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多发性硬化症

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1 概述

1.1 定义

多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点,遗传易感个体与环境因素作用发生自身免疫性疾病患者以青、中年多见,临床特点是病灶播散广泛,病程中常有缓解复发的神经系统损害症状。MS是中枢神经系统脱髓鞘疾病中最常见最主要的疾病。

多发性硬化症作为独立的疾病已有100余年的历史。因其有较高的发病率、慢性病程和青壮年易患而备受重视。其临床特征为发作性视神经脊髓和脑部的局灶性障碍。这些神经障碍可有不同程度的缓解、复发。

因病变累及的部位和髓鞘脱失灶的范围不同而临床表现多样。总而言之,侵犯中枢神经从而引起复杂的症状和体征是MS的特点。

1.2 神经系统脱髓鞘疾病的特点

神经髓鞘脱失主要的生理影响,是阻止从一个郎飞结向下一个郎飞结跳跃式的电传导。电传导障碍是中枢和周围神经脱髓鞘疾病所致大多数功能异常的本质。如果是在几天内恢复的急性脱髓鞘的过程,这时的神经纤维的传导阻滞显然是生理性的,而非病理性的。在如此短的时间内,恢复不可能是髓鞘再生,这时的恢复可能是由于水肿的消失和病灶周围炎症的改善。

髓鞘再生是肯定性的。但这是一个缓慢的过程,最多是部分性的,对CNS的功能影响尚不清楚。很多MRI示为髓鞘脱失的区域,临床并无相应的症状;同样诱发电位发现电生理异常,临床也可无相应的表现。这或许是因斑块区髓鞘再生维持了临床功能,或是处在急性期,病损表现为水肿而并非髓鞘脱失。

另一MS特点是温度诱发,通过热或是锻炼可诱发一侧视力模糊(Unhoff现象)、奇痒和肢体无力等症状。实验已证明失髓鞘的神经纤维的传导对温度的升高极为敏感,仅提高0.5℃可阻断某些纤维传递。如果已存在视神经炎损伤,提高温度即使没有Unhoff现象也可表现为视觉诱发电位延长。同样的,过度换气可减慢视诱发反应的传导,这种情况很少被患者察觉。吸烟、虚弱和环境温度能短暂恶化神经功能的情况很易与疾病的复发混淆。

髓鞘脱失只是一相对概念,因为以髓鞘脱失为惟一病理改变的疾病并不存在。公认的脱髓鞘疾病病理标准为:

(1)神经纤维髓鞘破坏。

(2)其他神经结构。如轴突、神经细胞和支持组织相对保留。

(3)相应区域血管周围急性炎细胞渗出。

(4)特征性的病损分布,表现为多发的、散在的小灶病损,或表现为一较大的病灶并以一个或多个中心位于白质或静脉周围。

(5)相对缺乏华勒或继发性的纤维束变性

1.3 神经系统脱髓鞘疾病的分类

脱髓鞘疾病的分类是人为的(表1)。如Sehilder病和坏死出血性白质脑病,在有严重的髓鞘脱失同时也有轴突的破坏。而一些髓鞘脱失特征突出的疾病,因病因明确没有包括在此内,例如缺氧性脑病、Binswanger病、亚急性联合变性(SCD)、进行性多灶性白质脑病(PML)、儿童和青少年进行性白质营养不良(如球形体、异染性和肾上腺白质营养不良)等髓鞘形成不良性疾病。

其中SCD是由于维生素B12缺乏所致;PML是免疫缺陷者少突胶质细胞病毒感染性疾病;髓鞘形成不良性疾病为代谢性缺陷,因而分别被列入营养缺乏、病毒感染、遗传代谢性疾病。明显脱髓鞘性损害伴有结缔组织疾病或仅伴有针对DNA或者磷脂自身抗体的情况,是否应列在本组疾病,还存在争议。

上述这类疾病在中枢神经系统(CNS)的病损可以是多灶性的,在影像学上不能与多发性硬化症区别,但进一步观察可发现其病变的性质是不同的。

目前专家们基本上统一的观点是:脱髓鞘这一术语具有特别的意义,应在相对严格的意义上应用,而不能作为完全性神经纤维变性或白质坏死的同义语。

2 疾病名称

多发性硬化症

3 英文名称

multiple sclerosis

4 多发性硬化症的别名

多发性硬化;轴周性硬化性脑炎

5 分类

眼科 > 神经眼科学

神经内科 > 中枢神经系统脱髓鞘疾病

6 ICD号

G35

7 流行病学

发病率较高,呈慢性病程和倾向于年轻人罹患,有报告估计目前世界范围内年轻的MS患者约有100万人。流行病学有以下特点:

1.大样本(5305例肯定诊断的MS患者配对比较)研究,肯定了随纬度增加MS发病危险增高的实事,MS有明显的流行特点,地域分布有差异,从赤道向南北半球延伸,离赤道越远发病率越高,南北半球皆然。

MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚(Tasmania)岛和南新西兰,患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万,亚洲和非洲国家发病率较低,约为5/10万。日本为1.4/10万,我国目前尚无MS流行病学资料,但40余年来MS病例报道愈见增多,专家倾向我国的MS并非少见,但我国仍属于低发病区,与日本相似

2.移民的流行病学资料表明,15岁以前从北欧移居南非的移民MS发病率低,15岁之后的移民仍保持出生地的高发病率,提示15岁前与某种外界环境因素接触可能在MS发病中起重要作用。

3.MS在儿童的发病率很低。在所有MS病例中,发病于10岁以前者占0.3%~0.5%。儿童期后随年龄增长发病的危险性增加。30岁达到高峰,40岁是高发期,之后发病危险性显著下降,60岁以后发病率很低。约2/3的MS患者在20~40岁发病,其余的多数发病于20岁以前,少数在晚年发病(50岁以后)。

