,维持剂量50mg加入250ml液体中静脉滴注2h,滴速每分钟400μg,连续给药1~6天。治疗结果患者在症状及体征上有不同程度改善,对急性心力衰竭总有效率为87.5%,慢性心力衰竭有效率为60%。平均收缩压由治疗前18.78±6.78kPa降至16.8±5.90kPa,舒张压由12.88±3.65kPa降至10.89±2.77kPa,心率由每分钟107.2±30.1次降至每分钟82±11.9次。左室射血分数由0.38±0.13升至0.5±0.14。

4 芳哌嘧啶二酮中毒

芳哌嘧啶二酮(优匹敌、压宁定)为新型选择性α受体阻断药,可降低延髓心血管调节中枢的交感反馈而起降低血压作用,用于治疗各种类型的高血压及充血性心力衰竭。注射给药主要用于高血压危象、围产期高血压、难治性高血压。口服4~6h血药浓度达峰值,血浆半衰期为4.7h。口服每次60mg,早晚各1次,维持量为80~180mg/d;静脉注射每次25mg,间隔5min后再用25mg;静脉滴注,50mg溶于5%葡萄糖溶液500ml中,6mg/min,维持量120mg/h。本药主要损害神经系统及心脏等。[1]

4.1 临床表现

[1]

1.不良反应

如头痛、头晕、恶心、疲劳。

2.中毒表现

(1)心律失常

(2)静脉使用胸骨压迫感、呼吸困难。

(3)头晕、直立综合征、虚脱(低血压、休克)。

4.2 治疗

芳哌嘧啶二酮中毒的治疗要点为[2]

参见哌唑嗪相关内容:

1.立即停药。

2.大量经口服者,进行催吐、洗胃、导泻、输液,促进排泄。

3.血压过低,补充血容量,给予升压药物,纠正休克。

4.其他:对症治疗

5 参考资料

  1. ^ [1] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:152.
  2. ^ [2] 张彧主编.急性中毒[M].西安:第四军医大学出版社,2008:153.

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  • 评论总管
    2019/9/19 4:36:27 | #0
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本页最后修订于 2016年9月22日 星期四 21:53:40 (GMT+08:00)
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