4.流行病学资料显示,遗传因素对MS的易感性起作用,MS与6号染色体组相容性抗原HLA-DR位点相关,表达最强的是HLA-DR2。某些民族如爱斯基摩人、西伯利亚的雅库特人和非洲的班图人,以及吉普赛人不罹患MS。

5.尸解病理说明MS真实的发病率要比实际报道的高。女性发病较男性高2~3倍,这种性别差别的意义尚不清楚。

6.诸多因素(外科手术、麻醉、家养宠物接触、牙内银汞合金填充物等)可能与本病发生有关,但缺乏更进一步的证据。

8 病因

在最初对MS的描述中将其病因归为汗腺抑制。当时对MS的病因有多种猜测。许多早期的理论在现在看来是荒谬的。虽然MS确切的病因尚不肯定,但已明确存在的大量流行病学资料与下列病因学假说吻合

8.1 遗传因素

已知MS具有家族倾向性。约有15%的MS患者至少有一位亲属患病,在患者同胞中的复发率最高(5%)。约20%的先证者有至少一位患病亲属,其中患者同胞的危险性最高。

8.2 感染与免疫因素

流行病学资料揭示了MS与一些环境因素的关系,说明在童年时所遭遇的某些环境因素,在经过数年的潜伏期后,或诱发发病或成为发病的原因。近年来,越来越认为这一环境因素是一种感染,推测是病毒感染。大量的间接事实支持这一观点。已证明,MS患者针对病毒感染体产生了体液和细胞介导的免疫改变。然而,尽管付出了大量的努力,至今尚未从MS患者组织中分离出任何病毒(包括各种人类T淋巴细胞反转录病毒),也没有令人满意的病毒感染MS动物实验模型。但是,反转录病毒引起典型的热带痉挛性截瘫以及成功地用一种能够表达与碱性髓鞘蛋白结合的T-细胞受体的转基因鼠制成脱髓鞘疾病实验模型的事实,使人们将病毒感染作为MS的病因学研究不断推向深入。

如果病毒感染确是MS最初的致病原因,那么一些继发因素在后期的生活中一定发挥某种作用以激活神经系统病变或引起恶化。最流行的观点认为这种继发机制是以攻击髓鞘的某些成分、严重时破坏包括轴突在内的所有神经纤维组织为特点的自身免疫反应。有数种理论支持这一观点。例如,发现MS病损与播散性脑脊髓炎病损特点大致雷同,而后者几乎肯定是迟发性过敏性自身免疫疾病(见下文);已在MS患者血清脑脊液中发现针对髓鞘蛋白,如碱性髓鞘蛋白(MBP)的特异抗体。这些抗体在T细胞参与下,作用于MB和其他完整的髓鞘磷脂蛋白;这些抗体活性随疾病活动而增加。另外,MBP与腮腺炎病毒抗病毒抗体有交叉作用。易感人群的病毒感染是MS最初过程,这一学说比慢病毒持续存在的理论更有说服力。

体液和细胞因子如何导致MS斑块还不清楚。体液免疫参与的证据是在大多数患者CSF中存在寡克隆免疫球蛋白,后者是脑脊液中B-淋巴细胞的产物。

9 发病机制

9.1 病毒感染与自身免疫反应

分子模拟(molecular mimicry)学说认为,患者感染的病毒可能与CNS髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原,即病毒氨基酸序列与MBP等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近。推测病毒感染后使体内T细胞激活并生成抗病毒抗体可与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应,导致脱髓鞘病变。

Johnson提出病毒感染所致的神经系统自身免疫反应与CNS细胞异常表达自身抗原有关。他发现几种不同的病毒(麻疹风疹水痘)能够导致T细胞针对碱性髓磷脂蛋白的自身免疫反应。这意味着T细胞识别病毒和髓鞘上可识别的结构。一旦在儿童期这一自身免疫反应被某种病毒所触发,以后可被任何一种常见的病毒再激活,这在较高的南北纬度区域更显著。这种分子的相似性(病毒与CNS髓鞘或少突胶质细胞具有同样的抗原)是数种疾病的发病机制,像风湿热吉兰-巴雷综合征,在理论上备受重视。

支持MS是自身免疫性疾病的经典实验,是用髓鞘素抗原如髓鞘素碱性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠,可以造成MS的实验动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)。而且,将EAE大鼠识别MBP多肽片段的致敏细胞系转输给正常大鼠也可引起EAE,证明MS是T细胞介导的自身免疫病

MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对髓鞘抗原的免疫反应所致。病毒感染或其他刺激因子通过破坏血-脑屏障可促使T细胞和抗体进入CNS,导致细胞黏附分子、基质金属蛋白酶和促炎症细胞因子表达增加,它们共同起到吸引其他免疫细胞的作用,分解细胞外基质以利于免疫细胞移行和激活针对自身抗原的自身免疫反应,如MBP、髓鞘结合糖蛋白(MAG)、少突胶质细胞糖蛋白(MOG)和含脂质蛋白(PLP)、αB-晶体蛋白(αB-crystallin)、磷酸二酯酶及S-100。这些靶抗原通过与抗原递呈细胞联结触发了可能有细胞因子、巨噬细胞和补体参与的自身免疫反应,特别是辅助性T细胞1型(Th1)细胞因子如IL-2、IFN-γ可能与MS发病有关。由于免疫攻击可使髓鞘剥脱,使神经传导速度减慢和导致神经症状。

9.2 遗传因素

MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用决定MS发病风险。有关遗传学方面的资料主要来自对双胞胎的研究。其中一份最细致的研究报道,在35对单卵双胎证实MS诊断的有12(34%)对,49对双卵双胎中仅有2对(4%)。有两对临床正常的单卵双胎,MRI显示有病灶。在有一个以上成员患病的家族中,未发现一定的遗传方式。多数情况把某一种疾病在一家族中发病率高视为具有遗传性,但有时可能仅反映同一家族的数个成员,在同样的条件下暴露于某种共同的环境因素。

发现一些组织相关抗原(HLA)在MS患者中多见,这提示遗传因素在MS的致病作用。关系较为密切的是6号染色体上的DR位点。HLA抗原在MS时大量存在(HLA-DR2)以及少见的HLA-DR3、HLA-B7和HLA-A3被认为是MS易感基因的标志。如一个体携带这些抗原之一,其MS的易患率增加3~5倍。这些抗原已被证明与MS的发病有关,但其确切的作用尚了解甚少。

9.3 病理改变

脑外观一般是正常的,但脊髓的表面可呈现不均匀。脑和脊髓切面显现大量散在、轻度下陷、因髓鞘脱失而星粉红色的白质病灶。病灶大小从1mm到数厘米不等;这些病灶基本位于脑和脊髓的白质,不超过脊神经脑神经根的进入区。因其具有明显的轮廓,法国病理学家称之为硬化斑。

病损的分布有一定的规律,病变多位于脑室周围,特别是在脑室周围的室管膜下静脉走行处(主要靠近脑室体部和侧脑室角部)。其他易受侵犯的结构为视神经和视交叉(但很少影响视束)、脊髓的软膜静脉与白质相邻处。病损任意地分布于脑干、脊髓和小脑臂而不偏重于某一种纤维。在脑皮质、中央核团和脊髓结构,病变破坏髓鞘但神经细胞则相对保留完好。

病灶组织学的表现形式取决于病变产生的时间。相对新的病灶由许多位于静脉周围的灶性脱髓鞘区融合而成,病灶区髓鞘部分或全部破坏或脱失,而轴突相对保留。有不同程度的少突胶质细胞变性,胶质细胞反应(星形细胞)和血管周围、外膜单核细胞和淋巴细胞渗出。后期,大量的小胶质吞噬细胞(巨噬细胞)浸润,病灶内以及周围的星形细胞体积增大、数量增加。另一方面,陈旧的病灶则由密集增厚的纤维胶质斑块组成,血管周围偶尔可见淋巴和巨噬细胞;这时轴突仍相对保留完好。轴突的保留防止了沃勒变性。未受损的轴突可产生部分髓鞘再生,这是造成影像学上脱髓鞘斑“阴影修补”的组织学原因。在整个临床过程中可见形状、大小以及组织学改变新旧不同的各级病灶。

10 多发性硬化症的临床表现

中枢神经系统散在分布的多数病灶与病程中呈现的缓解复发,症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性构成了MS的主要临床特点。多数病人呈急性或亚急性起病,少数起病缓慢。急性发病者较慢性发病预后好,我国MS患者急性或亚急性起病较多,MS临床表现复杂。主要症状有视力障碍、运动和感觉障碍或颅神经受累等。首发症状以单眼或双眼视力减退、肢体疼痛感觉异常、奇痒及无力为最多见。痉挛性肢体瘫痪、小脑性共济失调传导束性感觉障碍和膀胱功能障碍等。脊髓损害以后柱及侧柱为常见,当累及颈段脊髓后柱时,患者屈颈时,在四肢或躯干出现刺痛或过电样感觉,称为Lhermitte征,对诊断有一定价值,但并非特异性

10.1 首发症状

首发症状包括一个或多个肢体局部无力麻木、刺痛感或单肢不稳,单眼突发视力丧失或视物模糊(视神经炎),复视,平衡障碍,膀胱功能障碍(尿急或尿流不畅)等,某些病人表现急性或逐渐进展的痉挛性轻截瘫和感觉缺失。这些症状通常持续时间短暂,数天或数周后消失,但仔细检查仍可发现一些残留体征。眼部首发视力下降者约占30%~43%,病程中出现视力障碍者为68.6%~73%,视神经受累占70%~84%。病变多位于球后段视神经,其次为视交叉,故临床上单眼视力首先受累者较多,呈进行性视力减退或突然视力下降至无光感。常见一过性复视,其特点是持续时间短、数小时或数日即可消失。一般在1~2天内视力下降,一周后即可恢复,6~8周后部分或全部恢复。眼底早期无异常,或视盘有轻度肿胀,随后视盘颞侧苍白或全萎缩,视盘苍白程度与视力减退不一定成比例。视野检查有中心、旁中心或哑铃状暗点等。由于视交叉、视束和视放射的受累可引起同侧或颞侧偏盲,但少见。因病灶呈多发性,视野改变可极不规则。色觉障碍以红绿色觉明显,色相排列检查法更易发现其异常。有红绿色异常者,图形VEP潜伏期延长更严重,且恢复较慢。MS的VEP潜伏期延迟与神经纤维的减少或轴突的变性及有髓神经纤维脱髓鞘病等因素有关,诊断上观察图形VEP潜伏期变化较观察振幅改变敏感。图形VEP潜伏期延迟与患者视力、视野及对比敏感度等视功能之间存在相关性。图形VEP检测有助于发现MS的隐匿型。

10.2 缓解期

首次发病后可有数月或数年的缓解期,可再出现新的症状或原有症状再发。感染可引起复发,女性分娩后3个月左右更易复发,体温升高能使稳定的病情暂时恶化。复发次数可多达10余次或更多,多次复发及不完全缓解后病人的无力、僵硬、感觉障碍、肢体不稳、视觉损害和尿失禁等可愈来愈重。

10.3 临床常见症状体征

多发性硬化症患者的体征多于症状是重要的临床特征,患者主诉一侧下肢无力、步态不稳和麻木感,检查时却可能发现双侧锥体束征或Babinski征。眼球震颤与核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶,是高度提示MS的两个体征。核间性眼肌麻痹患者病变眼内收不能,有分离性水平性眼球震颤,向外侧注视时出现单眼水平性眼球震颤更明显,而集合正常,乃内侧纵束损害引起。脑干的脱髓鞘斑块也可引起其他颅神经功能障碍,以外展神经受累较多见,其次为动眼神经滑车神经往往不受累。动眼神经障碍多呈不完全性,常见睑下垂和瞳孔大小不等,不一定伴有眼球运动障碍。如有眼球运动障碍,则以向上、向下受限多见,说明病灶在动眼神经核或神经纤维尚未离开脑干之前。其他的眼球震颤常由于脑干或小脑病变引起,小脑病变时呈水平性或旋转性眼球震颤,向病变侧运动时更明显。中脑病变时则可见垂直性注视瘫痪,向上注视时更明显,其他还可见摆动性痉挛性眼球震颤。如中脑导水管、四叠体病变时可见Argyll-Robertson瞳孔。在运动后或体温升高时发生视力下降,称为Uhthoff征。近年来通过观察,发现有时早期即有视盘周围神经纤维层缺损,提示视网膜神经节细胞轴突潜在的萎缩,甚至比视力、色觉和视盘变化还早。对单侧视力障碍严重或双眼视力不对称者、有相对性瞳孔传入障碍、瞳孔周期时间延长等均有助于早期诊断视神经病变

(1)肢体瘫痪多见,常见不对称性痉挛性轻截瘫,表现下肢无力或沉重感。

(2)约半数病例可见视力障碍,自一侧开始,隔一段时间再侵犯另一侧,或短时间内两眼先后受累。发病较急,常有多次缓解-复发,可于数周后开始恢复。

(3)眼球震颤多为水平性或水平加旋转,复视约占1/3。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹,侵犯脑桥旁正中网状结构(PPRF)导致一个半综合征;其他脑神经受累少见,如中枢性或周围性面瘫耳聋耳鸣眩晕咬肌力弱、构音障碍吞咽困难等。

(4)半数以上患者出现感觉障碍,包括深感觉障碍和Romberg征。

(5)约半数病例可见共济失调,但Charcot三主征(眼震、意向震颤和吟诗样语言)仅见于部分晚期MS患者。

(6)神经电生理检查证实,MS可合并周围神经损害(如多发性神经病、多发性单神经病),可能因周围神经P1蛋白与中枢神经系统的MBP为同一组分,均发生脱髓鞘所致。

(7)可出现病理性情绪高涨如欣快和兴奋,多数病例表现抑郁、易怒,也可见淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、重复语言、猜疑和迫害妄想精神障碍。

晚期病例检查时常发现视神经萎缩、眼球震颤和构音障碍、某些或全部肢体可出现锥体束征、感觉或小脑体征。已经确认某些症状在MS极为罕见,如失语症、偏盲、锥体外系运动障碍、严重肌萎缩和肌束颤动等,常可作为MS的除外标准。

10.4 发作性症状

除上述神经缺失症状外,MS的发作性症状也不容忽视。例如,Lhermitte征是过度前屈颈部时出现异常针刺样疼痛,自颈部沿脊柱放散至大腿或足部,是颈髓受累征象。球后视神经炎和横贯性脊髓炎通常可视为MS发作时的表现,也常见单肢痛性痉挛发作、眼前闪光、强直性发作、阵发性瘙痒、广泛面肌抽搐、构音障碍和共济失调等。但这些极少以首发症状出现,倾向以固定模式在数天、数周或更长时间内频繁再发,可完全缓解。某些以罕见症状或非常规方式起病的MS病例常使诊断困难,如年轻患者典型三叉神经痛,特别是双侧性应高度怀疑MS。

10.5 视神经脊髓炎和横断性脊髓炎

视神经脊髓炎和横断性脊髓炎两个特殊综合征,是MS最典型的发病模式,也是建立MS诊断的特异性依据。当然,以上综合征,本身也可以是一独立的疾病,在一段时间内MS的诊断只能是假设的。

10.5.1 (1)视神经炎

约有25%的MS患者(在儿童比例更大)球后或视神经炎是首发症状。其特点为急性发展,在数小时或数天内单眼部分或全部失明。部分患者在视力丧失前1~2天有眶周疼痛,疼痛可因眼球运动或触压眼球而加剧。少数患者视力减退在数月内进行性发展,类似压迫性病变或视神经固有肿瘤的表现。常发现黄斑区暗点和盲点(偏心)。也常见其他范围不同的视野缺陷,甚至可为偏盲、同象限性盲。有些病例同时或几天或几周内双侧视神经受累。有1/8的患者将重发。约有一半患者有视盘肿胀、水肿(视盘炎)。视盘炎出现与否取决于脱髓鞘病损距视盘的距离。视盘炎和因颅内压增高所致的视盘水肿不同,前者常表现为严重而突发的视力丧失。视神经事实上是大脑传导束的一部分。视神经受累符合MS仅侵犯CNS的原则。

约1/3的视神经炎患者完全恢复,剩余的大部分即使有严重的视力减退和视神经盘苍白也可有明显的改善。色觉障碍常持续存在。视力改善一般在发病后2周,或在经皮质激素治疗后不久。一旦神经功能开始改善,在数月内可持续好转。

1/2或更多的单纯视神经炎患者最终发生MS其他的症状和体征。如果首次视神经炎发作于儿童期,发展为MS的危险性最低(提示一些在儿童期发病的疾病类型不同)。Rizzo和Lessel在一项前瞻性调查中发现,74%女性患者和34%的男性患者在视力丧失发病15年后发展为MS。观察时间越长、检查越细致发现最终发展成为MS的比例越高。多数在首次发作的5年内出现其他症状。实际上,很多临床为单纯视神经炎的患者,MRI发现大脑白质有MS病灶,说明无症状播散性病损已存在。

是否不伴随其他脱髓鞘证据的单纯性视神经炎是一种局限型的MS或者是另一种疾病过程尚有争论。常见的视神经炎的病理基础是脱髓鞘性改变。血管炎损伤或由于肿瘤、囊虫对视神经的压迫很少引起中心或偏心盲点。

10.5.2 (2)急性横贯性脊髓炎

是常见的一种脊髓受累的急性炎性脱髓鞘病变,无论是单一急性病程还是慢性(多发)病程类型,在多数情况下被视为MS的一种表现形式。从这一意义上讲脊髓病损与视神经炎是等义的。用横贯来形容脊髓炎是不准确的,意指脊髓横断面的结构都受累及,一般在垂直轴上影响范围较短。但多数情况脊髓的症状是不对称、不完全的。

该病的临床特点是快速出现下肢瘫痪、躯干感觉平面、括约肌功能障碍和锥体束征。CSF呈中度淋巴细胞增高和蛋白升高,但在疾病的初期阶段脑脊液可为正常。1/3的患者在发病前数周内有感染性疾病史,这种情况多为感染后所致单相脱髓鞘性病变。不到一半的患者在脊髓发病的同时有其他神经系统无症状性病灶,或者5年内发现弥散的临床症状。因此,急性横贯性脊髓炎较视神经炎与MS相关性为小。另一种观点认为,大多数横贯性脊髓炎会发展为MS,只有长期的随访才能发现这一关系。

同一部位复发性脊髓炎,经细致的MRI检查未发现有其他部位脱髓鞘病灶的患者引起人们的注意。部分病例甚至在脑脊液中出现寡克隆带。此种情况临床不少见。多数人同意,这是一种局限性、复发性的脊髓型MS。值得一提的是,单纯的复发性脊髓炎偶尔伴有红斑性狼疮,合并有结缔组织病、抗磷脂抗抗体综合抗体综合征或有其他自身抗体的存在。同样,视神经炎也有仅局限于视神经的多次复发。

一旦MS的诊断成立,可发现数个临床综合征规律地出现。约1/2的患者为混合或全身型,临床表现为视神经、脑干、小脑和脊髓受损的症状和体征;另30%~40%的患者显示为不同程度痉挛性共济失调和四肢末端深感觉障碍,基本符合脊髓型MS。非对称性痉挛性下肢瘫痪是进展型MS最常见的表现形式。小脑或脑桥延髓小脑型和全盲型各占5%。因此,混合型和脊髓型约占临床病例的80%。

MS患者常表现有精神异常,部分病例表现为欣快。更多的病例表现为抑郁、易激惹和脾气暴躁。其他精神错乱如保留记忆力丧失、全面性痴呆或精神混乱状态可有一定规律地发生于疾病的后期。MS的认知障碍较符合前面所述的“皮质下痴呆”。有严重意志缺失的额叶综合征是晚期MS常见特征。2%~3%的MS患者在其病程的某一时期有一次或反复的痫性发作,这是由大脑皮质或临近皮质的病症引起。

10.6 其他变异型MS

10.6.1 (1)急性多发性硬化症

急性多发性硬化症是罕见的恶性型MS,表现为在几周内大脑、脑干、脊髓联合受累,导致患者呈木僵、昏迷或去大脑状态,有明显脑神经和皮质脊髓束异常,症状进行性发展可在几周或数月内死亡。尸解发现肉眼可见的典型急性MS斑。惟一与一般型MS不同的是多数硬化斑的新旧一致,许多静脉周围髓鞘脱失区融合明显。通常CSF细胞反应活跃(细胞数增加)。

10.6.2 (2)多发性硬化症并发周围神经病

MS的患者可同时伴有多发性周围神经病或各种各样的单神经病。这种关系带来一些推测和矛盾。这种结合的偶发性提示MS和周围神经病发生的可能是巧合,但又难以解释后者为什么是一种非常具有特征的周围神经病。中枢和周围神经都可发生自身免疫性脱髓鞘改变,发生在后者导致慢性、炎性多发性周围神经病。当然,根性和周围神经性运动和(或)感觉症状也可因累及脊髓神经根进入区或脊髓腹侧白质内穿出纤维。在MS的后期有患维生素缺乏性周围神经病的可能。

11 多发性硬化症的并发症

神经系统表现多种多样是MS的特点,随病情发展,或病变程度不同,出现的症状体征可以是疾病本身表现,也可以看作并发症(参见临床表现)。另外,应注意继发的肺部感染尿路感染褥疮等。

12 实验室检查

12.1 脑脊液常规

约1/3的MS患者,特别是急性发病、恶化型的病例,脑脊液常有轻度到中度的单核细胞增多(通常少于50×106/L)。在进展型视神经脊髓炎患者和某些脑干脱髓鞘疾患,细胞总数可达100×106/L。在急性高峰病情下,细胞比例可以多核白细胞为主。细胞数增减反映疾病的活动性。

约40%的患者,CSF中的总蛋白含量升高。蛋白增多是轻度的,蛋白的浓度超过100mg/dl在MS很少见。更为重要的是在2/3的患者γ-球蛋白(主要为IgG)的比例增加(超过总蛋白的12%)。

12.2 IgG指数

另一种诊断是通过测定血清和脑脊液中白蛋白和γ-球蛋白的比值监测IgG指数。IgG指数由以下公式得到:CSFIg÷血清Ig/CSF白蛋白÷血清白蛋白。比值大于1.7为可能性MS。已经证明MS患者CSF中γ-球蛋白是在CNS合成的,在琼脂电泳中被分离有异常泳带,称为寡克隆带(IgG)。这种寡克隆带也可见于梅毒和亚急性硬化全脑炎患者的CSF。

CSF出现的寡克隆带不会在血液中出现,这对早期诊断非典型MS具有特殊的意义。具有寡克隆带的首次发作的MS可预测为慢性复发性MS。很多患者在急性期CSF中含有高浓度的髓鞘碱性蛋白(MBP);在慢性进展期MBP含量较低或正常;在疾病的缓解期MBP含量正常。其他破坏髓鞘的病损(如梗死)也可增加MBP的水平。因此,这一测定指标对诊断无特异性。

将细胞数、总蛋白、γ-球蛋白和寡克隆带都考虑在内,大多数患者会发现脑脊液异常。目前,测定CSF中作为总蛋白一个组分的γ-球蛋白和寡克隆带是MS最可靠得化学检测方法

13 辅助检查

13.1 电生理检查

当临床资料提示CNS仅有一个病灶时,数种生理性和放射性检查可能显示无症状性病灶的存在,这种情况常见于疾病的早期或脊髓型MS。这些检查包括视、听和躯体感觉诱发反应;电眼图;瞬目反射改变;视成像的闪光融合变化。据报道MS患者中50%~90%的患者有一项或多项以上检查异常。视诱发的异常率在确诊的MS患者中为80%,在可能或可疑MS中占60%;躯体诱发的异常率在两组病例中分别为69%和51%;脑干听诱发异常率(一般波间潜伏期延长或波5峰值降低)分别为47%和20%。

13.2 影像学检查

MRI比CT更为敏感地显示大脑、脑干、视神经和脊髓的无症状性多发性硬化症斑。80% MS病例有多发性病灶。应该指出脑室周围信号增强可见于多种病理过程,甚至见于正常人,特别是老龄人。在后者,脑室周围的改变较MS时程度较轻、边界较平滑。散在的大脑多发性硬化症病灶并无特异的MRI表现。在T2加权像可见数个非对称性、边界清楚、紧靠脑室表面的病灶,通常提示Ms。于纤维走行相应、放射状分布的脱髓鞘性改变特别支持诊断。有些病灶在急性期可通过双倍或三倍正常量的钆(gadolinium)显示强化。连续的MRI检查可显示疾病的发展。

14 诊断

14.1 病史及症状

临床症状复杂多变,病程呈自然缓解与复发的波动性进展,感染、过劳、外伤情绪激动对本病的发生可能有一定的关系。因病损部位不同,临床征象多种多样。常见者有:

1.精神症状:可表现欣快、易激动或抑郁。

2.言语障碍:小脑病损引起发音不清、言语含混。

3.颅神经及躯体感觉、运动、植物神经系统均可受损,依据受累部位的不同而出现相应的临床表现。

14.2 体检发现

1.颅神经损害:以视神经最为常见,视神经、视交叉受累而出现球后视神经炎。除视神经外,动眼神经、外展神经、听神经也可受累而出现相应的体征。

2.感觉障碍:多由脊髓后索或脊丘系斑块引起。表现为麻木、束带感,后期可出现脊髓横贯性感觉障碍。

3.运动系统功能障碍:锥体束损害出现痉挛性瘫痪,小脑或脊髓小脑束损害出现小脑性共济失调。

4.少数病人出现尿潴留或尿失禁。三、辅助检查:

1.腰穿CSF检查:压力多正常,蛋白含量增高,以球蛋白为主。

脑电图可异常。

⒊视、听神经诱发电位异常。

⒋头颅CT或MRI可见病损部位有斑块异常信号。

14.3 诊断标准

1.病灶  临床上有二个或二个以上中枢神经系统白质内好发部位的病灶如视神经、脊髓、脑干等损害的客观体征;

2.病程  呈缓解和复发。二次发作间隔至少一个月,每次持续24小时以上,或阶段性进展病程超过半年;

3.起病年龄  在10~50岁间;

4.其他原因的排除  如脑瘤、脑血管性疾病、颈椎病等。

四项标准均具备者则可诊断为“临床确诊”;如1、2缺少一项者,则诊断“临床可能是多发性硬化症”;如仅有一个好发部位首次发作,则只能作为“临床可疑”。其他脑脊液中IgG指数增高以及IgG单克隆带的出现、血清抗磷脂抗抗体阳性肝病坏死因子活性增高、髓鞘碱性蛋白增高等可作为参考。

15 鉴别诊断

MS常和下列疾病鉴别:

15.1 播散性脑脊髓炎

播散性脑脊髓炎是一种广泛散在性病损的急性疾病,具有自限性,多为单一病程。另外,该病常有发热、木僵和昏迷,而这些特征在MS很少见。

15.2 系统性红斑狼疮和其他少见的自身免疫性疾病(混合性结缔组织病,舍格伦综合征,硬皮征,原发性胆汁性肝硬化)

在CNS白质可有多个病灶。这些疾病的CNS损伤与潜在的免疫性疾病的活动性或诸如针对自身DNA或磷脂的自身抗体的水平相平行。多先有或合并有其他系统性损害,但也有脱髓鞘或大脑半球的病损先于其他系统器官的例子。5%~10%的MS患者携带抗核或抗双链DNA抗体而没有狼疮或其他系统损害的表现。

另外,有人指出MS患者亲属中各种自身免疫性疾病的患病率比预期率高。说明MS与自身免疫性疾病之间有一种尚未证明的联系。红斑性狼疮在MRI上的病灶很像硬化斑,视神经和髓鞘都可受累,甚至可反复地连续发作,很像MS,但病理为小血管炎或栓死而致的小区域梗死性坏死,而非脱髓鞘炎性,个别也可见炎性脱髓鞘性病灶而无血管性改变。目前认为还是将上述类似MS情况看作红斑性狼疮或相关疾病的特异表现为好。

15.3 白塞病

白塞病以再发性虹膜睫状体炎脑膜炎、黏膜及生殖溃疡关节、肾、肺部症状以及大脑多发性病灶为鉴别特征。

15.4 脊髓压迫征

单纯的脊髓型MS常伴有不同程度的后索受累。进行性痉挛性轻截瘫的单纯脊髓型MS的诊断特别困难。前面已经提到,脊髓型MS特别倾向于影响老年女性,这种情况应仔细排除因肿瘤或颈椎关节病变而致的脊髓压迫征。在病程某段时间出现根性疼痛常是脊髓压迫征的表现,在MS则少见。颈部疼痛、活动受限和因神经根受累引起的严重肌肉萎缩可见于脊椎关节病变而MS很少有以上症状。作为一般规律,在脱髓鞘性脊髓病的早期可见腹部反射消失,男性出现阳痿和膀胱功能障碍,而在颈椎关节增生的病例上述症状则出现在晚期,或者根本不出现。CSF蛋白含量在脊髓压迫征可显著升高。但无其他MS特异性蛋白的异常。最有价值的鉴别方法是MRI和CT脊髓显影术,任何神经系统体征仅限于脊髓的进行性痉挛性轻截瘫,都应进行脊髓显影。

15.5 颅底凹陷症和扁平颅底

颅底凹陷症扁平颅底患者短颈,放射检查可确定诊断。因颅底骨发育畸形以及颅骨孔、脑桥小脑角、斜坡和其他颅后窝肿瘤等引起的神经综合征也可被误诊为MS。在上述情况,一个孤立而部位特别的病灶可引起脑干、小脑、后组脑神经和上颈髓的神经症状和体征,而易被认为是一播散性病损。如患者所有的症状和体征可以用神经轴某一区域的一个病灶解释,就不应诊断MS,是临床应遵循的规则。

15.6 遗传性共济失调

偶尔MS可与遗传性共济失调相混淆。后者常有家族史及其相关的遗传特性,呈隐匿性发病、慢性持续进展,具有对称性和特异临床方式。腹壁反射和括约肌功能完好、弓型足、脊柱后侧凸、心脏病是支持遗传性疾病的一些常见特征。

如前所述,诱发电位、CSF中寡克隆带和MRI的普遍应用扩大了MS的诊断标准。这些检查常能发现临床检查无法察觉的多发性硬化症斑的存在。诊断MS要有“时间和空间的多发性”证据的要求,经历了时间的考验,至今仍然有效。但不同的是,这些证据不再仅指纯临床发现,也包括某些实验室发现。应指出的是没有一项实验室检查可以单独视为MS可信的指标。

16 多发性硬化症的治疗

近年来的治疗实验大多基于抗炎和免疫抑制药物。临床对照研究证明,只有促皮质素促肾上腺皮质激素)、甲泼尼龙甲基强的松龙)、泼尼松强的松)、环磷酰胺干扰素β-干扰素)对改善临床和MRI病损作用良好。在抗炎因子的干预下,患者从每次发作中恢复的速度加快。但在急性恶性型MS,大部分患者抗炎治疗是无效的;少数患者疗效仅能维持1个月余。尚不能证明类固醇激素能缩短整个病程,或者能够预防复发,所以对其长期的疗效难以定论。

16.1 皮质激素

关于皮质激素的应用剂量,首次大剂量是至关重要的。静脉给予大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙)(500mg/d,3~5天),后口服较大剂量泼尼松(强的松)能有效的缓和急性或亚急性MS以及视神经炎,能够缩短其病程。如不能静脉用甲泼尼龙(甲基强的松龙),可用口服泼尼松(强的松)代替,从60~80mg/d开始,这样可避免住院治疗。对于严重的发作,特别是脊髓炎对大剂量静脉用药反应更快。

Beck等在视神经炎临床治疗实验报告中告诫:在急性视神经炎的治疗中避免用口服。这项457例视神经炎随机、对照性研究发现静脉给予甲泼尼龙(甲基强的松龙)后跟随口服泼尼松(强的松),虽在第6个月与安慰剂组比较差别不大,但的确加快了视力的恢复。然而,单独口服(强的松)治疗,视神经炎再发的危险性增高。对鞘内注射泼尼松龙强的松龙)的疗效争论很大,一般不推荐这种治疗方法。

提倡将皮质激素的治疗限制在3周内,如果症状反复,延长减量过程。这种短期皮质激素治疗副作用较少,但仍有部分患者可出现失眠,个别可出现抑郁或躁狂症状。疗程达数周以上的患者,易出现高血压、高血糖糖尿病失控、骨质疏松髋关无菌性坏死、白内障和少见的消化道出血、活动性结核。适当补钾是必要的。作者认为类固醇激素隔天疗法益处不大,而短期每天一次大剂量冲击疗法能使部分患者免于复发,这样对激素的耐受性也比长期口服用药好。

16.2 免疫调节药

曾试用过多种免疫调节药,仅少数药物硫唑嘌呤和环磷酰胺有效,另外对一小部分患者给予全身淋巴放射治疗似乎能改善部分病情。这些治疗方法能改善临床症状支持MS的CNS损伤的机制是自身免疫过程的学说。然而,长期免疫抑制药应用的危险性,如癌变大大限制了这类药物的广泛应用。在英国和荷兰硫唑嘌呤治疗多发性硬化症的详细试验研究说明该药对MS无显著疗效。据一MS研究小组报道,在疾病的慢性、进展期,经过2年泼尼松(强的松)和环磷酰胺治疗能够延迟病情的恶化,他们也同时指出应注意这种治疗给患者带来的负担和潜在的毒性作用。至少有一项双盲、安慰-对照研究结果显示环磷酰胺没有任何疗效。

有两种新的治疗方法有希望改变MS的自然病程。初期临床试验表明,皮下注射干扰素(β-干扰素)能降低MS复发的频率和严重程度,减少了MS病灶数目。有证据说明干扰素(β-干扰素)能降低大脑半球脱髓鞘改变。该药能否阻遏神经功能障碍的进展有待进一步验证。然而,临床疗效并不令人振奋。Bornstein等也报道了MBP多聚体和复合多聚体I(Cop I)对复发缓解型MS有效。这种药物尚待FAD批准。对新近通过口服牛髓鞘使髓鞘脱敏的试验尚未得出结论。

16.3 神经营养药物

胞二磷胆碱(250mg肌注1次/d)碱性成纤维细胞生长因子(DFGF1600u 肌注1次/d)可酌情选用。

16.4 对症治疗

对痛性强直发作、三叉神经痛、癫痫发作者可用卡马西平0.13次/d,痉挛者可给安定等。

16.5 其他

对于低脂、无谷蛋白饮食或者补充亚麻油脂对MS是否有治疗价值缺乏可靠的对照性研究。合成多肽和高压氧治疗的意义还不明确。血浆置换疗法可能对暴发性的急性患者有作用,但尚缺乏严格的试验,对慢性的病例则效果不佳。其他支持疗法及理疗等对于病情改善有益。恢复期可配合中药治疗。

16.6 一般治疗

一般措施包括保证适当的卧床休息时间、避免过度疲劳和减少感染,争取从首发或病情恶化中最大程度的恢复。利用可能的康复措施(如拉带、轮椅、滑道、电梯等)尽量拖后疾病的卧床时间。精心护理、利用变换压力床垫、硅胶垫和其他特殊设备预防卧床期褥疮的发生。疲劳是MS患者常见的主诉,特别在急性发作期,金刚烷胺(100mg早、晚各一次)或匹莫林(pemoline)(晨一次口服20~75mg)可缓解疲劳症状。

膀胱功能障碍是治疗中较难以处理的问题。其中主要的症状是尿潴留,氯贝胆碱(比赛可灵)对此可能有帮助。在尿潴留时,为避免感染应监测残余尿量,残余尿量不能超过100ml。另一个常见的问题是尿急、尿频(膀胱痉挛)。溴丙胺太林(溴化西胺太林,普鲁苯辛)或奥昔布宁尿多灵氯化羟丁宁,Ditropan)能松弛逼尿肌可缓解这一症状,这类药物最好间断应用。间歇性导尿对具有严重膀胱功能障碍,特别是尿潴留者是非常必要的。患者可学会自己导尿,从而减少保留尿管所带来的感染危险。严重便秘时,最好进行灌肠。直肠规律性训练对保持大便通畅有帮助。

对严重的痉挛性截瘫和下肢痛性屈曲痉挛患者,以及其他一些痉挛状态,通过置留管或埋藏泵鞘内注射巴氯芬(巴氯酚)有一定的疗效。轻度痉挛者可口服baclofen。以上方法无效时,背部脊神经根切断术、脊髓切断术、闭孔神经压榨术等外科方法可使症状长期缓解。

对下肢轻微运动诱发的非常严重、致残性震颤可行丘脑腹外侧切除术。卡马西平、氯硝西泮氯硝安定)对此症状也有一定的作用。

医生的理解同情对于MS患者的治疗是至关重要的。应向患者说明在日常生活、婚姻、妊娠、药物应用、预防接种等方面应注意的问题。在肯定诊断以前,不要告诉患者“多发性硬化症”的可能诊断。一旦诊断成立,则应给患者一种平衡的解释,应强调疾病乐观的方面。

17 预后

病情的缓解和复发是MS最重要的临床特点。部分患者在首次发作后会有一完全的临床缓解期。

少数患者表现为一系列的复发恶化,每一次复发都有完全缓解。这种复发恶化程度可很严重以至于引起四肢瘫痪和假性延髓性麻痹。首发症状出现和第一次复发的间期差别很大,据McAlpine报道30%为1年,20%在2年内,另有20%在5~9年内,还有10%在10~30年内复发。在如此长的潜伏期内,病理过程仍保留潜在活性。

随时间延长,患者逐渐进入一个慢性、稳定或波动性神经功能衰退期。已明确影响病程的因素不多。与一般的观念相反,妊娠对MS无恶性影响。实际上,妊娠可带来意想不到的临床稳定,甚至改善。这可能与MS是一种自身免疫性疾病有关。已确诊的患者妊娠后平均复发率随妊娠时间的延长而降低。然而,在产后的头几个月内恶化的危险性增加,较非妊娠期高两倍。

多发性硬化症的病程差别很大。少数患者在发病后数月或数年内死亡。但平均病程超过30年。

18 多发性硬化症的预防

自身免疫性疾病尚无有效的预防方法,防止感染、感冒以及寒冷或炎热等诱发因素,是防治的重点;防治并发症也是临床医疗护理的重要内容。

19 相关药品

氧、磷脂、促皮质素、甲泼尼龙、泼尼松、环磷酰胺、干扰素、泼尼松龙、硫唑嘌呤、金刚烷胺、匹莫林、氯贝胆碱、溴丙胺太林、奥昔布宁、巴氯芬、卡马西平、氯硝西泮、硝西泮

20 相关检查

腮腺炎病毒抗体抗磷脂抗体、血清白蛋白、促肾上腺皮质激素、干扰素

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  • 评论总管
    2018/1/23 1:42:44 | #0
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本页最后修订于 2013年8月16日 星期五 16:39:38 (GMT+08:00)
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